OXALIPLATINO MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

OXALIPLATINO MYLAN GENERICS 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Flaconcino da 50 mg: ogni flaconcino da 30 ml contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flaconcino da 100 mg: ogni flaconcino da 50 ml contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 ml di solvente.

Un ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere bianca liofilizzata.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

L’oxaliplatino, in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) e acido folinico (AF), è indicato nelle condizioni seguenti:

4.2 posologia e modo di somministrazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato con approfondita conoscenza dei medicinali in uso, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che maneggia i medicinali, conformemente alle direttive ospedaliere. Tale preparazione necessita di un’area appositamente riservata. In tale area è vietato fumare e consumare cibi o bevande (vedere paragrafo 6.6).

SOLO PER PAZIENTI ADULTI

La dose di oxaliplatino raccomandata nella terapia adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa con somministrazione ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose di oxaliplatino raccomandata nella terapia del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa con somministrazione ripetuta ogni 2 settimane.

Il dosaggio somministrato deve essere adattato alla sua tollerabilità (paragrafo 4.4).

L’oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine – per es. 5-fluorouracile (5 FU).

L’oxaliplatino viene somministrato sotto forma di infusione per via endovenosa della durata di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) in modo da ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino da 85 mg/m2.

L’oxaliplatino è stato utilizzato principalmente in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) per infusione continua. Per lo schema terapeutico di due settimane si utilizzavano regimi di 5-fluorouracile (5 FU) che combinavano bolo e infusione continua.

Popolazioni speciali:

– Compromissione della funzionalità renale:

L’oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti affetti da moderata compromissione della funzionalità renale è possibile avviare la terapia alla normale dose raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti affetti da lieve disfunzione renale non necessitano di adattamento della dose.

– Insufficienza epatica:

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti affetti da vari gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano essere correlati a una patologia progressiva e a test che evidenziavano una compromissione della funzionalità epatica al basale.

Durante lo sviluppo clinico, non è stato effettuato alcun adattamento specifico della dose per i pazienti con risultati anomali nei test di funzionalità epatica.

– Pazienti anziani:

Quando l’oxaliplatino è stato utilizzato in monoterapia o in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stato osservato alcun aumento di tossicità grave. Di conseguenza, nel paziente anziano non è necessario alcun adattamento specifico della dose.

– Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni rilevanti relative all'uso di oxaliplatino nei bambini. L'efficacia di oxaliplatino come agente singolo in popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1).

L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L’oxaliplatino, diluito in 250 – 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), in modo da fornire una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso per via venosa centrale o periferica in un arco di tempo compreso tra 2 e 6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre la somministrazione di 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di stravaso la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

L’oxaliplatino deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso. Per ricostituire e quindi diluire il prodotto liofilizzato, deve essere utilizzato unicamente un diluente a base di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) (vedere paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti che

– hanno una storia nota di ipersensibilità all’oxaliplatino o al suo eccipiente lattosio monoidrato.

– stanno allattando.

– presentano mielosoppressione antecedente l’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni basali da neutrofili <2×109/l e/o conta piastrinica <100×109/l.

– soffrono di neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente al primo ciclo.

– hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’oxaliplatino deve essere riservato unicamente ai reparti specializzati di oncologia medica e deve essere somministrato sotto il controllo di un medico oncologo qualificato.

Compromissione renale

Poiché i dati di sicurezza nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa sono limitati, la sua somministrazione deve essere subordinata ad una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.

In questi casi si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità.

S indrome emolitic o -uremica (SEU)

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è un effetto collaterale potenzialmente letale (frequenza non nota). Oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell'uremia, o della LDH. Il danno renale può non essere reversibile anche dopo l'interruzione del trattamento ed in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi.

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino devono essere attentamente monitorati. Nel caso di reazioni anafilattiche, la perfusione deve essere interrotta immediatamente e un appropriato trattamento sintomatico deve essere iniziato. La risomministrazione di oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono state riportate reazioni incrociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.

In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare l’abituale trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici

La neurotossicità dell’oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri farmaci che presentano una tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che hanno presentato disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore che seguono l'infusione di 2 ore, la successiva somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore.

Neuropatia periferica

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: – nel caso in cui i sintomi durino più di sette giorni e siano dolorosi, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nell’adiuvante).

– Se la parestesia, senza disturbo funzionale, persiste fino all'inizio del ciclo seguente, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nell’adiuvante).

– Nel caso in cui la parestesia con disturbo funzionale persista fino all'inizio del ciclo seguente, oxaliplatino deve essere interrotto.

– Nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento, se ne può considerare la ripresa.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo al rischio di persistenza dei sintomi di neuropatia sensoriale periferica dopo il termine della terapia. Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo il termine della terapia nell’adiuvante.

Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS)

Casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) sono stati riportati in pazienti trattati con oxaliplatino combinato alla chemioterapia. RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile, a rapida evoluzione che può includere convulsioni, ipertensione, mal di testa, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello preferibilmente una risonanza magnetica per immagini (MRI -Magnetic Resonance Imaging).

Nausea, vomito, diarrea e disidratazione

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzione renale, in particolar modo in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU). In casi isolati è stata riportata pancreatite.

In caso di presentazione di tossicità di tipo ematologico (neutrofili < 1,5×109/l o piastrine < 50×109/l), la somministrazione del ciclo seguente di terapia deve essere ritardato fino al ritorno dei valori ematologici a livelli accettabili. Eseguire un emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento e prima di ogni nuovo ciclo.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo al rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU) in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura per un adeguato trattamento.

In caso di comparsa di mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il ciclo seguente deve essere ritardato fino a che la mucosite/stomatite non sarà di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di ≥1,5×109/l.

Per l’oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) (con o senza acido folinico (AF)), bisogna effettuare l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di comparsa di diarrea di grado 4 , neutropenia di grado 3–4 (neutrofili < 1,0×10 9/l), trombocitopenia di grado 3–4 (piastrine < 50×109/l), la dose di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o 75 mg/m² (nell’adiuvante), oltre alla riduzione necessaria della dose di 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

Funzionalità epatica

In caso di test di funzionalità epatica con risultati anomali o ipertensione portale non chiaramente risultante da metastasi epatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di casi molto rari di disturbo vascolare epatico indotto dal farmaco.

Gravidanza

Per l’uso nella donna in stato di gravidanza, vedere paragrafo 4.6.

Fertilità

Negli studi preclinici su oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto, il paziente maschio in terapia con oxaliplatino deve essere avvertito di non concepire durante la terapia e fino a 6 mesi dopo il termine della stessa, e di informarsi relativamente alla possibilità di conservazione dello sperma prima della terapia, perché l’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla capacità di concepimento che potrebbe essere irreversibile.

Durante la terapia con oxaliplatino, la donna non deve avviare una gravidanza e deve fare uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non si è osservata alcuna modifica nel livello di esposizione a 5-fluorouracile (5 FU) nei pazienti che hanno ricevuto un'unica dose di 85 mg/m2 di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5 FU).

In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame proteico dell’oxaliplatino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. Negli studi animali è stata osservata una tossicità riproduttiva. Pertanto, si sconsiglia l'impiego di oxaliplatino durante la gravidanza e nella donna in età fertile che non faccia uso di misure contraccettive.

L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione unicamente dopo aver informato in modo adeguato la paziente sul rischio per il feto e con il consenso della paziente stessa.

È necessario che i pazienti facciano uso di appropriati metodi contraccettivi durante la terapia e dopo la cessazione della stessa per un periodo di 4 mesi per la donna.

Allattamento

Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità

L’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla capacità di concepimento (vedere paragrafo 4.4).

È necessario che i pazienti facciano uso di appropriati metodi contraccettivi durante la terapia e dopo la cessazione della stessa per un periodo di 4 mesi per la donna e di 6 mesi per l’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, la terapia con oxaliplatino causa un aumento nel rischio di capogiri, nausea e vomito, e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, e questo può influire in modo lieve-moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Alterazioni della visione, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile dopo interruzione della terapia), possono influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli e usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dei potenziali effetti di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5 FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da dosi ripetute). Complessivamente, tali eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF che non con 5 FU/AF in monoterapia.

Le frequenze riportate nella tabella che segue risultano da sperimentazioni cliniche sia nel trattamento metastatico che nell’adiuvante (sono stati inclusi rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei gruppi di trattamento oxaliplatino + 5 FU/AF) e dall’esperienza dopo l’immissione in commercio.

Le frequenze indicate nella tabella che segue sono state definite utilizzando la seguente conversione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dettagli vengono forniti dopo la tabella.

* Si veda in dettaglio nella sezione più sotto

* * Vedere paragrafo 4.4.

+ Molto comuni: frequenti allergie/reazioni allergiche, che si verificano principalmente durante la perfusione, talvolta fatali (frequenti reazioni allergiche quali eruzione cutanea, in particolar modo orticaria, congiuntivite, rinite.

++ Reazioni anafilattiche comuni, incluso broncospasmo, angioedema, bassa pressione sanguigna e shock anafilattico.

+++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), causati da infezione (con o senza neutropenia febbrile) o dovuta possibilmente a meccanismo immunologico.

++++ Tra le reazioni al sito di somministrazione sono stati riferiti dolorabilità locale, rossore, tumefazione e trombosi. Lo stravaso può inoltre causare dolore locale e infiammazione, anche gravi, che possono portare a complicazioni quali la necrosi, particolarmente quando l’oxaliplatino viene infuso per via venosa periferica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Incidenza per paziente (%), per grado

Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Sindrome emolitico-uremica

Disturbi del sistema immunitario

Incidenza di reazioni allergiche per paziente (%), per grado

La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnata o meno da crampi, spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che solitamente regrediscono tra un ciclo e l'altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale forniscono delle indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per aggiustare la dose o perfino per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tale disturbo funzionale comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) è del 10% circa, e per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli) è del 20% circa.

Nella maggior parte dei casi la sintomatologia neurologica migliora o scompare del tutto con l'interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del cancro al colon, 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento l’87% dei pazienti riferiva sintomi da lievi a nulli. Dopo un periodo che va fino a 3 anni di follow-up, il 3% circa dei pazienti presentava o parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state riferite manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo. Solitamente si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Nell’1% 2% dei pazienti si presenta una sindrome acuta di disestesia faringolaringea, caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sen­sazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4).

Occasionalmente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmo mandibolare/spasmo muscolare/con­trazioni muscolari involontarie/ten­sione muscolare/mioclono, anomalie della coordinazione/ anomalie dell’andatura/ atassia/ disturbi dell’equilibrio, oppressione / compressione/ malessere/ dolore toracico o alla gola.

Inoltre, sono possibili disfunzioni del nervo craniale in associazione o anche come eventi isolati sotto forma di ptosi, diplopia, afonia/ disfonia/ raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione di anomalia in sede linguale o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino / dolore al viso / dolore agli occhi, diminuzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati riferiti anche altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riferiti casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-marketing con frequenza non nota

Convulsioni

Patologie gastrointestinali

Incidenza per paziente (%), per grado

Sono indicati profilassi e/o trattamento con farmaci antiemetici potenti.

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolar modo in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU) (vedere paragrafo 4.4).

Molto rare ( < 1/10.000):

Sindrome da ostruzione sinusoidale del fegato, nota anche come malattia veno-occlusiva epatica, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, tra cui peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e / o aumento delle transaminasi.

Molto rare ( < 1/10.000):

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco, sito web

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4.9 sovradosaggio

Non esistono antidoti noti all’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può attendere un’esacerbazione degli eventi avversi. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare una terapia sintomatica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: altri farmaci antineoplastici, composti del platino

Codice ATC: L01XA 03

L’oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico appartenente ad una nuova classe di composti a base di platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diamminocicloesano (“DACH”) e un gruppo ossalato.

L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il (SP-4–2)-[(1R,2R)-Cicloesano-1,2-diammina-kN, kN'] [etandioato(2-)-kO1, kO2] [platino].

Meccanismo di azione

L’oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano.

L’oxaliplatino dimostra inoltre attività sia in vitro che in vivo in vari modelli resistenti al cisplatino.

È stata osservata sia in vitro che in vivo un’azione citotossica sinergica in associazione a 5-fluorouracile (5 FU).

Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se esso non è stato completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell’oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare legami crociati sia intra- che inter-catene che portano a un’interruzione della sintesi del DNA con conseguente effetto citotossico e antitumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti con tumore colorettale metastatico l’efficacia dell’oxaliplatino (85 mg/m2ripetuto ogni due settimane) in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici:

– Nel trattamento di prima linea, lo studio EFC2962 di fase III e con due gruppi di comparazione ha randomizzato 420 pazienti in un gruppo con soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=210);

– Nei pazienti pretrattati, lo studio EFC4584 di fase III con tre gruppi di comparazione ha randomizzato 821 pazienti refrattari all’associazione di irinotecan (CPT-11) + 5 FU/AF nel gruppo con i soli 5 FU/AF (LV5FU2, N=275), con oxaliplatino in monoterapia (N=275), o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=271);

– Infine, lo studio EFC2964 di fase II non controllato ha incluso pazienti refrattari ai soli 5 FU/AF, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFC2962 in trattamento di prima linea e EFC4584 in pazienti pretrattati, hanno dimostrato una percentuale di risposta significativamente maggiore e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) rispetto al trattamento con i soli 5 FU/AF.

Nello studio EFC4584, effettuato su pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l’associazione con oxaliplatino e 5 FU/AF non ha raggiunto una significatività statistica.

Indice di risposta in FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

NA: non applicabile

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) / Mediana del tempo di progressione (TTP)

FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

NA: non applicabile

NA: non applicabile

Nei pazienti pretrattati (EFC4584), sintomatici alla visita basale, una percentuale maggiore di coloro che sono stati trattati con oxaliplatino associato a 5 FU/AF ha avuto un miglioramento significativo nei sintomi correlati alla patologia rispetto a quelli trattati con il solo 5 FU/AF (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).

Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessuno degli aspetti riguardanti la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi relativi alla qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda le misurazioni relative allo stato complessivo di salute e dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per nausea e vomito.

Nell’adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAÏC (EFC3313) ha randomizzato 2246 pazienti (899 stadio II/Duke B2 e 1347 stadio III/Duke C), dopo la completa resezione del tumore primario al colon, con i soli 5 FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per la popolazione generale.

* mediana del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni per oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5 FU/AF (LV5FU2).

EFC3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

Analisi log-rank

P=0,151

P=0,002

* mediana del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che era l’endpoint primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4 rispetto all’83,8% nel gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale nel rischio di mortalità del 10% a favore del gruppo FOLFOX4, pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio = 0,90).

I valori sono stati di 92,2% contro 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Duke B2) (hazard ratio = 1,01) e di 80,4% contro 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Duke C) (hazard ratio = 0,87), rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.

Popolazione pediatrica

Oxaliplatino come agente singolo è stato valutato nella popolazione pediatrica in 2 studi Fase I (69 pazienti) e 2 studi di fase II (90 pazienti). Sono stati trattati un totale di 159 pazienti pediatrici (7 mesi-22 anni di età) affetti da tumori solidi. L'efficacia di oxaliplatino come agente singolo nella popolazione pediatrica trattata non è stata stabilita. L’arruolamento dei pazienti in entrambi gli studi di fase II è stato interrotto per mancanza di risposta tumorale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche dei singoli composti attivi non sono state determinate. Le proprietà farmacocinetiche del platino ultrafiltrabile, che rappresenta un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di due ore di oxaliplatino a 130 mg/m² ogni tre settimane per 1/5 cicli e di oxaliplatino a 85 mg/m² ogni due settimane per 1/3 cicli vengono riportate qui di seguito:

Riassunto delle stime relative ai parametri farmacocinetici del platino nell’ultrafiltrato a seguito di dosi multiple di oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni due settimane o a 130 mg/m2 ogni tre settimane

I valori medi di AUC0–48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss, CL e CLR0–48 sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e CL sono stati determinati con analisi non-compartimentale.

I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2γ sono stati determinati con analisi compartimentale (cicli 1–3 combinati).

Distribuzione

Al termine di un’infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Il legame irreversibile con gli eritrociti e al plasma determina in questo ambiente un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Non è stato osservato alcun accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m2 ogni due settimane o di 130 mg/m2 ogni tre settimane, e lo stato stazionario è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- e intra-individuale è generalmente bassa.

Biotrasformazione

In vitro , la biotrasformazione viene considerata derivante da degradazione non enzimatica e non vi è prova di metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello diamminociclo­esanico (DACH).

Nei pazienti, l’oxaliplatino è soggetto a estesa biotrasformazione, e al termine di un’infusione di 2 ore non è stato rilevato alcun principio attivo intatto nell’ultrafiltrato plasmatico. Nella circolazione sistemica sono stati identificati svariati prodotti citotossici di biotrasformazione, tra cui il monocloro, il dicloro e la specie diaquo DACH platino insieme, in momenti successivi, a un certo numero di coniugati inattivi.

Eliminazione

Il platino viene eliminato prevalentemente nelle urine, con clearance massima nelle 48 ore dopo la somministrazione.

Al quinto giorno, circa il 54% della dose totale viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.

È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h in soggetti con compromissione della funzionalità renale associata a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’effetto della compromissione nella funzionalità renale di grado severo sulla clearance del platino non è stata esaminata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) in studi con dose singola e dosi ripetute comprendevano midollo osseo, apparato gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. Le tossicità per gli organi bersaglio osservate negli animali sono compatibili con quelle causate da altri medicinali a base di platino e farmaci citotossici lesivi del DNA utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono una cardiotossicità letale nel cane (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell’uomo.

Gli studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati a oxaliplatino potrebbero implicare un’interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti.

Nei sistemi di test sui mammiferi, l’oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L’oxaliplatino viene considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato.

6.2 incompatibilità

Il farmaco diluito non deve essere miscelato ad altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione. Conformemente alle istruzioni per l’uso descritte nel paragrafo 6.6, l’oxaliplatino può essere somministrato simultaneamente ad acido folinico (AF) utilizzando una linea a Y.

– NON miscelare con farmaci alcalini o soluzioni alcaline, in particolare preparati di 5-fluorouracile (5 FU) o acido folinico (AF) contenenti trometamolo come eccipiente e altri principi attivi contenenti sali di trometamolo. I farmaci alcalini o le soluzioni alcaline avranno un effetto sfavorevole sulla stabilità dell’oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).

– NON ricostituire o diluire l’oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni contenenti cloruri (compresi cloruro di calcio, cloruro di potassio o cloruro di sodio).

– NON miscelare ad altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni relative alla somministrazione simultanea con acido folinico (AF)).

– NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Soluzione ricostituita nel flaconcino originale:

per motivi di tipo microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Soluzione per infusione:

dopo la diluizione della soluzione ricostituita in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), nelle condizioni correnti di utilizzo la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Per motivi di tipo microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione nelle condizioni correnti di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non necessita di alcuna particolare condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del farmaco, vedere paragrafo 6.3

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 30 ml (vetro neutro tipo I) di polvere di oxaliplatino (50 mg) con tappo in gomma bromobutilica e capsula (a strappo).

Flaconcino da 50 ml (vetro neutro tipo I) di polvere di oxaliplatino (100 mg) con tappo in gomma bromobutilica e capsula (a strappo).

Dimensioni della confezione: 1, 2, 3, 5, 10 o 50 flaconcini per astuccio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare attenzione nella manipolazione e alla preparazione delle soluzioni di oxaliplatino.

Istruzioni per la manipolazione

La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte di personale medico o paramedico richiede ogni precauzione per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell'ambiente in cui lavora.

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato con approfondita conoscenza dei prodotti medicinali in uso, in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che maneggia i prodotti medicinali, conformemente alle politiche ospedaliere. Tale preparazione necessita di un’area appositamente riservata. In tale area è vietato fumare e consumare cibi o bevande.

Il personale deve disporre di materiale appropriato per la manipolazione, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.

Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione.

Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare i farmaci citotossici.

Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all’uso. Si veda oltre al capitolo “Smaltimento”.

In caso di contatto accidentale della cute con il liofilizzato di oxaliplatino non ricostituito, con la soluzione ricostituita o con la soluzione per infusione, sciacquare immediatamente e accuratamente la cute con acqua.

In caso di contatto accidentale delle mucose con il liofilizzato di oxaliplatino non ricostituito, con la soluzione ricostituita o con la soluzione per infusione, sciacquare immediatamente e accuratamente la parte con acqua.

Precauzioni particolari per la somministrazione

– NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

– NON somministrare il prodotto non diluito.

– Come diluente utilizzare unicamente una soluzione per infusione glucosata al 5% (50 mg/ml). NON ricostituire o diluire per infusione con soluzioni contenenti sodio cloruro o altri cloruri.

– NON miscelare con nessun altro tipo di prodotto medicinale nella stessa sacca per infusione né somministrare simultaneamente nella stessa linea di infusione.

– NON miscelare a farmaci alcalini o soluzioni alcaline, in particolare preparati di 5-fluorouracile (5 FU) o acido folinico (AF) contenenti trometamolo come eccipiente e altri principi attivi contenenti sali di trometamolo. I farmaci o soluzioni alcaline avranno un effetto sfavorevole sulla stabilità dell’oxaliplatino.

L’oxaliplatino 85 mg/m2 per infusione per via endovenosa in 250 / 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), viene somministrato contemporaneamente all’infusione per via endovenosa di acido folinico (AF) in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), lungo un periodo di 2/6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di infusione. I due farmaci non devono essere posti insieme nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico (AF) non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito unicamente utilizzando soluzione isotonica glucosata al 5% (50 mg/ml), mai soluzioni alcaline o di sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruri.

L’oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine – per es. 5-fluorouracile (5 FU).

Dopo la somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e quindi somministrare 5-fluorouracile (5 FU).

Per ulteriori informazioni riguardanti i medicinali associati a oxaliplatino, si veda il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a quei prodotti.

– USARE SOLTANTO i solventi consigliati (si veda sotto).

– Tutte le soluzioni ricostituite che mostrano tracce di precipitato non devono essere somministrate e devono essere distrutte, in osservanza alle leggi riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (si veda più sotto).

Ricostituzione della soluzione

– Per ricostituire la soluzione utilizzare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

– Per un flaconcino da 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.

– Per un flaconcino da 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.

Per motivi di tipo microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

Esaminare visivamente prima dell’uso. Utilizzare solamente le soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale è monouso. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell’infusione per via endovenosa

Prelevare dal/ai flaconcino/i la quantità richiesta di soluzione ricostituita e poi diluire con 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml e compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml.

Somministrare per infusione per via endovenosa.

Dopo la diluizione in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), nelle condizioni correnti di utilizzo la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Per motivi di tipo microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione nelle condizioni correnti di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

Esaminare visivamente prima dell’uso. Utilizzare solamente le soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale è monouso. Tutte le soluzioni per infusione non utilizzate devono essere eliminate (si veda il capitolo “Smaltimento” più sotto).

La compatibilità dell’oxaliplatino in soluzione per infusione è stata collaudata con kit di somministrazione rappresentativi a base di PVC.

Infusione

La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.

L’oxaliplatino diluito in 250 – 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), in modo da fornire una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso per via venosa periferica o centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando l’oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile (5 FU), l’infusione di oxaliplatino deve precedere quella del 5-fluorouracile (5 FU).

Smaltimento

I residui del medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Mylan S.p.A. – Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano, I­talia

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097010/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 2 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097022/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 3 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097034/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 5 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097046/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 10 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097059/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 50 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097061/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097073/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 2 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097085/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 3 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097097/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 5 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097109/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 10 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097111/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 50 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097123/M