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1. denominazione del medicinale

Namuscla 167 mg capsule dure

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene mexiletina cloridrato corrispondente a 166,62 mg di mexiletina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula dura (capsula).

Le capsule di Namuscla sono capsule di gelatina con involucro duro di colore arancione svedese (20 mm) ripiene di polvere bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Namuscla è indicato per il trattamento sintomatico della miotonia negli adulti affetti da disturbi miotonici non distrofici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose iniziale raccomandata di mexiletina è 167 mg al giorno (1 capsula al giorno). Dopo almeno 1 settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 333 mg al giorno (2 capsule al giorno). Dopo almeno 1 ulteriore settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 500 mg al giorno (3 capsule al giorno).

Il trattamento di mantenimento prevede 167 mg-500 mg al giorno (1–3 capsule al giorno), in base all’intensità dei sintomi e alla risposta clinica, da assumere regolarmente per tutto il giorno.

La dose non deve superare 500 mg/giorno. Occorre eseguire una rivalutazione regolare evitando il trattamento a lungo termine in quei pazienti che non rispondono al trattamento o dal quale non traggono beneficio. Prima di iniziare il trattamento con mexiletina, il monitoraggio cardiaco deve essere continuato e adattato in funzione delle condizioni cardiache del paziente (si vedano le controindicazioni nel paragrafo 4.3 e le avvertenze nel paragrafo 4.4).

Pazienti con patologie cardiache

In caso di modifica della dose di mexiletina o in caso di somministrazione concomitante di mexiletina con medicinali suscettibili di effetti sulla conduzione cardiaca, i pazienti devono essere attentamente monitorati mediante ECG (soprattutto i pazienti con anomalie nella conduzione) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Anziani

L’esperienza con mexiletina nei pazienti affetti da disturbi miotonici di età >65 anni è limitata. In base alle proprietà farmacocinetiche della mexiletina, nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

2

Insufficienza epatica

Mexiletina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In questi pazienti, si raccomanda di aumentare la dose solo dopo almeno 2 settimane di trattamento. La mexiletina non deve essere usata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è ritenuto necessario alcun aggiustamento del dosaggio. L’esperienza con mexiletina nei pazienti con insufficienza renale grave è limitata. Pertanto, l’uso di mexiletina non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della mexiletina nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Metabolizzatori scarsi ed estensivi del CYP2D6

I pazienti che sono scarsi metabolizzatori del CYP2D6 possono presentare livelli ematici di mexiletina più alti (vedere paragrafo 5.2). Deve essere rispettato un periodo di almeno 7 giorni prima di aumentare la dose per garantire il raggiungimento dei livelli allo stato stazionario, indipendentemente al polimorfismo di CYP450 del paziente.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule devono essere deglutite con acqua, evitando la posizione supina. In caso di intolleranza digestiva, le capsule devono essere assunte durante i pasti.

4.3 controindicazioni

cardiaco suscettibile di evolvere in un blocco cardiaco completo (blocco atrio-ventricolare di primo grado con intervallo PR significativamente prolungato [≥240 ms] e/o complesso QRS ampio [≥120 ms]), blocco atrio-ventricolare di secondo grado, blocco di branca, blocco bifascicolare e trifascicolare)

4.5).

4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti cardiaci aritmogenici

Le mexiletina può indurre un’aritmia o accentuare un’aritmia preesistente, sia essa diagnosticata o meno. Vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.5 relativi all’associazione con altri prodotti con effetti aritmogenici.

3

Prima di iniziare il trattamento con mexiletina, occorre eseguire una dettagliata e attenta valutazione cardiaca (ECG, monitoraggio Holter di 24–48 ore ed ecocardiogramma) in tutti i pazienti al fine di determinare la tollerabilità cardiaca della mexiletina. Si raccomanda una valutazione cardiaca poco dopo l’inizio del trattamento (es. entro 48 ore).

Per tutta la durata del trattamento con mexiletina e in relazione alle modifiche della dose, il monitoraggio cardiaco dei pazienti deve essere adattato in funzione della condizione cardiaca del paziente:

(ogni 2 anni o più frequentemente se ritenuto necessario).

qualsiasi aumento della dose occorre eseguire una valutazione cardiaca dettagliata, inclusi ECG. Durante il trattamento di mantenimento, si raccomanda una dettagliata valutazione cardiaca, compresi ECG, monitoraggio Holter di 24–48 ore ed ecocardiogramma, con frequenza almeno annuale o più spesso se ritenuto necessario nell’ambito della valutazione cardiaca di routine.

I pazienti devono essere informati circa i sintomi di esordio di aritmie (svenimento, palpitazioni, disagio al torace, respiro affannoso, stordimento, lipotimia e sincope) e devono essere avvertiti della necessità di contattare immediatamente un centro d’emergenza qualora manifestino sintomi di aritmie.

Per le patologie cardiache non elencate nel paragrafo 4.3, il beneficio degli effetti antimiotonici della mexiletina deve essere ponderato rispetto al rischio di complicanze cardiache valutando caso per caso. La mexiletina deve essere interrotta immediatamente in caso di anomalie nella condizione cardiaca o qualora emerga una qualsiasi delle controindicazioni elencate al paragrafo 4.3.

Squilibri elettrolitici come ipokaliemia, iperkaliemia o ipomagnesemia possono potenziare gli effetti proaritmici della mexiletina. Pertanto, prima di avviare la terapia con mexiletina tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione elettrolitica. Un eventuale squilibrio elettrolitico deve essere corretto prima di somministrare la mexiletina e deve essere monitorato per tutta la durata del trattamento (con una periodicità da adattare paziente per paziente).

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Per DRESS si intende una sindrome che, nella sua forma completa, comprende gravi eruzioni cutanee, febbre, linfadenopatia, epatite, anomalie ematologiche con eosinofilia e linfociti atipici, e può interessare altri organi. I sintomi generalmente si presentano 1–8 settimane dopo l’esposizione al medicinale. Manifestazioni sistemiche gravi sono responsabili del 10% dei casi di decesso.

L’incidenza di DRESS è stata riportata tra 1:100 e 1:10.000 pazienti trattati.

Come possibili cause sono stati identificati numerosi medicinali compresi anticonvulsivanti, antibiotici e anche la mexiletina. I pazienti con ipersensibilità nota alla mexiletina o qualsiasi altro componente di questo prodotto o ad un qualsiasi anestetico locale sono ad alto rischio di sviluppare la DRESS e non devono assumere mexiletina.

Insufficienza epatica

L’esperienza con la mexiletina nei pazienti con insufficienza epatica grave è limitata. Pertanto, la mexiletina non deve essere usata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

L’esperienza con mexiletina nei pazienti con insufficienza renale grave è limitata. Pertanto, l’uso di mexiletina non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

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Epilessia

I pazienti epilettici devono essere monitorati in quanto la mexiletina può aumentare la frequenza degli episodi di crisi convulsive.

Polimorfismo di CYP2D6

Il polimorfismo di CYP2D6 può influenzare la farmacocinetica della mexiletina (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti che sono scarsi metabolizzatori di CYP2D6 o che assumono medicinali che inibiscono CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5), si prevede una maggiore esposizione sistemica. In tutti i pazienti deve essere rispettato un periodo di almeno 7 giorni prima di aumentare la dose al fine di garantire il raggiungimento dei livelli allo stato stazionario e che la mexiletina sia ben tollerata, indipendentemente dal polimorfismo di CYP450.

Fumo

Il fumo influenza la farmacocinetica della mexiletina (vedere paragrafo 4.5). La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche

Antiaritmici che inducono torsione di punta (antiaritmici di classe Ia, Ic e III):

La somministrazione concomitante di mexiletina e antiaritmici che inducono torsione di punta (classe Ia : chinidina, procainamide, disopiramide, ajmalina, classe Ic : encainide, flecainide, propafenone, moricizina, classe III : amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant) aumenta il rischio di torsione di punta potenzialmente letale. L’uso concomitante di mexiletina e medicinali antiaritmici che inducono torsione di punta è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Altri antiaritmici (antiaritmici di classe Ib, II, IV):

La somministrazione concomitante di mexiletina e altre classi di antiaritmici (classe Ib : lidocaina, fenitoina, tocainide, classe II : propranololo, esmololo, timololo, metoprololo, atenololo, carvedilolo, bisoprololo, nebivololo, classe IV : verapamil, diltiazem) non è raccomandata, salvo in casi eccezionali, per via del maggior rischio di reazioni cardiache avverse (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sulla mexiletina

La mexiletina è un substrato per le vie metaboliche che coinvolgono enzimi epatici; si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi alteri le concentrazioni plasmatiche della mexiletina.

Inibitori di CYP1A2 e CYP2D6

La somministrazione concomitante di mexiletina con un inibitore degli enzimi epatici (inibitore di CYP1A2: ciprofloxacina, fluvoxamina, propafenone, inibitore di CYP2D6: propafenone, chinidina) aumenta significativamente l’esposizione alla mexiletina e pertanto il rischio associato di reazioni avverse alla mexiletina.

In uno studio di interazione con dosi singole, la clearance della mexiletina era ridotta del 38% in seguito alla somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore di CYP1A2.

Di conseguenza, per tutto il trattamento con un inibitore di CYP1A2 o CYP2D6 e dopo tale trattamento può essere indicato un monitoraggio clinico e tramite ECG, nonché l’adeguamento del dosaggio della mexiletina.

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Induttori di CYP1A2 e CYP2D6

La somministrazione concomitante di mexiletina con un induttore degli enzimi epatici (induttore di CYP1A2: omeprazolo, induttore di CYP2D6: fenitoina, rifampicina) può aumentare la clearance e la velocità di eliminazione della mexiletina a causa di un aumento nel metabolismo epatico dovuto alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita della mexiletina.

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di mexiletina con fenitoina ha determinato una significativa riduzione nell’esposizione alla mexiletina (p <0,003) a causa di una maggiore clearance, come dimostra una significativa riduzione nell’emivita di eliminazione (da 17,2 a 8,4 ore, p <0,02).

Pertanto, in base alla risposta clinica, il dosaggio della mexiletina deve essere adattato durante e dopo il trattamento con l’induttore enzimatico.

Dopo la somministrazione orale di dosi singole (167 mg) e multiple (83 mg due volte al giorno durante 8 giorni) di mexiletina, la clearance totale della mexiletina risulta significativamente aumentata nei fumatori (da 1,3 a 1,7 volte) per via dell’induzione di CYP1A2, il che determina una corrispondente riduzione nell’emivita di eliminazione e nell’esposizione al farmaco. La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare durante il trattamento con mexiletina e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.

Effetto della mexiletina su altri medicinali

Il potenziale della mexiletina come responsabile di interazioni farmacologiche non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di trattamento concomitante con altri medicinali, con particolare enfasi su medicinali con finestre terapeutiche ristrette.

Substrati del CYP1A2

La mexiletina è un potente inibitore di CYP1A2; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali teofillina, caffeina, lidocaina o tizanidina) può essere associata ad aumenti nelle concentrazioni plasmatiche del medicinale concomitante che possono potenziare o prolungare l’efficacia terapeutica e/o le reazioni avverse, soprattutto se la mexiletina viene somministrata in concomitanza con substrati del CYP1A2 caratterizzati da una stretta finestra terapeutica quali teofillina e tizanidina.

È necessario monitorare i livelli ematici del substrato di CYP1A2, soprattutto quando viene modificata la dose della mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di CYP1A2.

Caffeina

In uno studio clinico condotto su 12 soggetti (5 soggetti sani e 7 pazienti con aritmie cardiache), la clearance della caffeina era ridotta del 50% in seguito alla somministrazione di mexiletina. Un aumento nelle concentrazioni della caffeina indotto dalla somministrazione concomitante di mexiletina può destare preoccupazione nei pazienti con aritmia cardiaca. Pertanto, si raccomanda di ridurre l’assunzione di caffeina durante il trattamento con mexiletina.

Substrati di OCT2

Il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) rappresenta un’importante via per l’assorbimento di composti cationici nei reni. La mexiletina può interagire con farmaci trasportati da OCT2 (quali metformina e dofetilide).

Qualora sia necessario usare contemporaneamente la mexiletina con altri substrati di OCT2, è necessario monitorare i livelli ematici del substrato di OCT2, soprattutto quando viene modificata la dose della mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di OCT2.

Substrati di altri enzimi e trasportatori

Le potenziali interazioni tra mexiletina e substrati di altri enzimi e trasportatori comuni non sono state ancora valutate; attualmente è controindicato usare la mexiletina con qualsiasi substrato caratterizzati

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da una stretta finestra terapeutica quali digossina, litio, fenitoina, teofillina o warfarin (vedere paragrafo 4.3).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di mexiletina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Dati clinici limitati sull’uso della mexiletina in donne incinte mostrano che la mexiletina attraversa la placenta e raggiunge il feto. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della mexiletina durante la gravidanza.

Allattamento

La mexiletina è escreta nel latte materno. Le informazioni sugli effetti della mexiletina nei neonati/bambini sono insufficienti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con mexiletina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti della mexiletina sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con mexiletina non indicano effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La mexiletina altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di mexiletina possono verificarsi episodi di affaticamento, confusione e annebbiamento della vista (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con mexiletina sono dolore addominale (12%), vertigini (8%) e insonnia (12%).

Le reazioni avverse più gravi riportate in pazienti trattati con mexiletina sono reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e aritmia (blocco atrio-ventricolare, aritmia, fibrillazione ventricolare).

Tabella delle reazioni avverse

Le categorie di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse molto comuni e comuni derivano dai dati dello studio MYOMEX; gli effetti avversi meno comuni derivano dai dati post-commercializza­zione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: leucopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici

Non nota: sindrome lupus-simile, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia

Comune: sonnolenza

Non nota: allucinazioni, stato confusionale

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Patologie del sistema nervoso

Comune: mal di testa, parestesia, annebbiamento della vista

Non comune: crisi convulsiva, disturbi del linguaggio

Non nota: diplopia, disgeusia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigine

Patologie cardiache

Comune: tachicardia

Non comune: bradicardia

Non nota: blocco atrioventricolare

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore, ipotensione

Non nota: collasso circolatorio, vampate di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: fibrosi polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale

Comune: nausea

Non nota: diarrea, vomito, ulcere e perforazione esofagee

Patologie epatobiliari

Raro: anomalie della funzione epatica

Molto raro: lesione epatica farmaco-indotta, disturbo epatico, epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alle estremità

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, astenia, disagio al torace, malessere

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti a 4,4 g di mexiletina cloridrato ingerita, ma sono stati segnalati anche casi di sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto pari a circa 4 g di mexiletina cloridrato orale.

I sintomi di un sovradosaggio di mexiletina includono disturbi neurologici (parestesia, confusione, allucinazioni, crisi convulsive) e patologie cardiache (bradicardia sinusale, ipotensione, collasso e, in casi estremi, arresto cardiaco).

Gestione del sovradosaggio

Il trattamento è prevalentemente sintomatico. La gravità dei sintomi può rendere necessario il ricorso alla supervisione ospedaliera. In caso di bradicardia con ipotensione, occorre somministrare atropina endovenosa. In caso di crisi convulsive, occorre usare benzodiazepine.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, antiaritmici, classe Ib, codice ATC: C01BB02.

Meccanismo d’azione

La mexiletina blocca i canali del sodio con una maggiore potenza in situazioni di una scarica eccessiva di potenziali d’azione (blocco uso-dipendente) e/o depolariz­zazione prolungata (blocco voltaggiodipen­dente), come avviene nei tessuti malati, piuttosto che in fase di eccitabilità fisiologica (blocco a riposo o tonico). Pertanto, la mexiletina è maggiormente attiva sulle fibre muscolari soggette a ripetute scariche (come i muscoli scheletrici). Migliora i sintomi miotonici riducendo la rigidità muscolare attraverso la riduzione del ritardo nel rilassamento muscolare.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza della mexiletina nella miotonia non distrofica sono state valutate in MYOMEX, uno studio di cross-over multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (2 periodi di trattamento di 18 giorni) con un periodo di wash-out di 4 giorni in 13 pazienti con miotonia congenita (MC) e 12 pazienti con paramiotonia congenita (PC). L’età della popolazione di studio complessiva era compresa tra 20 e 66 anni e circa i 2/3 dei pazienti erano uomini.

Nello studio sono stati inclusi pazienti che hanno manifestato sintomi miotonici che hanno interessato almeno 2 segmenti e che hanno avuto un impatto su almeno 3 attività quotidiane. I pazienti sono stati randomizzati secondo un disegno di cross-over a una sequenza comprendente i seguenti 2 trattamenti: a) mexiletina a una dose iniziale di 167 mg/giorno e titolata con incrementi di 167 mg ogni 3 giorni fino a raggiungere una dose massima di 500 mg/giorno in 1 settimana, oppure b) placebo1

La misura di efficacia primaria sia per MC che per PC era il punteggio della gravità della rigidità autoriferito dai pazienti su una Scala analogico-visiva (VAS). La VAS è costruita come una misura assoluta, con una linea orizzontale dritta di 100 mm avente alle estremità “nessuna rigidità affatto” (0) e “peggiore rigidità possibile” (100). I principali endpoint secondari erano le variazioni nella qualità della vita correlata alla salute misurata mediante la scala di valutazione della qualità della vita neuromuscolare individuale (INQoL) e il tempo necessario per alzarsi in piedi da una sedia, camminare attorno alla sedia e risedersi (test della sedia).

I risultati per gli endpoint primario e secondari principali sono riassunti nella tabella seguente.

1 La Relazione dello studio clinico fa riferimento alla dose di 200 mg che è la quantità di mexiletina cloridrato corrispondente a 166,62 mg di base di mexiletina.

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Numero di soggetti

25

25

Valore medio (DS) al basale

7,8 (2,8)

Valore medio (DS) al Giorno 18

2,7 (2,6)

7,0 (3,8)

Variazione assoluta media (DS) rispetto al basale

–5,1 (3,1)

–0,8 (3,4)

Effetto del trattamento (modello lineare misto)

p<0,001

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con

Namuscla in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento sintomatico dei disturbi miotonici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La mexiletina viene assorbita rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale con una biodisponibilità pari a circa il 90% nei soggetti sani. Il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione orale si ha entro 2–3 ore. Dopo somministrazioni ripetute non è stato riscontrato alcun accumulo significativo di mexiletina.

Il cibo non influenza né la velocità né l’entità di assorbimento della mexiletina. Pertanto, la mexiletina può essere assunta con o senza cibo.

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Distribuzione

La mexiletina si distribuisce rapidamente nel corpo; il suo volume di distribuzione è ampio e varia da 5 a 9 l/kg nei soggetti sani.

La mexiletina si lega in maniera debole alle proteine plasmatiche (55%).

La mexiletina attraversa la barriera placentare e si diffonde nel latte materno.

Biotrasformazione

La mexiletina viene metabolizzata prevalentemente (90%) nel fegato, principalmente attraverso la via metabolica del CYP2D6, pur essendo anche un substrato per CYP1A2. La degradazione metabolica avviene attraverso varie vie, comprese quella dell’idrossilazione aromatica e alifatica, dell’alchilazione, della deaminazione e dell’N-ossidazione. Molti dei metaboliti risultanti sono sottoposti a ulteriore coniugazione con acido glucuronico (metabolismo di fase II); tra questi vi sono i metaboliti principali p-idrossimexiletina, idrossi-metilmexiletina e N-idrossimexiletina.

L’influenza del fenotipo di CYP2D6 sul metabolismo della mexiletina è stata ampiamente studiata. Le farmacocinetiche della mexiletina sono caratterizzate da una clearance totale e renale significativamente più bassa, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione, maggiore esposizione e minore volume di distribuzione nei metabolizzatori scarsi rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Circa il 10% viene escreto in forma invariata dai reni.

Eliminazione

La mexiletina viene eliminata lentamente negli esseri umani (con un’emivita di eliminazione media di 10 ore, compresa tra 5 e 15 ore).

L’escrezione della mexiletina avviene essenzialmente attraverso i reni (il 90% della dose, incluso il 10% di mexiletina rimasta invariata).

L’escrezione della mexiletina può aumentare quando il pH urinario è acido rispetto a un pH neutro o alcalino. In uno studio clinico, il 51% della dose di mexiletina risultava escreto attraverso i reni a un pH urinario di 5, rispetto al 10% a un pH neutro. Variazioni nel pH urinario non dovrebbero avere alcun effetto sull’efficacia né sulla sicurezza.

Linearità/Non linearità

Nell’intervallo di dose compreso tra 83 e 500 mg è stata osservata una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica di mexiletina.

Popolazioni speciali

Polimorfismo di CYP2D6

Il polimorfismo di CYP2D6 influenza la farmacocinetica della mexiletina. I soggetti che sono scarsi metabolizzatori (PM) di CYP2D6 mostrano concentrazioni di mexiletina più alte rispetto ai metabolizzatori intermedi (IM), estensivi (ovvero, normali) o ultra-rapidi (UM) del CYP2D6. Le percentuali di popolazioni etniche differenti in queste varie classi sono riportate nella tabella di seguito.

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Peso

In analisi farmacocinetiche di popolazione, è emerso che il peso influenza la farmacocinetica della mexiletina.

Età

L’età non esercita alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione della mexiletina negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I principali effetti osservati nei ratti e/o cani sono stati vomito, diarrea, tremore, atassia, convulsioni e tachicardia. Tuttavia, questi studi non sono stati eseguiti conformemente agli standard contemporanei e, pertanto, sono di rilevanza clinica poco chiara.

Gli studi nei ratti sul potenziale carcinogenico hanno dato esiti negativi, ma non sono stati condotti in conformità agli attuali standard e, pertanto, sono di rilevanza clinica poco chiara. Il potenziale genotossico negativo non indica un aumento del rischio carcinogenico associato al trattamento con mexiletina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule

Amido di mais

Silice colloidale

Magnesio stearato

Involucro delle capsule

Ossido di ferro (III) (E 172)

Biossido di titanio (E 171)

Gelatina

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le capsule sono confezionate in blister di alluminio/PVC/PVDC contenenti 30, 50, 100 o 200 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lupin Europe GmbH

Hanauer Landstraße 139–143,

60314 Frankfurt am Main

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1325/001 – 004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18.12.2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139–143, 60314 Frankfurt am Main Germania

Lupin Healthcare (UK) Ltd

The Urban Building, second floor, 3–9 Albert Street

SL1 2BE Slough, Berkshire,

Regno Unito

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).