1. denominazione del medicinale

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e

850 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 1.000 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e

850 mg di metformina cloridrato.

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 1.000 mg di metformina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore beige, di forma ovale, di dimensioni 18 × 10 mm, con impresso “2.5/850” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma ovale, di dimensioni 19,1 × 10,6 mm, con impresso “2.5/1000” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore marrone scuro, di forma ovale, di dimensioni 18 × 10 mm, con impresso “7.5/850” su un lato e liscia dall’altro lato.

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore rosso, di forma ovale, di dimensioni 19,1 × 10,6 mm, con impresso “7.5/1000” su un lato e liscia dall’altro lato.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Segluromet è indicato nel trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla

in pazienti insufficientemente controllati con la dose massima tollerata di metformina da sola in associazione ad altri medicinali per il trattamento del diabete in pazienti insufficientemente controllati con metformina e questi medicinali

Per i risultati degli studi relativi alle associazioni di terapie, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e alla popolazione studiata, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa due volte al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base al regime terapeutico attuale del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità, usando la dose giornaliera raccomandata di 5 mg o 15 mg di ertugliflozin, senza superare la massima dose giornaliera raccomandata di metformina.

Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di correggere questa condizione prima dell’inizio della terapia con Segluromet (vedere paragrafo 4.4).

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Segluromet nello stesso momento.

Adulti con normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] ≥ 90 mL/min)

Per pazienti insufficientemente controllati con metformina ( da sola o in associazione ad altri medicinali per il trattamento del diabete)

La dose iniziale raccomandata di Segluromet deve fornire 2,5 mg di ertugliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. In pazienti in grado di tollerare una dose giornaliera totale di 5 mg di ertugliflozin e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a una dose giornaliera totale di 15 mg di ertugliflozin.

Per pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin e metformina

I pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin (dose giornaliera totale di 5 mg o 15 mg) e metformina a Segluromet devono ricevere la stessa dose giornaliera di ertugliflozin e metformina che stanno già assumendo, o la dose di metformina terapeuticamente appropriata più vicina.

Quando Segluromet viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

La eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e,

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progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere valutata con maggiore frequenza, ad es., ogni 3–6 mesi.

L’inizio della terapia con questo medicinale non è raccomandato in pazienti con una eGFR inferiore a 45 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Poiché l’efficacia di riduzione della glicemia di ertugliflozin è ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere presa in considerazione l’aggiunta di altri agenti anti-iperglicemici (vedere paragrafo 4.4).

La massima dose giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2–3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina nei pazienti con eGFR < 60 mL/min.

Qualora non sia disponibile un dosaggio adeguato di Segluromet, i singoli monocomponenti de­vono

Compromissione epatica

Segluromet è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani è più probabile riscontrare una ridotta funzionalità renale. Poiché dopo l’inizio di ertugliflozin possono verificarsi anomalie della funzionalità renale e poiché è noto che la metformina viene escreta sostanzialmente a livello renale, Segluromet deve essere utilizzato con cautela nell’anziano. Una regolare valutazione della funzionalità renale è necessaria per aiutare a prevenire l’acidosi lattica associata alla metformina, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Occorre tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Segluromet nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Segluromet deve essere assunto per via orale due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere rotta o frantumata poiché si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

– qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica [DKA,

Diabetic KetoAcidosis ]);

– precoma diabetico;

– insufficienza renale severa (eGFR inferiore a 30 mL/min), malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o nei pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.4);

– stati acuti che possono alterare la funzionalità renale, quali:

– disidratazione,

– infezione severa,

– shock;

– malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale, quale:

– insufficienza cardiaca o respiratoria,

– recente infarto miocardico,

– shock;

– compromissione epatica;

– intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

4.4

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2. Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.

I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Segluromet e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione volemica e compromissione renale. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ertugliflozin hanno manifestato un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate a deplezione volemica rispetto ai pazienti di età inferiore. Il rischio di sviluppare acidosi lattica associata a metformina cresce con l’aumentare dell’età del paziente poiché i pazienti anziani tendono maggiormente ad avere compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti di età giovane. In uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari VERTIS CV, la sicurezza e l’efficacia sono state simili per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti anziani la funzionalità renale va valutata con maggiore frequenza.

Insufficienza cardiaca

Non vi è esperienza negli studi clinici con ertugliflozin su soggetti in classe New York Heart Association (NYHA) IV.

Analisi delle urine

A causa del suo meccanismo d’azione di ertugliflozin, i pazienti che assumono Segluromet risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell’1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica con Segluromet; tuttavia sono stati condotti studi di questo tipo su ertugliflozin e metformina, le singole sostanze attive di Segluromet.

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Ertugliflozin

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Segluromet (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin

Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.

Studi di interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.

La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la Cmax di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

Pertanto si deve prestare cautela, specialmente in pazienti con compromissione renale, quando questi farmaci sono co-somministrati con metformina, in quanto possono aumentare la concentrazione plasmatica di metformina. Se necessario, può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina, in quanto gli induttori/inibitori degli OCT possono alterare l’efficacia di metformina.

I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta 2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente deve essere informato e il monitoraggio della glicemia deve essere effettuato con maggiore frequenza, in particolare all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale anti-iperglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro medicinale e alla sua interruzione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un numero limitato di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull’uso di ertugliflozin in donne in gravidanza sono limitati. In base ai risultati ottenuti negli studi su animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione renale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Segluromet non deve essere usato durante la gravidanza

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di ertugliflozin nel latte umano, sugli effetti nel lattante allattato con latte materno o sulla produzione di latte. La metformina è presente nel latte umano. Nel ratto ertugliflozin e metformina sono presenti nel latte durante l’allattamento.

Sono stati osservati effetti farmacologicamente mediati sui ratti giovani trattati con ertugliflozin (vedere paragrafo 5.3). Poiché nell’uomo la maturazione renale avviene nell’utero e durante i primi 2 anni di vita, quando è possibile che il lattante sia esposto al latte materno, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Segluromet non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Ertugliflozin ha causato effetti sulla prole allattata.

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Fertilità

L’effetto di Segluromet sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti di ertugliflozin o metformina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Segluromet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Segluromet è usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina e dell’elevato rischio di reazioni avverse correlate alla deplezione volemica, quali capogiri posturali (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Ertugliflozin e metformina

La sicurezza di ertugliflozin e metformina somministrati in concomitanza è stata valutata su 1.083 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 trattati per 26 settimane in due studi controllati con placebo: con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a metformina e con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a sitagliptin e metformina (vedere paragrafo 5.1). L’incidenza e la tipologia delle reazioni avverse in questi due studi clinici sono state simili a quelle delle reazioni avverse osservate con ertugliflozin. Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive nell’analisi aggregata di questi due studi clinici controllati con placebo che hanno incluso l’uso di metformina rispetto ai tre studi controllati con placebo basati su ertugliflozin (vedere sotto).

Ertugliflozin

La sicurezza e la tollerabilità di ertugliflozin sono state valutate in 7 studi controllati con placebo o comparatore attivo su un totale di 3.409 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg. Inoltre, la sicurezza e la tollerabilità di ertugliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata sono state valutate nello studio VERTIS CV (vedere paragrafo 5.1) su un totale di 5.493 pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg e una durata media dell’esposizione di 2,9 anni.

Studi controllati con placebo

La valutazione primaria della sicurezza è stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin è stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l’esposizione di 1.029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell’esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una volta al giorno.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nel programma clinico sono state infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche dei genitali femminili. Chetoacidosi diabetica grave si è verificata raramente. Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” per le frequenze e vedere paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Tabella 1: Reazioni avverse da studi clinici controllati con placebo e comparatore attivo e dall’esperienza post -marketing

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1 Reazione avversa con ertugliflozin.

2 Reazione avversa con metformina.

* Vedere paragrafo 4.4.

† Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni.

‡ Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B 12, che può causare in casi molto rari una carenza di vitamina B12 clinicamente significativa (ad es., anemia megaloblastica).

§ Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

¶ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia.

# Include: sete e polidipsia.

Þ Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, C-LDL 5,8% e 8,4% vs. 3,2%; colesterolo totale 2,8% e 5,7% vs. 1,1%; per C-HDL 6,2% e 7,6% vs. 1,9%. Le variazioni percentuali mediane dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi –3,9% e –1,7% vs. 4,5%.

ß La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell’emoglobina > 2,0 g/dL è stata più elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7% e 4,1%) rispetto al gruppo placebo (0,6%).

à La percentuale di soggetti che ha manifestato un aumento dei valori di BUN ≥ 50% e un valore > il limite superiore dei valori normali (ULN) è stata numericamente più elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e più elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9% e 9,8%) rispetto al gruppo placebo (5,1%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Deplezione volemica (ertugliflozin)

Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l’incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) era bassa (< 2%),senza differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin e placebo. Nell’analisi per sottogruppi sugli studi di Fase 3, soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, soggetti di età ≥ 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, l’incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppo di confronto è stata pari rispettivamente a 5,1%, 2,6% e 0,5%, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,7­3 m2l’inciden­za nei tre gruppi è stata pari rispettivamente a 6,4%, 3,7% e 0%.

Ipoglicemia (ertugliflozin)

Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza di ipoglicemia documentata èaumentata con ertugliflozin 5 mg e 15 mg (5,0% e 4,5%) rispetto al placebo (2,9%). In questa popolazione, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata pari allo 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia, l’incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin è stata pari al 2,6% in entrambi i gruppi e pari allo 0,7% nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformina, l’incidenza di eventi di ipoglicemia è stata pari al 7,2% nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8% nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3% nel gruppo placebo.

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Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27%) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6% e 8,2% per ertugliflozin 5 mg e 15 mg).

Nei sottostudi VERTIS CV, nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a insulina con o senza metformina, l’incidenza di ipoglicemia documentata è stata rispettivamente del 39,4 %, 38,9 % e 37,5 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a una sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è stata rispettivamente del 7,3 %, 9,3 % e 4,2 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina e una sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è stata rispettivamente del 20,0 %, 26,5 % e 14,5 % per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con insuline, sulfanilurea o meglitinidi come terapia di base, la frequenza di ipoglicemia documentata è stata pari rispettivamente a 36%, 27% e 36% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Chetoacidosi diabetica (ertugliflozin)

Nello studio VERTIS CV, è stata rilevata chetoacidosi su 19 pazienti trattati con ertugliflozin (0,3%) e su 2 pazienti trattati con placebo (0,1 %). In altri 7 studi clinici di Fase 3 nel programma di sviluppo di ertugliflozin, è stata rilevata chetoacidosi su 3 pazienti trattati con ertugliflozin (0,1%) e nello 0,0% dei pazienti trattati con terapia di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della creatininemia/ri­duzione della velocità di filtrazione glomerulare ed eventi a carico dei reni (ertugliflozin)

In generale, gli iniziali aumenti della creatinina media e le riduzioni dell’eGFR media nei pazienti trattati con ertugliflozin sono risultati transitori con la continuazione del trattamento. I pazienti con compromissione renale moderata al basale presentavano variazioni medie maggiori che non ritornavano ai livelli basali alla Settimana 26; tali variazioni si sono risolte dopo la sospensione del trattamento.

Nello studio VERTIS CV, il trattamento con ertugliflozin è stato associato a una diminuzione iniziale dell’eGFR media (alla Settimana 6, –2,7, –3,8 e –0,4 mL/min/1,73 m2 rispettivamente nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo), seguita da un ritorno ai livelli basali. Fino alla Settimana 260, il trattamento continuato con ertugliflozin è stato associato a una diminuzione più lenta dell’eGFR rispetto al placebo.

Nello studio VERTIS CV, l’incidenza di reazioni avverse correlate alla funzionalità renale (ad es., danno renale acuto, compromissione renale, insufficienza prerenale acuta) nella popolazione complessiva è stata rispettivamente del 4,2 %, 4,3 % e 4,7 % nei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo e nei pazienti con eGFR da 30 a inferiore a 60 mL/min/1,73 m2è stata rispettivamente del 9,7 %, 10,0 % e 10,2 % nei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Infezioni micotiche genitali (ertugliflozin)

In tre studi clinici controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche a carico dei genitali femminili (ad es., candidosi genitali, infezioni genitali fungine, infezioni vaginali, vulvite, candidosi vulvovaginali, infezioni micotiche vulvovaginali, vulvovaginiti) rispettivamente nel 9,1%, 12% e 3,0% delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nelle donne, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,6% delle pazienti trattate con ertugliflozin e nello 0% delle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Negli stessi studi, le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili (ad es., balanite da candida, balanopostite, infezioni genitali, infezioni genitali fungine) si sono verificate rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili si sono verificate più comunemente nei maschi non circoncisi. Negli uomini, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,2% dei

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pazienti trattati con ertugliflozin e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati riportati rari casi di fimosi e sono state eseguite alcune circoncisioni (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni del tratto urinario (ertugliflozin)

Nello studio VERTIS CV, si sono verificate infezioni del tratto urinario rispettivamente nel 12,2 %, 12,0 % e 10,2 % dei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. L’incidenza di infezioni gravi del tratto urinario è stata rispettivamente dello 0,9 %, 0,4 % e 0,8 % con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

In altri 7 studi clinici di Fase 3 nel programma di sviluppo di ertugliflozin, l’incidenza di infezioni del tratto urinario è stata del 4,0 % e del 4,1 % per i gruppi di ertugliflozin 5 mg e 15 mg e del 3,9 % per il gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è stata di entità lieve o moderata e non sono stati segnalati casi gravi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con Segluromet, utilizzare le abituali misure di supporto (ad es., rimozione del materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio clinico e trattamento di supporto) in base allo stato clinico del paziente.

Ertugliflozin

Nei soggetti sani, ertugliflozin non ha mostrato alcuna tossicità con singole dosi orali fino a 300 mg e dosi multiple fino a 100 mg al giorno per 2 settimane. Non sono stati identificati potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio. La rimozione di ertugliflozin per emodialisi non è stata studiata.

Metformina

Si sono verificati casi di sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l’ingestione di quantità superiori a 50 g. Nel 10% circa dei casi è stata riportata ipoglicemia, ma non è stata stabilita un’associazione causale con metformina cloridrato. Nel 32% circa dei casi di sovradosaggio di metformina è stata documentata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 mL/min in buone condizioni emodinamiche. L’emodialisi, pertanto, può essere utile per l’eliminazione del farmaco accumulato in pazienti per cui si sospetti un sovradosaggio di metformina.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi

5.2 proprietà farmacocinetiche

Segluromet

Segluromet ha mostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ertugliflozin e metformina in compresse.

Ertugliflozin

Introduzione generale

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. L’AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano pari rispettivamente a 398 ng∙h/mL e 81 ng/mL con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno, e a 1.193 ng∙h/mL e 268 ng/mL con ertugliflozin 15 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4–6 giorni di somministrazione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta effetti farmacocinetici dipendenti dal tempo e si accumula nel plasma fino al 10–40% dopo somministrazioni multiple.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di singole dosi orali da 5 mg e 15 mg di ertugliflozin, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) di ertugliflozin vengono raggiunte 1 ora dopo la dose in condizioni di digiuno. La Cmax e l’AUC plasmatiche di ertugliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose a seguito di singole dosi da 0,5 mg a 300 mg e a seguito di dosi multiple da

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1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo la somministrazione di una dose da 15 mg è pari a circa il 100%.

La somministrazione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax di ertugliflozin del 29% e prolunga il Tmax di 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. L’effetto osservato con il cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto ertugliflozin può essere somministrato con o senza cibo. Negli studi clinici di Fase 3, ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Gli effetti di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ertugliflozin e metformina somministrati in forma di Segluromet compresse sono paragonabili a quelli documentati con le singole compresse. Il cibo non ha prodotto alcun effetto significativo sull’AUCinf di ertugliflozin o metformina, ma ha ridotto la Cmax media di ertugliflozin del 41% circa e la Cmax di metformina del 29% circa rispetto ai valori in condizioni di digiuno.

Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una somministrazione endovenosa è di 86 L. Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche è del 93,6% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di ertuglifozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o renale. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di ertugliflozin è 0,66.

In vitro ertugliflozin non è un substrato dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2) o dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3).

Biotrasformazione

Il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin è il metabolismo. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 a due glucuronidi farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP di ertugliflozin è minimo (12%).

Eliminazione

La clearance plasmatica sistemica media dopo una dose endovenosa da 100 µg era pari a 11 L/h. L’emivita di eliminazione media nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale nella norma, è stata stimata essere di 17 ore in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [14C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 41% e il 50% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata rispettivamente nelle feci e nelle urine. Solo l’1,5% della dose somministrata è stata escreta come ertugliflozin immodificato nelle urine e il 34% come ertugliflozin immodificato nelle feci, probabilmente a causa dell’escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi al progenitore.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In uno studio di farmacologia clinica di Fase 1 condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa (determinata in base all’eGFR), dopo la somministrazione di una singola dose di ertugliflozin da 15 mg, si sono verificati incrementi medi dell’AUC di ertugliflozin ≤ 1,7 volte rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Tali aumenti della AUC di ertugliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei valori di Cmax di ertugliflozin tra i diversi gruppi definiti in base alla funzionalità renale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva all’aumentare della severità della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Il legame

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di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica moderata (in base alla classificazione di Child-Pugh) non ha determinato un aumento dell’esposizione a ertugliflozin. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’AUC di ertugliflozin è risultata diminuita di circa il 13% e la Cmax diminuita di circa il 21%. Tale diminuzione dell’esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi su ertugliflozin in pazienti pediatrici.

Effetti di età, peso corporeo, genere e razza

Stando alle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età, il peso corporeo, il genere e la razza non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ertugliflozin.

Interazioni farmacologiche

Valutazione di ertugliflozin in vitro

Negli studi in vitro , ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito né inattivato i CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 e non hanno indotto i CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito l’attività degli UGT 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Ertugliflozin si è dimostrato un debole inibitore degli UGT 1A1 e 1A4 in vitro a concentrazioni più elevate che non sono clinicamente rilevanti. I glucuronidi di ertugliflozin non hanno avuto alcun effetto su tali isoforme. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati in concomitanza ed eliminati da questi enzimi.

Ertugliflozin o i relativi glucuronidi non inibiscono in maniera significativa i trasportatori della P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3 né i polipeptidi di trasporto OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza.

Metformina

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata in condizioni di digiuno è di circa il 50–60%. Studi con singole dosi orali di metformina cloridrato in compresse da 500 mg a 1.500 mg, e da 850 mg a 2.550 mg, indicano l’assenza di una proporzionalità dose-dipendente all’aumentare delle dosi, riconducibile a un diminuito assorbimento più che a un’alterazione nell’eliminazione. Alle dosi cliniche usuali e con gli schemi posologici abitualmente utilizzati per metformina cloridrato in compresse, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte nell’arco di 24–48 ore e sono generalmente < 1 µg/mL. Negli studi clinici controllati su metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non superavano i 5 µg/mL, anche alle dosi massime.

Il cibo riduce l’entità dell’assorbimento di metformina e lo ritarda leggermente, come indicato dal valore medio della concentrazione plasmatica di picco (Cmax), inferiore del 40% circa, dall’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) inferiore del 25%, e dal tempo alla concentrazione plasmatica di picco (Tmax) aumentato di 35 minuti, dopo la somministrazione di una singola compressa da 850 mg di metformina insieme al cibo, rispetto alla somministrazione di una compressa con il medesimo dosaggio a digiuno. La rilevanza clinica di tali riduzioni non è nota.

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Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V/F) di metformina dopo la somministrazione di dosi orali singole di metformina cloridrato in compresse da 850 mg era in media di 654 ± 358 L. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche. La metformina si distribuisce negli eritrociti.

Biotrasformazione

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su metformina in pazienti con insufficienza epatica.

Effetti di età, peso corporeo, genere e razza

Dati limitati ottenuti da studi controllati di farmacocinetica sull’uso di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono una riduzione della clearance plasmatica totale di metformina, un prolungamento dell’emivita e un aumento della Cmax rispetto ai soggetti giovani in buona salute. Sulla base di tali dati, pare che la variazione del profilo farmacocinetico di metformina con l’avanzare dell’età sia principalmente riconducibile a un cambiamento della funzionalità renale.

I parametri farmacocinetici di metformina non hanno evidenziato differenze significative tra i soggetti normali e i pazienti con diabete di tipo 2 nelle analisi di genere. Analogamente, in studi clinici controllati condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’effetto anti-iperglicemizzante di metformina è risultato comparabile nell’uomo e nella donna.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici di metformina in base alla razza. In studi clinici controllati su metformina condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’effetto anti-iperglicemizzante è risultato comparabile nei soggetti bianchi (n=249), nei soggetti neri (n=51) e negli ispanici (n=24).

5.3 dati preclinici di sicurezza

farmacologica, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità generale

Ertugliflozin

Sono stati condotti studi di tossicità orale a dosi ripetute su topi, ratti e cani rispettivamente fino a 13, 26 e 39 settimane. I segni di tossicità considerati avversi sono stati in genere osservati a esposizioni superiori o uguali a 77 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/die. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi farmacologici relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono incrementi del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, oltre a variazioni urinarie come poliuria,

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glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche correlate a glicosuria e/o calciuria osservate solo nei roditori includevano dilatazione dei tubuli renali, ipertrofia della zona glomerulare del surrene (ratti) e aumento dell’osso trabecolare (ratti). Ad eccezione dell’emesi, nei cani non sono stati rilevati effetti avversi di tossicità a 379 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla MRHD di 15 mg/die.

Cancerogenesi

Ertugliflozin

Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 41 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base all’AUC). Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui ratti, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 1,5, 5 e 15 mg/kg/die. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitoma benigno della midollare del surrene nei ratti maschi a 15 mg/kg/die. Tale dato è stato attribuito al malassorbimento dei carboidrati che ha determinato un’alterazione dell’omeostasi del calcio e non è stato considerato rilevante in termini di rischio per l’uomo. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per la neoplasia era pari a 5 mg/kg/die (circa 16 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die).

Metformina

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti sui ratti (periodo di somministrazione di 104 settimane) e sui topi (periodo di somministrazione di 91 settimane) a dosi inferiori o uguali a 900 mg/kg/die e 1.500 mg/kg/die, rispettivamente. Entrambe queste dosi equivalgono a circa quattro volte la dose quotidiana massima raccomandata nell’uomo di 2.000 mg secondo confronti basati sulla superficie corporea. Non sono emerse evidenze di cancerogenicità con metformina nei topi maschi né nei topi femmina. Analogamente, non è stato osservato alcun potenziale tumorigeno con metformina nei ratti maschi. È stata tuttavia riscontrata un’incidenza aumentata di polipi stromali benigni dell’utero nelle femmine di ratto trattate con 900 mg/kg/die.

Mutagenesi

Ertugliflozin

Ertugliflozin non è risultato mutageno o clastogeno con o senza attivazione metabolica nei test di retromutazione microbica, nei test citogenetici in vitro (linfociti umani) e nei test dei micronuclei in vivo sul ratto.

Metformina

Non è emersa evidenza di un potenziale mutageno di metformina nei seguenti test in vitro : test di Ames (S. typhimurium ), test di mutazione genica (cellule di linfoma murine) o test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati del test dei micronuclei in vivo sul topo sono stati negativi.

Tossicologia riproduttiva

Ertugliflozin

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, ertugliflozin è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità a 250 mg/kg/die (circa 386 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base alla AUC). In ratti e conigli, a livelli di esposizione materna pari rispettivamente a 239 e 1.069 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC, ertugliflozin non influenzava negativamente gli esiti evolutivi. Nel ratto, con l’esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/die), sono stati osservati una minore vitalità fetale e una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, in corrispondenza di esposizioni materne pari a 510 volte la massima dose clinica di 15 mg/die.

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Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una diminuzione della crescita e dello sviluppo post-natale nei ratti che avevano ricevuto ertugliflozin dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento a dosi ≥ 100 mg/kg/die (stimate pari a 239 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC). La maturazione sessuale era ritardata in entrambi i sessi a 250 mg/kg/die (stimata pari a 620 volte la MRHD a 15 mg/die, in base alla AUC).

La somministrazione di ertugliflozin a giovani esemplari di ratto dal 21° giorno post-natale (PND) al 90°PND, un periodo di sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e del terzo trimestre di gravidanza nell’uomo, ha determinato un aumento del peso dei reni, dilatazione della pelvi e dei tubuli renali e mineralizzazione dei tubuli renali, a un’esposizione pari a 13 volte la massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC. Gli effetti sulle ossa (riduzione della lunghezza del femore, aumento del tessuto osseo trabecolare del femore), così come gli effetti di ritardo della pubertà, sono stati osservati a un’esposizione pari a 817 volte la MRHD di 15 mg/die in base all’AUC. Gli effetti renali e ossei non si sono risolti completamente dopo un periodo di recupero di un 1 mese.

Metformina

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata alterata dalla somministrazione di metformina a dosi fino a 600 mg/kg/die, corrispondenti a circa tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo secondo confronti basati sulla superficie corporea. La metformina non ha prodotto effetti avversi sugli esiti dello sviluppo quando somministrata a ratti e conigli a dosi fino a 600 mg/kg/die. Ciò rappresenta un’esposizione pari a circa 2 e 6 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo di 2.000 mg secondo confronti basati sulla superficie corporea rispettivamente nel ratto e nel coniglio. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato un parziale effetto barriera della placenta nei confronti di metformina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone K29–32 (E1201)

Cellulosa microcristallina (E460)

Crospovidone (E1202)

Sodio laurilsolfato (E487)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E464)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Cera carnauba (E903)

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa (E464)

Idrossipropil­cellulosa (E463)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Cera carnauba (E903)

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in Al/PVC/PA/Al.

Confezioni da 14, 28, 56, 60, 168 e 180 compresse rivestite con film in blister non perforati e confezioni multiple contenenti 196 (4 confezioni da 49) compresse rivestite con film in blister non perforati.

Confezioni da 30×1 compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1265/001

EU/1/18/1265/002

EU/1/18/1265/003

EU/1/18/1265/004

EU/1/18/1265/005

EU/1/18/1265/006

EU/1/18/1265/007

EU/1/18/1265/029

Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1265/008

EU/1/18/1265/009

EU/1/18/1265/010

EU/1/18/1265/011

EU/1/18/1265/012

EU/1/18/1265/013

EU/1/18/1265/014

EU/1/18/1265/030

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Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1265/015

EU/1/18/1265/016

EU/1/18/1265/017

EU/1/18/1265/018

EU/1/18/1265/019

EU/1/18/1265/020

EU/1/18/1265/021

EU/1/18/1265/031

Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film

EU/1/18/1265/022

EU/1/18/1265/023

EU/1/18/1265/024

EU/1/18/1265/025

EU/1/18/1265/026

EU/1/18/1265/027

EU/1/18/1265/028

EU/1/18/1265/032

9.

Data della prima autorizzazione: 23 marzo 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

COMMERCIO

D.

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A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Paesi Bassi

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E

 Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.