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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Nerlynx 40 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene neratinib maleato, equivalente a 40 mg di neratinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa di forma ovale, di colore rosso, rivestita con film, con “W104” inciso su un lato. Le dimensioni della compressa sono di 10,5 mm x 4,3 mm con uno spessore di 3,1 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Nerlynx è indicato nel trattamento adiuvante esteso di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo al recettore ormonale con iperespressio­ne/amplificazi­one di HER2 che hanno completato la terapia adiuvante a base di trastuzumab da meno di un anno.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Nerlynx deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Posologia

La dose raccomandata di Nerlynx è di 240 mg (sei compresse da 40 mg), da assumere per via orale una volta al giorno, ininterrottamente per un anno. Nerlynx deve essere assunto a stomaco pieno, preferibilmente al mattino. I pazienti devono iniziare il trattamento entro 1 anno dal completamento della terapia con trastuzumab.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

Si raccomanda di modificare la dose di Nerlynx sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale. Per la gestione di alcune reazioni avverse può rendersi necessario sospendere la somministrazione e/o diminuire la dose come indicato nella Tabella 1, Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 4.

Interrompere definitivamente l’assunzione di Nerlynx nei pazienti:

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Altre situazioni cliniche possono comportare aggiustamenti della dose come clinicamente indicato (per es. tossicità intollerabili, reazioni avverse persistenti di grado 2, ecc.).

Tabella 1: Modifiche della dose di Nerlynx in caso di reazioni avverse

Tabella 2: Modifiche e gestione della dose di Nerlynx – tossicità generali*

* Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per la gestione della diarrea e dell’epatotossicità

† Come da CTCAE versione 4.0

Modifiche della dose in caso di diarrea

La gestione della diarrea richiede l’uso corretto di un medicinale antidiarroico, un cambiamento delle abitudini alimentari e appropriate modifiche della dose di Nerlynx. Nella tabella 3 sono riportate le linee guida per l’aggiustamento delle dosi di Nerlynx in caso di diarrea.

3

Tabella 3: Modifiche della dose in caso di diarrea

* Come da CTCAE versione 4.0

† Le complicazioni includono disidratazione, febbre, ipotensione, insufficienza renale o neutropenia di grado 3 o 4

‡ Nonostante il trattamento con una terapia medica ottimale

Modifiche della dose in caso di epatotossicità

Nella tabella 4 sono riportate le linee guida per l’aggiustamento delle dosi di Nerlynx in caso di

tossicità epatica (vedere paragrafo 4.4).

4

Tabella 4: Modifiche della dose in caso di epatotossicità

ULN = limite superiore della norma; ALT = alanina aminotransferasi * Come da CTCAE versione 4.0

Dimenticanza delle dosi

Le dosi non assunte non devono essere sostituite e il trattamento deve riprendere con la dose giornaliera successiva programmata (vedere paragrafo 4.9).

Pompelmo e melograno

La somministrazione concomitante di neratinib con pompelmo o melograno/succo di pompelmo o succo di melograno non è raccomandata (vedere par. 4.4 e 4.5)

Uso di inibitori di CYP3A4/Pgp

Qualora non sia possibile evitare l’uso di inibitori, diminuire la dose di Nerlynx:

– a 40 mg (una compressa da 40 mg) assunta una volta al giorno insieme a un potente inibitore di CYP3A4/Pgp.

– a 40 mg (una compressa da 40 mg) assunta una volta al giorno insieme a un moderato inibitore di CYP3A4/Pgp. Se ben tollerato, aumentare a 80 mg per almeno una settimana, poi aumentare a 120 mg per almeno una settimana e fino ad una dose massima di 160 mg al giorno. I pazienti devono essere monitorati attentamente, soprattutto per gli effetti gastrointestinali, inclusi diarrea e epatotossicità.

In seguito all’interruzione di un inibitore di CYP3A4/Pgp potente o moderato, riprendere la somministrazione della dose precedente di Nerlynx 240 mg (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 5.2).

Antagonisti del recettore H 2 e antiacidi

Se si utilizzano antagonisti del recettore H2, Nerlynx deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione dell’antagonista del recettore H2. L’assunzione di Nerlynx e di antiacidi deve essere a distanza di almeno 3 ore (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

Per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nerlynx non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa, compresi i pazienti in dialisi. È sconsigliato il trattamento di pazienti con compromissione renale severa o in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

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Pazienti con compromissione epatica

Per pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh A o B (da lieve a moderata) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non esistono dati per pazienti di età ≥ 85 anni.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcun uso specifico di Nerlynx nella popolazione pediatrica per l’indicazione carcinoma mammario.

Modo di somministrazione

Nerlynx è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere preferibilmente con acqua, non devono essere schiacciate o sciolte e devono essere assunte a stomaco pieno, preferibilmente al mattino (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali potenti induttori dell’isoforma CYP3A4/P-gp del citocromo P450, come (vedere paragrafi 4.5 e 5.2):

Compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 5.2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Diarrea

È stata segnalata diarrea durante il trattamento con Nerlynx (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8). La diarrea può essere severa e associata a disidratazione.

La diarrea si manifesta generalmente all’inizio della terapia, durante la prima o la seconda settimana di trattamento con Nerlynx e può essere ricorrente.

I pazienti devono essere istruiti a iniziare un trattamento di profilassi con un medicinale antidiarroico alla prima dose di Nerlynx e proseguire con una somministrazione regolare del medicinale antidiarroico durante un periodo di 1–2 mesi dall’inizio del trattamento con Nerlynx, fino a raggiungere 1–2 evacuazioni al giorno.

Anziani

I pazienti anziani (età ≥ 65 anni) sono esposti a un rischio più elevato di insufficienza renale e disidratazione che può essere una complicanza della diarrea e devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con un significativo disturbo gastrointestinale cronico

I pazienti con un significativo disturbo gastrointestinale cronico, il cui sintomo principale è la diarrea, non sono stati inclusi nello studio pivotal e devono essere attentamente monitorati.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale sono esposti a un rischio più elevato di complicanze dovute a disidratazione qualora manifestino diarrea e devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

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Funzionalità epatica

È stata segnalata epatotossicità nei pazienti trattati con Nerlynx. Durante il trattamento i test di funzionalità epatica, tra cui l’alanina aminotransferasi (ALT), l’aspartato aminotransferasi (AST) e la bilirubina totale, devono essere monitorati alla settimana 1, poi mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 6 settimane durante il trattamento o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti che manifestano diarrea di grado ≥ 3, per i quali è necessario un trattamento a base di liquidi per via endovenosa, o che manifestano qualsiasi segno o sintomo di epatotossicità, come peggioramento della stanchezza, nausea, vomito, ittero, dolore o dolorabilità al quadrante addominale superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia, devono essere esaminati per individuare eventuali variazioni nei test di funzionalità epatica. Inoltre, durante la valutazione dell’epatotossicità devono essere controllati la bilirubina frazionata e il tempo di protrombina.

Funzionalità del ventricolo sinistro

Disfunzione del ventricolo sinistro è stata associata all’inibizione di HER2. Nerlynx non è stato studiato in pazienti che presentano una frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) al di sotto del limite inferiore normale o con anamnesi cardiaca significativa. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco noti, effettuare un monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione della LVEF, come clinicamente indicato.

Inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H 2 e antiacidi

I trattamenti che aumentano il pH gastrointestinale possono ridurre l’assorbimento di neratinib, riducendone l’esposizione sistemica. La co-somministrazione con gli inibitori della pompa protonica (PPI) non è raccomandata (vedere par. 4.5 e 5.2).

In caso di assunzione di antagonisti del recettore H2 o antiacidi, le modalità di somministrazione devono essere adattate (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2).

Gravidanza

Neratinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Nerlynx è associato a patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. I pazienti con patologie sintomatiche della cute e del tessuto sottocutaneo devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento concomitante con inibitori di CYP3A4 e di P-gp

Il trattamento concomitante con inibitori potenti o moderati di CYP3A4 e di P-gp non è raccomandato a causa del rischio di una maggiore esposizione a neratinib. Se l’assunzione dell’inibitore non può essere evitata, la dose di Nerlynx deve essere modificata (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2).

Durante il trattamento con Nerlynx è necessario evitare l’assunzione di succo di pompelmo o di melograno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Trattamento concomitante con induttori moderati di CYP3A4 e di P-gp

Il trattamento concomitante con induttori moderati di CYP3A4 e di P-gp non è raccomandato perché può portare ad una perdita di efficacia di neratinib (vedere paragrafi 4.5 e 5.2)

Trattamento concomitante con substrati di P-gp

I pazienti trattati in concomitanza con agenti con stretta finestra terapeutica il cui assorbimento coinvolge i trasportatori P-gp nel tratto gastrointestinale, devono essere monitorati con attenzione (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

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4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su neratinib

Neratinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 ed è un substrato di P-gp.

Induttori di CYP3A4/P-gp

Uno studio clinico ha dimostrato che l’uso concomitante di induttori potenti di CYP3A4/P-pg riduce significativamente l’esposizione a neratinib, pertanto l’uso concomitante di neratinib e di induttori potenti di CYP3A4/P-gp è controindicato (per es. potenti induttori come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, o preparati vegetali contenenti l’erba di San Giovanni/Hypericum perforatum). L’uso concomitante di neratinib con induttori moderati di CYP3A4/P-pg non è raccomandato perché può anche portare a perdita dell’efficacia del medicinale (per es. induttori moderati come bosentan, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidone, desametasone) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Inibitori di CYP3A4/P-gp

Uno studio clinico e previsioni basate su modelli hanno dimostrato che l’uso concomitante di inibitori potenti o moderati di CYP3A4/P-pg aumenta significativamente l’esposizione sistemica a neratinib, pertanto l’uso concomitante di neratinib e di potenti o moderati inibitori di CYP3A4/P-gp non è raccomandato (per es. potenti inibitori come atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, troleandomicina, voriconazolo, e cobicistat; inibitori moderati come ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, fluconazolo, eritromicina, fluvoxamina e verapamil). Se non è possibile evitare l’uso di un inibitore, occorre applicare un aggiustamento della dose di Nerlynx (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Il pompelmo e il melograno o il succo di pompelmo/di melograno possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di neratinib e devono essere evitati ( vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H 2 e antiacidi

La solubilità di neratinib in vitro è pH-dipendente. Un trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico può diminuire l’assorbimento di neratinib, quindi diminuire l’esposizione sistemica. Non è raccomandata la co-somministrazione con gli inibitori della pompa protonica (PPI) (per es. omeprazolo o lasoprazolo) (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Nerlynx deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Assumere Nerlynx a distanza di 3 ore da antiacidi.

Antidiarroico loperamide

Uno studio clinico ha dimostrato che non ci sono differenze clinicamente significative nell’esposizione dei pazienti a neratinib con o senza assunzione concomitante di loperamide (vedere paragrafo 5.2).

Effetti di neratinib su altre sostanze

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se Nerlynx riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono utilizzare anche un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).

Trasportatori di efflusso della glicoproteina-P

Studi in vitro hanno dimostrato che neratinib è un inibitore dei trasportatori di efflusso della glicoproteina-P (P-gp). Questo è stato confermato da uno studio clinico in cui è stata utilizzata digossina come substrato sonda di prova, che ha portato ad un aumento del 54 e 32% nella Cmax e AUC, rispettivamente. Questo potrebbe essere clinicamente rilevante per i pazienti che sono trattati in

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concomitanza con agenti terapeutici con una finestra terapeutica stretta il cui assorbimento coinvolge i trasportatori di P-gp nel tratto gastrointestinale (per es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, statine, ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Trasportatori di efflusso di proteina di resistenza del carcinoma mammario

Neratinib può inibire la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) a livello intestinale come suggerito da studi in vitro. Non é stato condotto uno studio clinico con i substrati della BCRP. Poichè la co-somministrazione di neratinib con substrati della BCRP può portare a un aumento della loro esposizione a questi, i pazienti trattati con i substrati della BCRP (per es. rosuvastatina, sulfasalazina e irinotecan) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 5.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione nelle donne e negli uomini

Sulla base dei risultati riscontrati negli animali, neratinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare di iniziare una gravidanza durante l’assunzione di Nerlynx e fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante l’assunzione di Nerlynx e fino a 1 mese dopo l’interruzione del trattamento.

Attualmente non è noto se neratinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica; di conseguenza le donne che ne fanno uso devono utilizzare anche un metodo di barriera.

Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all’uso di Nerlynx nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato mortalità embrio-fetale e anomalie morfologiche fetali (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Nerlynx non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con neratinib.

Se neratinib è utilizzato in gravidanza o se si inizia una gravidanza durante l’assunzione di Nerlynx, la paziente deve essere informata riguardo al potenziale pericolo per il feto.

Allattamento

Non è noto se neratinib sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Nerlynx, tenendo in considerazione l’importanza di Nerlynx per la donna e il beneficio dell’allattamento per il bambino.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità femminile o maschile. Non sono state rilevate variazioni significative dei parametri di fertilità nei ratti maschi e femmine con una somministrazione fino a 12 mg/kg/giorno (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nerlynx altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Stanchezza, capogiro, disidratazione e sincope sono stati segnalati come reazioni avverse di neratinib. È necessario esaminare lo stato clinico del paziente quando si valuta la sua capacità di eseguire attività che richiedono capacità di giudizio, motorie o cognitive.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado sono state diarrea (93,6%), nausea (42,5%), stanchezza (27,3%), vomito (26,8%), dolore addominale (22,7%), eruzione cutanea (15,4%), appetito ridotto (13,7%), dolore addominale superiore (13,2%), stomatite (11,2%) e spasmi muscolari (10,0%).

Le reazioni avverse più comuni di grado 3–4 sono state diarrea (grado 3: 36,9% e grado 4: 0,2%) e vomito (grado 3: 3,4% e grado 4: 0,1%).

Le reazioni avverse segnalate come gravi comprendono diarrea (1,9%), vomito (1,3%), disidratazione (1,1%), nausea (0,5%), alanina aminotransferasi aumentata (0,4%), aspartato aminotransferasi aumentata (0,4%), dolore addominale (0,3%), stanchezza (0,3%) e appetito ridotto (0,2%).

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente elenca le reazioni avverse osservate con neratinib sulla base della valutazione dei dati aggregati di 1.710 pazienti.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo

MedDRA e alla seguente convenzione sulla frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 5: Reazioni avverse dovute a Nerlynx in monoterapia in studi sul carcinoma

mammario

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1 Include stomatite, stomatite aftosa, ulcerazione della bocca, eruzione vescicolare della mucosa orale e infiammazione della mucosa.

2 Include eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa ed esantema pustoloso.

3 Include patologia delle unghie, paronichia, onicoclasia e alterazione del colore delle unghie.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Diarrea

Dei 1.660 pazienti trattati con Nerlynx in monoterapia senza profilassi a base di loperamide, il 94,6% ha manifestato almeno 1 episodio di diarrea. È stata segnalata diarrea di grado 3 nel 37,5% dei pazienti trattati con Nerlynx. Lo 0,2% dei pazienti ha manifestato diarrea classificata di grado 4. La diarrea ha portato al ricovero ospedaliero nell’1,9% dei pazienti trattati con Nerlynx.

La diarrea si è manifestata generalmente nel primo mese: l’83,6% dei pazienti ha riportato tale tossicità nella prima settimana, il 46,9% nella seconda settimana, il 40,2% nella terza settimana e il 43,2 % nella quarta settimana (il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 2 giorni).

La durata mediana di un singolo episodio di diarrea di qualsiasi grado è stata di 2 giorni. La durata mediana cumulativa della diarrea di qualsiasi grado è stata di 59 giorni e la durata mediana cumulativa della diarrea di grado 3 è stata di 5 giorni.

La diarrea è stata anche la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della terapia: il 14,4% dei pazienti trattati con Nerlynx senza profilassi a base di loperamide ha interrotto il trattamento a causa della diarrea. Le riduzioni di dose hanno riguardato il 24,7% dei pazienti trattati con Nerlynx.

Eruzione cutanea

Nel gruppo trattato con Nerlynx in monoterapia, il 16,7% dei pazienti ha manifestato eruzione cutanea. L’incidenza dei gradi 1 e 2 è stata rispettivamente del 13,3% e del 2,9%; lo 0,4% dei pazienti trattati con Nerlynx ha manifestato eruzione cutanea di grado 3.

Patologie delle unghie

Nel gruppo trattato con Nerlynx in monoterapia, il 7,8% dei pazienti ha manifestato patologie delle unghie. L’incidenza dei gradi 1 e 2 è stata rispettivamente del 6,2% e dell’1,4%. Lo 0,2% dei pazienti trattati con Nerlynx ha manifestato patologia delle unghie di grado 3.

Sia l’eruzione cutanea sia le patologie delle unghie hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti trattati con Nerlynx.

Epatotossicità

Nel quadro dello studio pivotal di fase III, ExteNET (3004), reazioni avverse di tipo epatico sono state segnalate più frequentemente nel braccio Nerlynx rispetto al braccio placebo (12,4% vs. 6,6%); tali reazioni erano principalmente ascrivibili a un aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) (8,5% vs. 3,2%), a un aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) (7,4% vs. 3,3%) e a un aumento della fosfatasi alcalina ematica (2,1% vs. 1,1%). Nel confronto tra il braccio Nerlynx e il braccio placebo, sono state riportate reazioni avverse di grado 3 nell’1,6% e nello 0,5% dei pazienti e reazioni di grado 4 nello 0,2 % e nello 0,1% dei pazienti rispettivamente. Un aumento dell’ALT di grado 3 è stato riferito nell’1,1 % dei pazienti trattati con Nerlynx, rispetto al 0,2% di quelli trattati con placebo, mentre un aumento dell’ALT di grado 4 è stato rilevato nello 0,2% dei pazienti trattati con Nerlynx e

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nello 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento dell’AST di grado 3 è stato segnalato nello 0,5% dei pazienti trattati con Nerlynx, rispetto allo 0,3% di quelli trattati con placebo, mentre un aumento dell’AST di grado 4 è stato indicato nello 0,2% dei pazienti trattati con Nerlynx e nello 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Non si sono riscontrate reazioni avverse relative ad aumento della bilirubina ematica di grado 3 o 4.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Nello studio pivotal di fase III, ExteNET (3004), l’età mediana nel braccio Nerlynx era di 52 anni: 1.236 pazienti erano di età < 65 anni e 172 di età ≥ 65 anni, di cui 25 avevano 75 anni o più.

Nella fascia di età ≥ 65 anni la frequenza delle interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse è stata superiore a quella rilevata nella fascia di età < 65 anni; nel braccio Nerlynx le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 44,8% e del 25,2%.

L’incidenza delle reazioni avverse gravi nel braccio Nerlynx rispetto al braccio placebo è stata del 7,0% rispetto a 5,7% (< 65 anni) e del 9,9% rispetto a 8,1% (≥ 65 anni). Le reazioni avverse gravi più frequentemente segnalate nel gruppo di età ≥ 65 anni sono state vomito (2,3%), diarrea (1,7%), disidratazione (1,2%) e insufficienza renale (1,2%).

L’incidenza delle reazioni avverse insorte durante il trattamento che hanno portato al ricovero ospedaliero nel braccio Nerlynx rispetto al braccio placebo è stata del 6,3% rispetto al 4,9 % nella fascia di età < 65 anni e dell’8,7 % rispetto all’ 8,1% nella fascia di età ≥ 65 anni.

Effetto dell’etnia

Nello studio pivotal di fase III, ExteNET (3004), la frequenza di eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) all’interno della classificazione per sistemi e organi (SOC) “patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” tra i pazienti asiatici trattati con Nerlynx era maggiore rispetto a quella osservata tra i pazienti caucasici (56,4% vs. 34,5%) ma paragonabile a quella rilevata tra i pazienti trattati con placebo (24,9% vs. 22,8%). I dati di sicurezza combinati di 1.710 pazienti trattati con Nerlynx in monoterapia hanno mostrato una maggiore incidenza di tossicità dermatologiche nei pazienti asiatici (57,1%) rispetto ai pazienti caucasici (34,6%).

Nell’analisi dei dati di sicurezza combinati, la maggior parte dei TEAE all’interno della SOC “patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” tra gli asiatici è stata di grado 1 (43,3%) e di grado 2 (12,3%); tra i caucasici l’incidenza degli eventi di grado 1 e di grado 2 è stata rispettivamente del 25,6% e del 7,8%. La frequenza degli eventi di grado 3 è stata simile tra asiatici e caucasici (1,6% vs.1,0%). Non vi è stata alcuna differenza di frequenza degli eventi avversi gravi all’interno della classificazione SOC “patologie della cute” tra i sottogruppi asiatici e caucasici. I TEAE più comuni durante il trattamento all’interno della SOC “patologie della cute” che si sono manifestati più frequentemente tra i pazienti asiatici rispetto ai pazienti caucasici sono stati eruzione cutanea (29,4% vs. 13%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (9,9% vs. 1,0%) e dermatite acneiforme (6,0% vs. 1,0%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico e il beneficio dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di Nerlynx non è noto. In caso di sovradosaggio la somministrazione deve essere sospesa e vanno adottate misure di supporto generali.

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Nell’ambito della sperimentazione clinica le reazioni avverse associate al sovradosaggio sono state più comunemente diarrea, con o senza nausea, vomito e disidratazione.

In uno studio sull’aumento progressivo della dose in volontari sani sono state somministrate dosi orali singole di Nerlynx fino a 800 mg. La frequenza e la gravità delle patologie gastrointestinali (diarrea, dolore addominale, nausea e vomito) sono apparse correlate alla dose. Negli studi clinici non sono state somministrate dosi singole di Nerlynx superiori a 800 mg.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteinchinasi, codice ATC: L01EH02

Meccanismo d’azione

Neratinib è un pan-inibitore irreversibile della tirosinchinasi (TKI) dell’omologo dell’oncogene virale della leucemia eritroblastica (ERBB) che blocca la trasduzione del segnale del fattore di crescita mitogeno mediante un legame covalente ad elevata affinità al sito di legame dell’ATP di 3 recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR): EGFR (codificato da ERBB1), HER2 (codificato da ERBB2) e HER4 (codificato da ERBB4) o i loro eterodimeri attivi con HER3 (codificato da ERBB3). Ciò si traduce in un’inibizione prolungata di queste vie che promuovono la crescita cellulare nel carcinoma mammario con HER2 amplificato o iperespresso o HER2 mutato. Neratinib si lega al recettore HER2, riduce l’autofosfori­lazione di EGFR e di HER2, a valle delle vie di segnale di MAPK e AKT, e inibisce potentemente la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Neratinib ha inibito l’EGFR e/o le linee cellulari di carcinoma che esprimono HER2 con un IC50 cellulare <100 nM.

Efficacia e sicurezza clinica

Nello studio pivotal multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, ExteNET (3004), 2.840 donne con cancro della mammella in fase iniziale HER2-positivo (come confermato localmente da test) che avevano completato il trattamento adiuvante con trastuzumab sono state randomizzate 1:1 a ricevere Nerlynx o placebo giornalmente per un anno. L’età mediana della popolazione intention-to-treat (ITT) era di 52 anni (il 59,9% era di età ≥ 50 anni, il 12,3% era di età ≥ 65 anni); l’81,0% era caucasico, il 2,6% nero o afroamericano, il 13,6% asiatico e il 2,9% di altre popolazioni. Al basale, il 57,7% presentava malattia positiva al recettore ormonale (definita come ER-positiva e/o PgR-positiva), il 27,2 % era linfonodo-negativo, il 41,5 % presentava da uno a tre linfonodi positivi e il 29,4% presentava quattro o più linfonodi positivi. Circa il 10% delle pazienti aveva tumori di stadio I, circa il 40 % aveva tumori di stadio II e circa il 30 % aveva tumori di stadio III. Il tempo mediano tra l’ultimo trattamento adiuvante con trastuzumab e la randomizzazione era di 4,5 mesi.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS). Gli endpoint secondari dello studio comprendevano la sopravvivenza libera da malattia (DFS) incluso il carcinoma duttale in situ (DFS-DCIS), il tempo alla recidiva a distanza (TTDR), la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), l’incidenza cumulativa della recidiva al sistema nervoso centrale e la sopravvivenza globale (OS).

In base all’analisi primaria dello studio, dopo 2 anni post-randomizzazione Nerlynx ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di malattia invasiva o di decesso del 33% (HR = 0,67 con 95 % IC (0,49; 0,91), p a due code = 0,011) nella popolazione ITT.

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Tabella 6: Risultati dell’efficacia primaria a due anni- popolazioni ITT e positive ai

recettori ormonali che hanno completato la terapia con trastuzumab da meno di un anno

SNC = sistema nervoso centrale

1 Percentuali libere da eventi per tutti gli endpoint, a eccezione della recidiva al SNC per cui è riportata l’incidenza cumulativa.

2 Modello a rischi proporzionali di Cox stratificato

3 Test log-rank stratificato a 2 code per tutti gli endpoint, a eccezione della recidiva al SNC per cui è stato utilizzato il metodo di Gray.

4 Modello a rischi proporzionali di Cox non stratificato

5Test log-rank non stratificato a 2 code per tutti gli endpoint, a eccezione della recidiva al SNC per cui è stato utilizzato il metodo di Gray.

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Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia invasiva

nella popolazione positiva ai recettori ormonali che ha completato la terapia con trastuzumab da meno di un anno

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Mesi dopo la randomizzazione

Numero a rischio

Neratinib

671

606

593

577

559

539

517

486

309

Placebo

668

642

622

605

583

566

544

504

327

Per le pazienti positive ai recettori ormonali, che hanno completato la terapia con trastuzumab da meno di un anno, il beneficio relativo di Nerlynx all’interno di sottogruppi di pazienti predefiniti è mostrato nella figura 2.

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Figura 2: Pazienti positive ai recettori ormonali, che hanno completato la terapia

con trastuzumab da meno di un anno, sopravvivenza libera da malattia invasiva per sottogruppi di pazienti

Nota: I pazienti (n = 30) con status nodale non noto non sono rappresentati nel grafico, poichè non è possibile stimare la HR.

Nelle pazienti negative ai recettori ormonali, indipendentemente dal tempo dalla terapia con trastuzumab, l’hazard ratio per iDFS a 2 anni è stato pari a 0,94, con 95 % IC (0,61; 1,46). In questa popolazione non è stata dimostrata l’efficacia.

Circa il 75% delle pazienti ha dato nuovamente il consenso per un follow-up esteso oltre i 24 mesi. Le osservazioni con dati mancanti sono state censorizzate l’ultimo giorno della valutazione. Sebbene il beneficio del trattamento con Nerlynx rispetto al placebo fosse ancora presente a cinque anni, l’entità dell’effetto non può essere stimata in modo affidabile.

Il follow-up mediano in termini di OS è stato di 8,06 anni nella popolazione ITT, di 8,03 anni nel braccio trattato con neratinib e di 8,10 anni nel braccio trattato con placebo, per un totale di 1.542 pazienti (54,3%) valutati per la sopravvivenza per 8 o più anni, di cui 746 (52,5%) nel braccio trattato con neratinib e 796 (56,1%) nel braccio trattato con placebo. Il numero di decessi è stato di 264 (9,3%), di cui 127 (8,9%) pazienti trattati con neratinib e 137 (9,6%) pazienti trattati con placebo.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa in OS nella popolazione ITT, tra il braccio trattato con Nerlynx rispetto a quello trattato con placebo [HR 0,96 (95% CI: 0,75; 1,22)] al follow up mediano di 8,06 anni.

Nella popolazione positiva ai recettori ormonali che aveva completato la terapia con trastuzumab da meno di un anno, il follow-up mediano è stato di 8,0 anni nel braccio trattato con neratinib e di 8,1 nel braccio trattato con placebo, per un totale di 1.339 (47,1%) pazienti valutati per la sopravvivenza per 8 o più anni, di cui 671 (23,6%) nel braccio trattato con neratinib e 668 (23,5%) nel braccio trattato con placebo. In questa sottopopolazione, il numero di decessi è stato di 55 (8,2%) nei pazienti trattati con neratinib e di 68 (10,2%) nei pazienti trattati con placebo [HR 0,83 (95% CI, 0,58, 1,18)].

Popolazione pediatrica

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L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del cancro della mammella.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il bilancio di massa dopo la somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di neratinib è stato studiato in sei soggetti sani.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di 240 mg di neratinib, l’assorbimento è stato lento e le concentrazioni plasmatiche di picco di neratinib si sono verificate circa 7 ore dopo la somministrazione. Una singola dose di 240 mg di neratinib assunta a stomaco pieno ha aumentato la Cmax e l’AUC rispettivamente del 17 % e del 13 % circa, rispetto alla somministrazione a digiuno. Una singola dose orale di 240 mg di neratinib assunta con un pasto ricco di grassi ha aumentato sia la Cmax sia l’AUC di circa il 100%. In uno studio di bilanciamento della massa, il recupero totale (escrezione urinaria e fecale) di neratinib intatto e dei metaboliti ha dimostrato che la frazione di neratinib assorbita è almeno il 10%, e, probabilmente, più del 20%. Inoltre, previsioni basate su modelli suggeriscono un assorbimento globale dall’intestino del 26%.

La solubilità in vitro di neratinib è pH dipendente. I trattamenti che aumentano il pH gastrointestinale possono diminuire l’assorbimento di neratinib, riducendone l’esposizione sistemica.

Distribuzione

Il legame di neratinib con le proteine plasmatiche umane, compreso il legame covalente con l’albumina sierica umana (HSA), è stato superiore al 98% e indipendente dalla concentrazione di neratinib valutata. Neratinib si è legato prevalentemente all’HSA e alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) umana. Il legame del metabolita principale M6 (M6) alle proteine plasmatiche umane era superiore al 99%, indipendentemente dalla concentrazione di M6 valutata.

Studi in vitro hanno dimostrato che neratinib costituisce un substrato per la glicoproteina-P (P-gp) (vedere par. 4.2, 4.3, 4.4 e 4.5) e BCRP. Studi in vitro hanno dimostrato che neratinib e il suo metabolita principale M6 non sono substrati dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1*1a e OATP1B3 alla concentrazione di 10 µM.

Biotrasformazione

Neratinib è metabolizzato principalmente nei microsomi epatici da CYP3A4 e, in misura minore, dalla monossigenasi contenente flavina (FMO).

Il profilo preliminare dei metaboliti nel plasma umano indica che, dopo la somministrazione orale, neratinib va incontro a un metabolismo ossidativo attraverso CYP3A4. I metaboliti circolanti comprendono neratinib piridina N-ossido (M3), N-desmetil neratinib (M6), neratinib dimetilammina N-ossido (M7), tracce di idrossil neratinib N-ossido e neratinib bis-N-ossido (M11). Neratinib rappresenta il componente predominante nel plasma e tra i metaboliti circolanti (M2, M3, M6, M7 e M11) nessuno è al di sopra del 8% dell’esposizione totale di neratinib, inclusi i metaboliti, dopo una somministrazione orale di neratinib. È stato dimostrato che i metaboliti di neratinib M3, M6, M7 e M11 hanno potenze simili a quelle di neratinib in saggi enzimatici in vitro (test di legame) o in saggi cellulari contro le cellule che esprimono ERBB1, ERBB2 (HER2) ed ERBB4.

Sulla base delle esposizioni allo stato di equilibrio, neratinib presenta la maggiore attività farmacologica (73%), di cui 20% dovuta all’esposizione a M6, 6% a M3, e con un contributo trascurabile (<1%) dall’AUC di M7 e M11.

Eliminazione

In seguito a dosi singole di neratinib, la sua emivita plasmatica media apparente nei pazienti è stata di 17 ore.

L’escrezione di neratinib avviene fondamentalmente attraverso le feci.

In seguito alla somministrazione di una singola dose radiomarcata di 240 mg di soluzione orale di neratinib, il 95,5% e lo 0,96% della dose somministrata é stato recuperato rispettivamente nelle feci e

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nell’urina. L’escrezione è stata rapida e completa, con la maggior parte della dose recuperata nelle feci entro 48 ore e con il 96,5% della radioattività recuperata nelle escrezioni dopo 8 giorni.

La forma di neratinib non modificato è stata la principale recuperata nelle escrezioni, per una percentuale del 62,1% del totale. I metaboliti più abbondanti nelle feci erano M6 (19,7% della dose somministrata), seguiti da M2, M3 e M7, tutti al di sotto del 10% della dose somministrata.

Interazioni con prodotti medicinali

Effetto degli induttori di CYP3A4/P-gp su neratinib

A seguito di somministrazione concomitante di 240 mg di neratinib con dosi ripetute di 600 mg di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/P-gp, le esposizioni di neratinib erano significativamente ridotte del 76% e 87% per la Cmax e l’AUC, rispettivamente, rispetto a neratinib somministrato da solo.

Effetto degli inibitori di CYP3A4/P-gp su neratinib

La co-somministrazione di una singola dose di 240 mg di neratinib in presenza di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per 5 giorni), un potente inibitore di CYP3A4/P-gp, aumenta l’esposizione sistemica di neratinib di 3,2 volte e 4,8 volte per la Cmax e l’AUC, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di neratinib da solo.

Le previsioni basate su modelli suggeriscono che la co-somministrazione di una dose singola di 240 mg di neratinib in presenza di fluconazolo (200 mg una volta al giorno per 8 giorni), un inibitore moderato di CYP3A4, aumenta l’esposizione sistemica di neratinib di 1,3 e 1,7 volte per la Cmax e l’AUC, rispetto alla somministrazione di neratinib da solo.

Le previsioni basate su modelli suggeriscono che la co-somministrazione di una dose singola di 240 mg di neratinib in presenza di verapamil (120 mg due volte al giorno per 8 giorni), un inibitore moderato di CYP3A4 e potente di P-gp, aumenta l’esposizione sistemica di neratinib di 3,0 volte e 4,0 volte per la Cmax e l’AUC, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di neratinib da solo (vedere par. 4.2, 4.4 e 4.5).

Effetto dei modulatori del pH gastrico su neratinib

La co-somministrazione di lansoprazolo o ranitidina (1×300 mg) con una singola dose di 240 mg di neratinib in volontari sani ha determinato una riduzione dell’esposizione a neratinib rispettivamente del 70% o 50% circa. L’entità dell’interazione della ranitidina sull’AUC di neratinib era ridotta del 25% circa, distanziando la somministrazione di ranitidina (2×150 mg) 2 ore dopo la somministrazione di neratinib (vedere par. 4.2,.4.4 e 4.5).

Effetti di altri trattamenti su neratinib

Non ci sono interazioni farmaco-farmaco apparentemente clinicamente rilevanti quando neratinib è somministrato con capecitabina, paclitaxel, trastuzumab, vinorelbine o antidiarroici (loperamide) (vedere par. 4.5).

Effetto di neratinib sui substrati CYP

Neratinib ed il suo metabolita M6 non sono potenti inibitori diretti di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, o 3A4. L’inibizione tempo-dipendente di CYP3A4 eCYP2B6 da parte di neratinib e M6 non può essere esclusa.

Neratinib non induce CYP1A2, 2B6, 2C9, o 3A4.

Effetto di neratinib sui transportatori

Non c’è inibizione clinicamente rilevante dell’attività della pompa di efflusso BSEP in vitro , con un valore di IC50 riportato >10 µM. Neratinib alla concentrazione di 10 µM sembra inibire il trasportatore di efflusso BCRP, che può essere clinicamente rilevante a livello intestinale (vedere par. 4.5).

Negli studi in vitro , neratinib era un inibitore delle pompe di efflusso della glicoproteina P (P-gp), come confermato da studi clinici. Dose orali multiple di neratinib 240 mg aumentano l’esposizione alla digossina (aumento del 54 e 32% della Cmax e dell’AUC, rispettivamente) senza impatto sulla sua clearance renale (vedere par. 4.4 e 4.5).

Neratinib non ha prodotto attività inibitoria sui trasportatori di captazione, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2, con valori di IC50 riportati >10µM. Neratinib ha prodotto attività inibitoria sul trasportatore di captazione OCT1, con IC50 di 2.9 µM.

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici in pazienti con compromissione renale o sottoposti a dialisi. Il modello farmacocinetico della popolazione ha rivelato che la clearance della creatinina non spiegava la variabilità tra pazienti; pertanto non sono raccomandate modifiche della dose per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere par. 4.2 e 4.5).

Compromissione epatica

Neratinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. Nei soggetti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) pregressa in assenza di carcinoma, la clearance di neratinib è diminuita del 36% e l’esposizione a Neratinib è aumentata di circa 3 volte rispetto a volontari sani (vedere par. 4.2 e 4.3).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:

Cancerogenesi, mutagenesi

Nerlynx non è risultato né clastogeno né mutageno nella serie standard di studi di genotossicità.

I metaboliti di neratinib M3, M6, M7 e M11 sono negativi nella serie standard di studi di genotossicità in vitro.

Uno studio di cancerogenicità della durata di 6 mesi su topi transgenici Tg.rasH2 e i dati a 2 anni sui ratti non hanno mostrato alcun segno di potenziale cancerogeno.

Tossicità riproduttiva

Nei conigli non vi sono stati effetti sull’accoppiamento o sulla capacità degli animali di iniziare una gravidanza, ma sono state osservate mortalità embrio-fetale e anomalie morfologiche fetali (per es. testa a cupola, dilatazione dei ventricoli cerebrali, fontanelle anteriori deformi e fontanelle anteriori e/o posteriori allargate) a dosi che possono essere considerate clinicamente rilevanti.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che neratinib ha un evidente potenziale di essere persistente, bioaccumulabile e tossico per l’ambiente (vedere paragrafo 6.6).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Povidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Polivinil alcol

Biossido di Titanio (E171)

Macrogol

Talco

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Ossido di Ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non necessita di essere conservato a particolari temperature.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone rotondo bianco, in polietilene ad alta densità (HDPE), da 60 mL con chiusura a prova di bambino in polipropilene e sigillo interno a induzione.

In ogni flacone, insieme alle compresse, è racchiuso un contenitore in HDPE contenente 1 g di gel di silice come essiccante.

Ogni flacone contiene 180 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può costituire un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pierre Fabre Médicament

45 place Abel Gance

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1311/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 agosto 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Pierre Fabre Médicament Production – Cahors

Site de Cahors

Le Payrat

46000 Cahors

FRANCIA

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: