OXALIPLATINO SANDOZ BV - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - OXALIPLATINO SANDOZ BV

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Oxaliplatino Sandoz BV 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione Oxaliplatino

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino.

10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino

20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino

30 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 150 mg di oxaliplatino

40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido trasparente, incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

In associazione a 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) oxaliplatino è indicato per:

– trattamento adiuvante del tumore del colon di stadio III (C di Duke) dopo completa resezione del tumore primario

– trattamento del cancro colorettale metastatico

4.2 posologia e modo di somministrazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamente preparato , che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto, la protezione dell’ambiente, e in particolare la protezione del personale addetto alla manipolazione, secondo le normative ospedaliere. Questo richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo, nel quale è proibito fumare, mangiare o bere.

Posologia

USO RISERVATO AGLI ADULTI

La dose di oxaliplatino raccomandata come adiuvante è 85 mg/m² somministrati per infusione endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose di oxaliplatino raccomandato nel trattamento dei tumori colorettali metastatici è 85 mg/m² somministrati per infusione endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane.

La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine, per esempio 5-fluorouracile (5-FU).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 1/18

L’oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, in 250–500 ml di glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione al fine di ottenere una concentrazione compresa tra 0,20 e 0,70 mg/ml; nella pratica clinica 0,70 mg/ml è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².

L’oxaliplatino è stato utilizzato principalmente in associazione con un’infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5-fluorouracile costituiti da una combinazione di bolo e infusione continua.

Popolazioni a rischio

Pazienti con compromissione renale

L’oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve iniziare il trattamento con la dose consigliata normalmente (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con disfunzione renale lieve.

Pazienti con compromissione epatica

In uno studio di fase I su pazienti affetti da diversi livelli di compromissione epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari sono sembrate correlate alla progressione della malattia e al test di funzionalità epatica alterata al basale. Durante lo sviluppo clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale.

Pazienti anziani

Non è stato osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione con 5-FU, in pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.

Pazienti pediatrici

Non ci sono indicazioni relative all'uso di oxaliplatino nei bambini. L'efficacia di oxaliplatino come singolo agente nella popolazione pediatrica con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

L’oxaliplatino deve essere somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L’oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione diluito in 250–500 ml di glucosio 5 mg/ml (5%) soluzione per infusione in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso per via venosa centrale o una vena periferica per una durata di 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile.

In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Istruzioni per l’uso

L’oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso. Solo glucosio 50 mg / ml (5%) soluzione per infusione deve essere utilizzato per diluire il prodotto concentrato per soluzione per infusione (vedere paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti che:

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– sono ipersensibili a oxaliplatino o a uno qualsiasi degli eccipienti;

– stanno allattando al seno;

– presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata in condizioni basali da neutrofili < 2 × 109/l e/o conta piastrinica <100 × 109/l;

– soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con alterazione funzionale antecedente al primo ciclo;

– hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di oxaliplatino è riservato ai reparti specializzati di oncologia medica e deve essere somministrato sotto il controllo di un oncologo esperto.

Poiché i dati di tollerabilità nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa sono limitati, la sua somministrazione deve essere subordinata a un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici per il paziente. In questi casi si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità.

I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche a prodotti contenenti platino devono essere osservati per l’eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di reazioni di tipo anafilattico all’oxaliplatino, è necessario interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata.

In caso di stravaso, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

La neurotossicità dell’oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e in seguito periodicamente.

Nei pazienti che sviluppano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore che seguono l’infusione di 2 ore, la successiva somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata nel corso di 6 ore.

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: – se i sintomi durano più di sette giorni e sono dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o da 85 a 75 mg/m2 (terapia adiuvante);

– se una parestesia senza disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o da 85 a 75 mg/m2 (terapia adiuvante);

– se una parestesia con disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento deve essere interrotto;

– nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento, la ripresa della terapia può essere considerata.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo alla possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo il termine del trattamento. Moderate parestesie locali o parestesie che può interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo il termine di un trattamento coadiuvante.

Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale dell’oxaliplatino, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).

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Diarrea e vomito in forma grave possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.

In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5×109/l o piastrine <50×109/l), è necessario ritardare il ciclo seguente di terapia finché i valori ematologici non sono tornati a livelli accettabili. Si raccomanda di eseguire una conta ematica completa con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino/5-fluorouracile, in modo che possano contattare con urgenza il medico che li ha in cura per un adeguato trattamento.

Se si manifesta mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato finché la mucosite/stomatite non regredisce fino al grado 1 o inferiore e/o la conta dei neutrofili è ≥1,5 × 109/l.

Per l’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), è necessario effettuare il normale aggiustamento del dosaggio in relazione alla tossicità di 5-fluorouracile.

In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0×109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50×109/l), è necessario ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m2 (tumori metastatici) o a 75 mg/m2 (terapia adiuvante) e in aggiunta adattare quella di 5-fluorouracile.

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori analisi polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

In caso di risultati anomali delle analisi di funzionalità epatica o di ipertensione portale chiaramente non dovuta alle metastasi nel fegato, è necessario considerare la rara possibilità di casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti.

Per l’uso in gravidanza, vedere paragrafo 4.6.

Nel corso di studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto è necessario informare i pazienti maschi trattati con oxaliplatino di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare l’opportunità di ricorrere alla conservazione del seme prima dell’inizio della terapia, poiché l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertile che potrebbe essere irreversibile.

Le donne non devono entrare in gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo anticoncezionale (vedere paragrafo 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5– fluorouracile non si è osservata nessuna modifica dei livelli plasmatici di 5– fluorouracile.

In vitro non è stato osservato alcuno spiazzamento significativo del legame dell’oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

4.6 gravidanza e allattamento

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Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. Nel corso di studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano misure anticoncezionali.

L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato del rischio per il feto.

Devono essere adottate opportune misure anticoncezionali durante e dopo la terapia per un periodo di 4 mesi nelle donne) e di 6 mesi negli uomini.

Non è stata studiata l ’escrezione nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

L’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere paragrafo 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del medicinale di influenzare la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia il trattamento con oxaliplatino provoca un aumento del rischio di capogiri, nausea e vomito e altri sintomi neurologici che influenzano l’andatura e l’equilibrio e che potrebbero pertanto esercitare una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

I più frequenti eventi avversi dovuti all’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e dose cumulativa). In complesso, questi eventi avversi si sono manifestati più frequentemente e in modo più grave con l’oxaliplatino in associazione con 5-FU/AF rispetto al 5-FU/AF da solo.

Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano sia da studi clinici nel trattamento metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendono rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino più 5-FU/AF), sia dall’esperienza post-marketing.

In questa tabella le frequenze vengono definite secondo la seguente convenzione:

molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥1/1000, < 1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1000); molto rari (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dettagli vengono forniti sotto la tabella.

Classificazione MedDRA degli organi

Molto comuni

Comuni

Non comuni

Rari

Infezioni e infestazioni*

– Infezioni

– Rinite

– Infezioni delle vie respiratorie superiori

– Sepsi neutropenica

Patologie del sistema emolinfopoietico*

– Anemia

– Neutropenia

-Neutropenia febbrile

-Trombocitopenia immuno-allergica

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	– Trombocitopenia – Leucopenia – Linfopenia			-Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	-Allergia/reazioni allergiche+
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	– Anoressia -Anormalità della glicemia – Ipokaliemia – Anormalità della natriemia	-Disidratazione	– Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sensoriale periferica – Disturbi sensoriali – Disgeusia – Cefalea	– Capogiri – Neurite motoria – Meningismo		– Disartria
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi della vista		– Riduzione transitoria dell’acutezza visiva – Difetti del campo visivo – Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	– Sordità
Patologie vascolari	– Epistassi	– Emorragie – Vampate – Trombosi venosa profonda – Embolia polmonare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse	– Singhiozzi		– Polmonite interstiziale – Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	– Nausea – Diarrea – Vomito – Stomatite/mucosite – Dolori addominali – Sstipsi	– Emorragie rettali – – Dispepsia – Reflusso gastroesofageo	– Ileo – Occlusione intestinale	– Colite compresa diarrea da Clostridium difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	– Disturbi cutanei – Alopecia	– Esfoliazione della cute (per esempio sindrome mano e piede) – Rash eritematoso – Eruzione cutanea

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		– Iperidrosi – Malattia delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletric o, del tessuto connettivo e osseo	– Dolori alla schiena	– Artralgia – Dolori ossei
Patologie renali e urinarie		– Disuria – Frequenza anormale della minzione – Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	– Affaticamento – Febbre++ – Astenia – Dolore – Reazioni nel sito di somministrazione+++
Esami diagnostici	– Aumento degli enzimi epatici – Aumento della fosfatasi alcalina – Aumento della bilirubina – Aumento della lattato deidrogenasi – Aumento del peso corporeo (terapia coadiuvante)	– Aumento della creatinina plasmatica – Diminuzione del peso corporeo (tumori metastatici)

* Per ulteriori dettagli vedere paragrafo seguente.

* * Vedere paragrafo 4.4.

+ Reazioni allergiche comuni, come eruzione della pelle (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, compresi broncospasmo, sensazioni di dolore al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.

++ Molto comunemente febbre, brividi febbrili (tremore), dovuti a un’infezione (con o senza neutropenia febbrile) o a meccanismi immunologici.

+++ Sono state riportate reazioni del sito di somministrazione, compresi dolore locale, rossore, rigonfiamento e trombosi. Uno stravaso potrebbe inoltre provocare dolore locale e infiammazione, che potrebbero manifestarsi in forma grave e causare complicazioni che includono necrosi, specialmente quando l’oxaliplatino viene iniettato attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Molto comuni (≥1/10): Aumento degli enzimi epatici

Molto rari (< 1/10.000): Sindrome dell’ostruzione sinusoidale del fegato, altrimenti nota come malattia veno-occlusiva del fegato, oppure manifestazioni patologiche correlate a tali disturbi del fegato, comprese peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche potrebbero essere ipertensione portale e/o un aumento delle transaminasi.

Patologie renali e urunarie

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Molto rari (< 1/10.000): Nefropatia tubulo-interstiziale acuta che può provocare insufficienza renale acuta

Tossicità ematologica

Incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino/5- FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Tossicità digestiva

Incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino/5- FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con antiemetici potenti.

Diarrea ed emesi in forma grave possono provocare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, specialmente quando oxaliplatino viene associato a 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.4).

Sistema nervoso

La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Essa comporta una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si verificano fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale fornisce indicazioni, che dipendono dalla durata dei sintomi, per un aggiustamento della dose o perfino per l’interruzione del trattamento (vedere 4.4). Questo disturbo funzionale comprende la difficoltà nell’esecuzione di movimenti delicati ed è una possibile conseguenza del deterioramento sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (10 cicli) è circa il 10% e 20% nel caso di una dose cumulativa pari a 1020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggioranza dei casi, i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono del tutto con l’interruzione del trattamento. Nella terapia adiuvante del tumore del colon, 6 mesi dopo il termine del

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 8/18

trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano scomparsi o rimasti in forma lieve. Dopo un periodo di follow up durato fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state segnalate reazioni neuro-sensoriali acute (vedere 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano dopo l’esposizione al freddo. Di solito si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Nell’1–2% dei pazienti si manifesta una sindrome acuta di disestesia faringolaringea, caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/impressione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antiistaminici e broncodilatatori, i sintomi si sono dimostrati rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento del tempo di infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia con oxaliplatino sono stati occasionalmente osservati altri sintomi come spasmi della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni muscolari involontarie/mioclono, anomalie della coordinazione e dell’andatura/atassia/disturbi dell’equilibrio, oppressione/pressione/fastidio o dolore alla gola o al torace. Inoltre possono essere associate disfunzioni dei nervi cranici, che potrebbero presentarsi anche in forma di evento isolato come ptosi, diplopia, afonia/disfonia, raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazioni anomale della lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al viso/dolore agli occhi, diminuzione dell’acutezza visiva e difetti del campo visivo.

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati anche altri sintomi neurologici, come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni allergiche

Incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino/5-

FU/AF

85 mg/m2 ogni 2 settimane

Tumore metastatico

Trattamento coadiuvante

Tutti i gradi

Grado 3

Grado 4

Tutti i gradi

Grado 3

Grado 4

Reazioni allergiche/ allergia

9,1

10,3

2,3

0,6

4.9 sovradosaggio

Non esistono antidoti noti per l’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati. È necessario pertanto iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, composti del platino

Codice ATC: L01XA 03

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 9/18

L’oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente a una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato. L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il Cis-[ossalato (trans-1–1,2-DACH) platino].

L’oxaliplatino presenta un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. L’oxaliplatino mostra anche un’attività sia in vitro sia in vivo in vari modelli cisplatino-resistenti.

È stata inoltre osservata un’azione citotossica sinergica con il 5– fluorouracile sia in vivo sia in vitro.

Gli studi sul meccanismo d’azione dell’oxaliplatino, anche se questo non è stato completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare legami crociati intra- e inter-catene, che provocano un’interruzione della sintesi del DNA, con conseguente attività citotossica e antitumorale.

In pazienti con tumore colorettale metastatico, l’efficacia dell’oxaliplatino (85 mg/m2 ogni 2 settimane) in associazione con 5– fluorouracile /acido folinico è stata segnalata in tre studi clinici: – nel trattamento front-line , lo studio EFC2962 di fase III ha randomizzato 420 pazienti al trattamento con solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o con oxaliplatino in associazione con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)

– nei pazienti pre-trattati, lo studio comparativo a tre bracci EFC4584 di fase III ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5– fluorouracile /acido folinico al trattamento con i soli 5– fluorouracile /acido folinico (LV5FU2, N=275), con oxaliplatino da solo (N=275) e con oxaliplatino in associazione con 5– fluorouracile /acido folinico (FOLFOX4, N=271)

– infine, lo studio non controllato EFC 2964 di fase II ha incluso i pazienti refrattari ai soli 5-fluorouracile/acido folinico, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFC 2962 terapia front-line e EFC4584 pazienti pre-trattati, hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più alto e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) in relazione al trattamento con i soli 5-fluorouracile /acido folinico. Nello studio EFC4584 effettuato nei pazienti pre-trattati refrattari, la differenza della mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5-fluorouracile /acido folinico non ha raggiunto la significatività statistica.

Tasso di risposta per FOLFOX4 versus LV5FU2

Tasso di risposta (%) (95% IC) da parere radiologico indipendente analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento front-line EFC2962 Valutazione della risposta ogni 8 settimane	22 (16–27)	49 (42–46)	NA*
	P = 0,0001
Pazienti pre-trattati EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 6 settimane	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	P < 0,0001
Pazienti pre-trattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF)	NA*	23 (13–36)	NA

NA: Non applicabile

Media della sopravvivenza libera da progressione (PFS)/media del tempo di progressione (TTP) per FOLFOX4 versus LV5FU2

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 10/18

Mediana PFS/TTP, mesi (95% IC) da parere radiologico indipendente analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento front-line EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Valore P log-rank = 0,0003
Pazienti pre-trattati EFC4584 (TTP)(refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Valore P log-rank < 0,0001
Pazienti pre-trattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA

NA: Non applicabile

Media della sopravvivenza totale (OS) per FOLFOX4 versus LV5FU2

Media di OS, mesi (95% IC) analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino agente singolo
Trattamento front-line EFC2962	14,7 (13,018,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Valore P log-rank = 0,12
Pazienti pre-trattati EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Valore P log-rank = 0,09
Pazienti pre-trattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/AF)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA

NA: Non applicabile

Nei pazienti pre-trattati (EFC4584), sintomatici al basale, una percentuale più alta dei pazienti trattati con oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico ha avuto un miglioramento significativo dei sintomi associati alla malattia in confronto a quelli trattati solo con 5– fluorouracile/acido folinico (27,7% vs. 14,6% p = 0,0033).

Nei pazienti non pre-trattati (EFC2962) non è stata riscontrata alcuna differenza statistica tra i due gruppi di trattamento per alcun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.

In adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAIC (EFC3313) ha randomizzato 2246 pazienti (899 stadio II/ B2 di Duke e 1347 stadio III/ C di Duke), dopo resezione completa del tumore primario al colon, al trattamento o con i soli 5-FU/AF (LV5FU2, N = 1123 B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5–FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 B2/C = 451/672).

EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nella popolazione totale

Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 11/18

Rateo di pericolo (95% IC)	0,76 (0,64–0,89)
Test log-rank stratificato	P = 0,0008

* Media del follow-up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni con oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto al solo 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

Stadio del paziente	Stadio II (tumore di Duke B2)		Stadio III (tumore di Duke C)
Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rateo di pericolo (95% IC)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Test log-rank stratificato	P = 0,151		P = 0,002

* media del follow-up a 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Sopravvivenza totale (analisi ITT):

Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera dalla malattia a 3 anni, che era lo scopo primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4 rispetto all’83,8% del gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4 pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio = 0,90).

I valori sono stati 92,2% versus 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (B2 di Duke – rateo di pericolo = 1,01) e 80,4% vs. 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (C di Duke – hazard ratio = 0,87) rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.

Pazienti pediatrici:

Oxaliplatino come agente singolo è stato valutato in una popolazione pediatrica in due studi di Fase I (69 pazienti) e due di Fase II (90 pazienti). Sono stati trattati un totale di 159 pazienti pediatrici (7 mesi-22 anni di età) con tumori solidi. L'efficacia di oxaliplatino come singolo agente nella popolazione pediatrica trattata non è stata stabilita. La valutazione in entrambi gli studi di fase II è stata interrotta per mancanza di risposta del tumore.

5.2 proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici dei singoli principi attivi non sono stati determinati. Di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m2 di oxaliplatino, ogni 3 settimane per 1–5 cicli e oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni 2 settimane per 1–3 cicli:

Riassunto dei parametri di farmacocinetica del platino stimati nell'ultrafiltrato in seguito a dosi multiple di oxaliplatino a 85 mg/m 2 ogni due settimane o 130 mg/m 2 ogni tre settimane

Dose

max

(µg/ml)

AUC0–48 (µg⋅ h/ml)

AUC (µg⋅ h/ml)

t½ α (h)

t½ β (h)

t½ γ (h)

Vss (l)

CL (l/h)

85 mg/m2 media

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 12/18

130 mg/m2

media

1,21 0,10

8,20

2,40

11,9 4,60

0,28

0,06

16,3 2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

I valori medi di AUC0–48, e Cmax sono stati determinati nel ciclo 3 (85 mg/m2) o nel ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss, CL, and CLR0–48 sono stati determinati nel ciclo 1.

I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e CL sono stati determinati tramite analisi non-compartimentale. t1/2α , t1/2β e t1/2γ sono stati determinati tramite analisi compartimentale (cicli 1–3 combinati).

Al termine di un’infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine.

Il legame irreversibile con i globuli rossi e il plasma determina in questi compartimenti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale dei globuli rossi e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo stato stazionario è stato raggiunto entro il termine del primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- e intra-individuale è in genere bassa.

La biotrasformazione in vitro è considerata risultante da una degradazione non enzimatica e non è stato osservato alcun metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello diaminocicloesanico (DACH).

Nei pazienti, l’oxaliplatino è soggetto a estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico al termine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia di principio attivo immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati diversi prodotti citotossici della biotrasformazione, comprese le specie monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH platino insieme a coniugati inattivi, sebbene in tempi successivi.

Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria, con il massimo della clearance nelle 48 ore successive alla somministrazione.

Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminato con le urine e meno del 3% attraverso le feci. Nei soggetti con alterazione della funzionalità renale è stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, associata a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 litri. Nei soggetti con insufficienza renale grave l’effetto sulla clearance del platino non è stato studiato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi con dose singola e con dosi ripetute, gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) includono: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e DNA-lesivi, farmaci citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, a eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti associati all’oxaliplatino possono comprendere un’interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti.

In sistemi di test sui mammiferi, l’oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embrio-fetale nei ratti. L’oxaliplatino è considerato un probabile agente carcinogeno, sebbene non siano stati condotti studi di carcinogenesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 13/18

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Il prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali nella stessa sacca di infusione o cannula di infusione. Secondo le istruzioni per l’uso descritte al paragrafo 6.6, l’oxaliplatino può essere co-somministrato con AF attraverso una cannula a Y.

– NON somministrare in associazione a soluzioni alcaline o ad altri farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, prodotti medicinali a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi. Le soluzioni alcaline o gli altri prodotti medicinali alcalini influenzano negativamente la stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).

– NON diluire l’oxaliplatino con fisiologica o altre soluzioni contenenti ioni cloruro (compresi calcio, potassio o sodio cloruro).

– NON miscelare con altri medicinali nella stessa sacca o nella stessa cannula di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni concernenti la somministrazione concomitante con acido folinico).

– NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

6.3 periodo di validità

Prodotto medicinale come confezionato per la vendita: 2 anni

Preparazione infusionale:

In seguito a diluizione in una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%), la stabilità chimica e fisica è di 48 ore a 2–8°C e di 6 ore a 15–25°C.

Da un punto di vista microbiologico, la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 flaconcino con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione (flaconcino in plastica fatto di copolimero cicloolefinico trasparente e inodore) con tappo in bromobutile.

1 flaconcino con 20 ml di concentrato per soluzione per infusione (flaconcino in plastica fatto di copolimero cicloolefinico trasparente e inodore) con tappo in bromobutile.

1 flaconcino con 30 ml di concentrato per soluzione per infusione (flaconcino in plastica fatto di copolimero cicloolefinico trasparente e inodore) con tappo in bromobutile.

1 flaconcino con 40 ml di concentrato per soluzione per infusione (flaconcino in plastica fatto di copolimero cicloolefinico trasparente e inodore) con tappo in bromobutile.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 14/18

confezioni:

1, 5 e 10 flaconcini

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come nel caso di altri agenti potenzialmente tossici, le soluzioni di oxaliplatino devono essere preparate e maneggiate con precauzione.

Istruzioni per una manipolazione sicura

La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte di personale medico o infermieristico richiede un insieme di precauzioni atte ad assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente che lo circonda.

La preparazione di soluzioni iniettabili di citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamentepreparato , che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto, la protezione dell’ambiente, e in particolare la protezione del personale addetto alla manipolazione, secondo le normative ospedaliere. Questo richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo, nel quale è proibito fumare, mangiare o bere.

Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.

Le escrezioni e il vomito devono essere maneggiati con precauzione.

Le donne in gravidanza devono essere istruite affinché evitino di maneggiare i farmaci citotossici.

Tutti i contenitori aperti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi etichettati in modo adeguato. Vedere il sottoparagrafo “Smaltimento dei rifiuti”, di seguito.

In caso di contatto accidentale della cute con il concentrato di oxaliplatino o con la soluzione per infusione, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

In caso di contatto accidentale delle membrane mucose con il concentrato di oxaliplatino o con la soluzione per infusione lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Precauzioni speciali di somministrazione

– NON utilizzare materiale per iniezione contenente alluminio.

– NON somministrare il prodotto non diluito.

– Come diluente deve essere sempre usata una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%); NON diluire con sodio cloruro o con soluzioni contenenti cloruro.

– NON miscelare con qualsiasi altro farmaco nella stessa sacca di infusione e NON somministrare contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa cannula di infusione (in assenza di studi di compatibilità).

– NON miscelare con soluzioni alcaline o con altri farmaci alcalini, in particolare 5-fluorouracile, prodotti medicinali a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi). Le soluzioni alcaline o gli altri prodotti medicinali alcalini influenzano negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 15/18

Istruzioni per l’utilizzo con acido folinico (come calcio folinato o disodio folinato)

Una dose di oxaliplatino di 85mg/m² viene somministrata tramite infusione endovenosa in 250–500 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) contemporaneamente a un’infusione di acido folinico (AF), egualmente in una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), nel corso di 2–6 ore, utilizzando una cannula a Y posta immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due farmaci non devono essere associati nella stessa sacca di infusione. L’ acido folinico (AF), che non deve contenere trometamolo come eccipiente, deve essere diluito utilizzando soluzioni isotoniche per infusione come soluzioni di glucosio 50 mg/ml (5%), ma mai in soluzioni alcaline o sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruro.

Istruzioni per l’utilizzo con 5-fluorouracile

L’oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine – per esempio 5-fluorouracile (5-FU).

Dopo la somministrazione di oxaliplatino lavare la cannula di infusione e quindi somministrare 5-fluorouracile (5-FU).

Per ulteriori informazioni sui prodotti medicinali usati in associazione con l’oxaliplatino vedere il paragrafo corrispondente.

UTILIZZARE SOLO i solventi raccomandati (vedere sotto).

Concentrato per soluzione per infusione

Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, prive di particelle.

Diluizione prima dell’infusione

Prelevare dal(i) flacone(i) la quantità richiesta di concentrato e poi diluire con 250–500 ml di una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. L'intervallo di concentrazione per il quale è stata dimostrata la stabilità fisicochimica di oxaliplatino è di 0,2 mg / ml a 2 mg / ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

In seguito a diluizione in una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%), la stabilità chimica e fisica è di 48 ore a 2–8°C e di 6 ore a 15–25°C.

Da un punto di vista microbiologico, la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

La compatibilità di Oxaliplatino soluzione per infusione è stata testata con un set rappresentante, a base di PVC, per la somministrazione.

Ispezionare visivamente prima dell'uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide, senza particelle.

Questo prodotto medicinale si intende per uso singolo. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

NON utilizzare MAI soluzioni di sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruro né per la ricostituzione né per la diluizione.

La compatibilità di Oxaliplatino Sandoz BV soluzione per infusione è stata testata con set di somministrazione rappresentativi, in PVC

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 16/18

Infusione

La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.

L’oxaliplatino va diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, e deve essere infuso per via venosa periferica o centrale in un arco di tempo compreso tra 2 e 6 ore. Quando l’oxaliplatino viene somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile.

Smaltimento dei rifiuti

I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz B.V.

Veluwezoom 22

1327 AH Almere

Olanda

Rappresentante per l’Italia:

Sandoz SpA

Largo U.Boccioni 1

21040 Origgio (VA)