PURINETHOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

PURINETHOL 50 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene:

Principio attivo: 6-mercaptopurina 50 mg

Eccipiente con effetti noti:

Lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

PURINETHOL è indicato per il trattamento della leucemia acuta negli adulti, adolescenti e bambini.

Può essere utilizzata:

4.2 posologia e modo di somministrazioneil trattamento con la 6-mercaptopurina deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un medico o di un operatore sanitario con esperienza nella gestione dei pazienti con lla e lap (lma m3)

Negli adulti e nei bambini la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 50–75 mg/m2 di superficie corporea al giorno, ma dose e durata della somministrazione dipendono dal tipo e dalla posologia di altri farmaci citotossici somministrati insieme a 6-mercaptopurina.

La posologia va comunque adattata con cura alle esigenze individuali del paziente.

La 6-mercaptopurina è stata utilizzata in varie associazioni terapeutiche nella leucemia acuta; per informazioni dettagliate, si rimanda ai dati della letteratura e alle attuali linee guida di trattamento.

Popolazione pediatrica

Studi condotti in bambini con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di 6-mercaptopurina alla sera riduce il rischio di ricadute in confronto con la somministrazione al mattino.

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani. Si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica in tali pazienti e, in caso di insufficienza, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di PURINETHOL.

Compromissione renale

Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale.

Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2 ).

Compromissione epatica

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Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione epatica. Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2 ).

Interazioni con altri medicinali

Quando inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la 6-mercaptopurina sono somministrati in concomitanza, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina. La somministrazione concomitante di altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 ).

Pazienti con deficit di TPMT

Pazienti con attività scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), geneticamente determinata, presentano un rischio maggiore di grave tossicità da 6-mercaptopurina a seguito di dosi convenzionali di 6-mercaptopurina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza.

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT possono tollerare le dosi raccomandate di 6-mercaptopurina, ma alcuni possono richiedere una riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con variante di NUDT15

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da

6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l’opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con 6-mercaptopurina. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo.

La 6-mercaptopurina può essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.5). La 6-mercaptopurina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o derivati del latte.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 )

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La 6 mercaptopurina è un medicinale ad azione citotossica da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell'uso di tale tipologia di medicinali.

L’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e leucemia mieloide acuta. In tutti i casi, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino a quando non si ritiene che il paziente sia in grado di rispondere al vaccino. L’intervallo tra l’interruzione della terapia e il rispristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intesità e dal tipo di medicinali immunosoppressivi utilizzati, dalla patologia preesistente e da altri fattori.

La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.5 ).

Poiché la 6-mercaptopurina è fortemente mielosoppressiva durante l’induzione della remissione, deve essere monitorata frequentemente la conta ematica totale.

I pazienti devono essere monitorati attentamente durante la terapia.

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Il trattamento con la 6-mercaptopurina provoca intensa soppressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Il quadro ematico completo deve essere controllato frequentemente durante l'induzione della remissione. Durante la terapia di mantenimento deve essere condotto regolarmente un attento monitoraggio dei parametri ematologici, incluse le piastrine e con più frequenza, se vengono usate alte dosi o se è presente un danno renale grave e/o un disturbo epatico.

Quando si passa ad altre formulazioni di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio dell’incremento dei parametri ematologici.

Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento immediatamente al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine.

La soppressione midollare è reversibile purché la 6-mercaptopurina sia sospesa in tempo.

Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente può andare incontro a un periodo di aplasia midollare relativa ed è importante che sia disponibile un’adeguata terapia di supporto.

Può essere necessario ridurre il dosaggio della 6-mercaptopurina nel caso venga associata ad altri medicinali la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5).

Epatotossicità

La 6-mercaptopurina è epatotossica ed è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta ad epatotossicità.

Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con un'altra terapia potenzialmente epatotossica può essere consigliabile un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia con 6-mercaptopurina nel caso si renda evidente ittero.

Sindrome da lisi tumorale

Durante l'induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o, iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica. E' necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel sangue e nell'urina.

Deficit di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT)

Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con la 6-mercaptopurina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina.

E’ stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicinali citotossici (vedere paragrafo 4.8).

Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha una TPMT bassa o intermedia e quasi il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata.

Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave (vedere paragrafo 5.2). Pertanto è sempre necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule ematiche.

Pazienti con variante di NUDT15

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I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da

6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con

tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli

ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo.).

Resistenza crociata

Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina.

Poiché l’azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, pazienti con una anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento.

Si consiglia cautela durante la somministrazione di 6-mercaptopurina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Nei pazienti con insufficienza si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 ).

Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4–1,0 mg/kg/al giorno.

Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6-mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. E' stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con 6-mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6-mercaptopurina ha avuto un ruolo causale.

Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6-mercaptopurina e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta.

Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica dodici anni e mezzo dopo il trattamento con 6-mercaptopurina per miastenia grave.

Sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nella popolazione con malattie infiammatorie croniche intestinali, quando la 6-mercaptopurina è stata utilizzata in associazione ad agenti anti-TNF (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosop­pressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosop­pressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di

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immunosoppressori multipli, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sindrome da attivazione macrofagica

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Popolazione pediatrica

In bambini con LLA che assumevano la 6-mercaptopurina sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte dei casi si è verificata in bambini al di sotto dei 6 anni di età oppure in bambini con un basso indice di massa corporea.

I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.

Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o

infezioni da virus varicella zoster.Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia

profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica..

Evidenze limitate suggerisco che né la 6-mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit ereditario raro completo della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch Nyhan).

L’uso della 6-mercaptopurina o dell’azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Le tiopurine possono aumentare la fotosensibiliz­zazione della cute. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione.

Pazienti in trattamento con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la 6-mercaptopurina devono assumere solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5 ).

E’ stata segnalata l’inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in associazione con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte di anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5 ).

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I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di 6-mercaptopurina con cibo può diminuire con una certa variabilità interindividuale, l’esposizione sistemica.

La 6-mercaptopurina può essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione per evitare una forte variabilità nell’esposizione.

La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può pertanto determinare una riduzione della concentrazione di 6-mercaptopurina nel plasma.

La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una ridotta produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E’ stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un pro-farmaco di 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2 ).

Si deve usare cautela quando la 6-mercaptopurina è utilizzata in combinazione con altri agenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere paragrafo 4.4).

L'attività della xantina-ossidasi è inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in concomitanza con la 6-mercaptopurina, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose usuale di 6-mercaptopurina (vedere paragrafi 4.2, 4.9 e 5.2 ).

Altri inibitori della xantina-ossidasi, come il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della 6-mercaptopurina. L’uso concomintante non è raccomandato in quanto i dati sono insufficienti a determinare un’adeguata riduzione della dose.

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di 6-mercaptopurina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere paragrafo 4.4 ).

Il metotrexato (20 mg/m2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando 6-mercaptopurina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria.

6

Sono state osservate interazioni tra il profarmaco della 6-mercaptopurina, azatioprina e infliximab con incremento transitorio dei livelli del metabolita attivo 6-tioguanina e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane.

E' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell’acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagu­lante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza a 6-mercaptopurina.

4.6 Fertilità

Gli studi sugli animali con la 6-mercaptopurina hanno mostrato una tossicità riproduttiva con effetti teratogeni ed embrioletali (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Come per tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere consigliate per tutta la durata del trattamento e per almeno 3 mesi dall’assunzione dell’ultima dose, se uno dei partner sta assumendo PURINETHOL.

E' stato osservato un importante passaggio transplacentare e transamniotico di 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

L'uso di PURINETHOL deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre.

Esposizione materna : è nata prole normale in seguito alla terapia con 6-mercaptopurina somministrata come singolo agente chemioterapico durante la gravidanza umana, in particolare quando somministrata prima del concepimento o dopo il primo trimestre. Sono stati riportati aborti e nati prematuri in seguito a esposizione materna.

A seguito del trattamento della madre con 6-mercaptopurina, in associazione con altri agenti chemioterapici, sono state riferite anomalie congenite multiple.

Esposizione paterna: sono state riportate anomalie congenite e aborti spontanei in seguito alla esposizione paterna alla 6-mercaptopurina

La 6-mercaptopurina è stata rilevata nel latte di pazienti sottoposte a trapianto renale alle quali veniva somministrata una terapia immunosoppressiva con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina. Si raccomanda che le madri che assumono PURINETHOL non allattino al seno.

Non si conosce l'effetto che la terapia a base di 6-mercaptopurina esercita sulla fertilità nell'uomo.

Una oligospermia transitoria è stata riportata a seguito dell'esposizione a 6-mercaptopurina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati sugli effetti della 6-mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Un effetto negativo su tali attività non può essere previsto sulla base della farmacologia del medicinale.

4.8 effetti indesiderati7

Per la 6-mercaptopurina esiste una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati.

Il principale effetto indesiderato del trattamento con 6-mercaptopurina è la mielosoppressione con conseguente leucopenia e trombocitopenia.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune

Infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro

Leucemia secondaria e mielodisplasia (vedere paragrafo 4.4); linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali* quando utilizzato in associazione ad agenti anti-TNF (vedere paragrafo 4.4).

Raro

Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia.

Comune

Anemia

Disturbi del sistema immunitario

Raro

Reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: artralgia, rash cutaneo, febbre da farmaci.

Molto raro

Reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: edema facciale

Disturbi del

metabolismo e della nutrizione

Non comune

Anoressia

Non nota

Ipoglicemia

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea, vomito, pancreatite nella popolazione affetta da malattie infiammatorie croniche intestinali*

Raro

Ulcere del cavo orale, pancreatite (nelle indicazioni autorizzate)

Molto raro

Ulcera a livello intestinale

Patologie epatobiliari*

Comune

Stasi biliare, epatotossicità

Raro

Necrosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro

Alopecia

Non nota

Fotosensibilità

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro

Oligospermia transitoria

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* evento osservato in una indicazione terapeutica non autorizzata

nella popolazione pediatrica

Patologie epatobiliari

La 6-mercaptopurina è epatotossica sia nell'animale che nell'uomo. I reperti istologici nell'uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare. L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 75 mg/m 2 di superficie corporea al giorno. Il monitoraggio della funzionalità epatica può permettere di scoprire precocemente l'insorgenza di tossicità epatica. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta a epatotossicità. L’epatotossicità è comunque reversibile se viene subito sospesa la somministrazione della 6-mercaptopurina. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9

Sintomi e segni

I primi sintomi di avvenuto sovradosaggio possono essere effetti gastrointestinali, comprendenti nausea, vomito, diarrea e anoressia.

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L'effetto tossico principale è sul midollo osseo, che comporta mielosoppressione. La tossicità ematica è probabilmente più intensa con il sovradosaggio cronico che non dopo somministrazione singola. Possono anche comparire disfunzione epatica e gastroenterite.

Il rischio di sovradosaggio aumenta anche quando PURINETHOL si somministra insieme all'allopurinolo o ad altri inibitori della xantina ossidasi (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento

Non essendo conosciuto alcun antidoto, si deve monitorare attentamente la conta ematica ed attuare misure di supporto generali insieme a opportune trasfusioni ematiche se ritenute necessarie.

Nel caso di sovradosaggio con 6-mercaptopurina, misure attive (quali l'uso di carbone attivato) possono non essere efficaci, a meno che le procedure non siano iniziate entro 60 minuti dalla ingestione.

Si devono attuare ulteriori misure come indicato clinicamente o come raccomandato dai centri nazionali antiveleni, se disponibili.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti – analoghi della purina

Codice ATC: L01BB02

Meccanismo di azione

La 6-mercaptopurina è l'analogo sulfidrilico delle basi puriniche adenina e ipoxantina ed agisce come un antimetabolita citotossico.

La 6-mercaptopurina è un pro-farmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l'uptake cellulare e l'anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina (TGNs). I TGNs e altri metaboliti (ad esempio i ribonucleotidi della 6-mercaptopurina) inibiscono de novo la sintesi della purina e le interconversioni dei nucleotidi della purina. I TGNs sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del farmaco.

Effetti farmacodinamici

L'effetto citotossico della 6-mercaptopurina può essere correlato ai livelli nelle emazie dei nucleotidi della tioguanina derivati dalla 6-mercaptopurina, ma non alla concentrazione plasmatica della 6-mercaptopurina.

Studi condotti in bambini con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di 6-mercaptopurina alla sera riduce il rischio di ricadute in confronto con la somministrazione al mattino.

5.2

Assorbimento

La biodisponibilità della 6-mercaptopurina orale mostra una considerevole variabilità interindividuale. Quando è stata somministrata una dose di 75 mg/m2 a 7 pazienti pediatrici, la biodisponibilità è stata in media il 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%. La variabilità della biodisponibilità probabilmente è determinata dal metabolismo di una significativa parte della 6-mercaptopurina durante il metabolismo epatico di primo passaggio.

A seguito di somministrazione orale di 75 mg/m2 di 6-mercaptopurina a 14 bambini con leucemia linfoblastica acuta, la media della Cmax è stata di 0,89 µM, con un range di 0,29–1,82 µM e la Tmax è stata di 2,2 ore con un range di 0,5–4 ore.

La mediana della biodisponibilità relativa di 6-mercaptopurina è stata circa del 26% inferiore a seguito della somministrazione di cibo e latte in confronto a quella a seguito di un digiuno della durata di una notte. 6-mercaptopurina non è stabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (30% di degradazione entro 30 minuti) (vedere paragrafo 4.2 ).

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Distribuzione

Le concentrazioni di 6-mercaptorurina nel liquido cefalorachidiano (CSF) sono basse o trascurabili dopo somministrazione endovenosa o orale (rapporto liquido cefalorachidi­ano:plasma da 0,05 a 0,27). Le concentrazioni nel liquido cefalorachidiano sono più elevate dopo somministrazione intratecale.

Biotrasformazione

La 6-mercaptorurina è estensivamente metabolizzata, da molte vie con molti passaggi, a metaboliti attivi e inattivi. A causa del metabolismo complesso, l’inibizione di un enzima non spiega tutti i casi di mancanza di efficacia e/o di mielosoppressione pronunciata. Gli enzimi predominanti responsabili del metabolismo di 6-mercaptopurina o dei suoi metaboliti di recupero sono: l’enzima polimorfo tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) (vedere paragrafo 4.4), xantina ossidasi, inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e ipoxantina guanina fosforibosiltran­sferasi (HPRT). Ulteriori enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi sono: guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che forma TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPasi). Vi sono anche multipli metaboliti inattivi formati attraverso altre vie.

Vi è evidenza che il polimorfismo dei geni che codificano i differenti sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo di 6-mercaptopurina può predire le reazioni avverse alla terapia con 6-mercaptorurina.

Per esempio individui con deficit di TPMT sviluppano concentrazioni citotossiche molto elevate del nucleotide tioguanina (vedere paragrafo 4.4 ).

Tiopurina S-metil transferasi (TPMT)

L’attività TPMT è inversamente correlata alla concentrazione nei globuli rossi del nucleotide tioguanina derivato da 6-mercaptopurina, con concentrazioni più elevate di nucleotide tioguanina che risultavano in riduzioni maggiori nella conta dei globuli bianchi e dei neutrofili. Individui con deficit di TPMT sviluppano concentrazioni molto alte di nucleotide di tioguanina citotossico.

Il test genotipico può determinare il pattern allelico del paziente. Attualmente 3 alleli – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – rappresentano circa il 95% di soggetti con livelli ridotti di attività di TPMT. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha due alleli non-funzionali (omozigoti-carenti) del gene TPMT e ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha un allele nonfunzionale TPMT (eterozigote) che porta ad una attività di TPMT bassa o intermedia e il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale con due alleli funzionali. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata. Il test fenotipico determina il livello dei nucleotidi di tiopurina o l'attività di TPMT nei globuli rossi e può anche dare informazioni al riguardo (vedere paragrafo 4.4 ).

Eliminazione

In uno studio con 22 pazienti adulti la clearance media di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione e.v. sono state rispettivamente di 864 ml/min/m2 e 0,9 ore. La clearance renale media riportata in 16 di questi pazienti è stata di 191 ml/min/m2. Solo il 20% circa della dose è stato escreto nelle urine come farmaco immodificato dopo somministrazione e.v. In uno studio su 7 pazienti pediatrici la clearance media di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione endovenosa era rispettivamente di 719 (+/- 610) ml/min/m2 e 0,9 (+/- 0,3) ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani (vedere paragrafo 4.2 ).

11

Insufficienza renale

La farmacocinetica della 6–mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza renale. Studi con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina non hanno mostrato alcuna differenza nella farmacocinetica di 6-mercaptopurina nei pazienti uremici in confronto ai pazienti sottoposti a trapianto renale. Poco è noto riguardo ai metaboliti attivi di 6-mercaptopurina nell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2 ).

La 6-mercaptopurina e/o i suoi metaboliti sono eliminati dall’emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati durante una dialisi di 8 ore.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della 6–mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza epatica. Uno studio con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina è stato condotto in tre gruppi di pazienti trapiantati renali: pazienti senza malattia epatica, pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e pazienti con insufficienza epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l’esposizione a 6-mercaptopurina è stata 1,6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e 6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica e cirrosi, in confronto ai pazienti senza malattia epatica (vedere paragrafo 4.2 ).

5.3

Mutagenesi e cancerogenesi

Come gli altri antimetaboliti, la 6-mercaptopurina è potenzialmente mutagena nell'uomo e sono stati riportati danni cromosomici nel topo, nel ratto e nell'uomo.

In considerazione della sua azione sull'acido desossiribonucleico cellulare (DNA), la 6-mercaptopurina è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento.

Teratogenicità

La 6-mercaptopurina, a dosi non tossiche per la madre, causa embrioletalità e gravi effetti teratogeni nel topo, ratto, criceto e coniglio. In tutte le specie il grado di embriotossicità e il tipo di malformazioni dipendono dalla dose e dal periodo di gestazione al momento della somministrazione (vedere paragrafo 4.6).

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Lattosio , amido di mais, amido di mais modificato, acido stearico, magnesio stearato.

6.2

Non pertinente

6.3

5 anni.

6.4

Conservare in luogo asciutto ed al riparo dalla luce.

6.5

Flacone da 25 compresse

6.6

Manipolazione sicura

Si raccomanda che la manipolazione di PURINETHOL Compresse segua le comuni raccomandazioni locali e/o le normative per la manipolazione e l’eliminazione di farmaci citotossici.

Eliminazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

12

7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda

8. numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

PURINETHOL 50 mg compresse – flacone da 25 compresse A.I.C.: 010344012

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

27 Agosto 1955/Maggio 2010