MERAVO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Meravo 7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Meravo 25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 penna preriempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato

1 penna preriempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotrexato.

1 penna preriempita da 0,50 ml contiene 25mg di metotrexato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in penna preriempita.

Soluzione limpida di color giallo-marrone.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Meravo è indicato per il trattamento di

4.2 posologia e modo di somministrazione

Meravo deve essere prescritto solo da medici che abbiano familiarità con le varie caratteristiche del medicinale e del suo meccanismo d’azione. I pazienti devono essere istruiti all’uso della tecnica di iniezione appropriata.

La prima iniezione di Meravo deve essere effettuata sotto la diretta supervisione del medico.

Meravo viene somministrato una volta alla settimana.

Il paziente deve essere esplicitamente informato della frequenza di somministrazione pari ad una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno di iniezione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti aventi un „terzo spazio“ di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).

Posologia

Posologia in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide

La dose iniziale consigliata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana , somministrato per via sottocutanea. In funzione della gravità della malattia e della tollerabilità al medicinale dimostrata dal paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. In generale, non deve essere superata la dose settimanale di 25 mg. Già dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità; in particolare, si manifesta soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 4–8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

Popolazione pediatrica

Dosaggio in bambini ed adolescenti sotto i 16 anni di età affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata è di 10–15 mg/m² di superficie corporea (BSA)/una volta a settimana. Nei casi di refrattarietà alla terapia la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. In caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio.

A causa della scarsa disponibilità di dati sulla somministrazione endovenosa in bambini ed adolescenti, la somministrazione parenterale deve essere limitata alle iniezioni sottocutanee.

I pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/ adolescenti.

L’uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica

Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5–10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale di metotrexato raccomandata è 7,5 mg una volta alla settimana , somministrata per via sottocutanea. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono già essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 2–6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

Dose massima settimanale

La dose deve essere aumentata secondo necessità ma, in generale, non deve superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. In pochi casi eccezionali una dose maggiore può essere clinicamente giustificata, ma non deve eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente.

Dosaggio in pazienti con Morbo di Crohn

25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea.

La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 8–12 settimane.

15 mg/settimana somministrato per via sottocutanea.

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Non c’è sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare Meravo nel trattamento del Morbo di Crohn in questa popolazione.

Pazienti con compromissione renale

Meravo deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

≥ 60

30–59

< 30

100%

50%

Meravo non deve essere utilizzato

Vedere paragrafo 4.3.

Pazienti con compromissione epatica

Il metotrexato deve essere somministrato con grande cautela, in particolare in pazienti affetti da gravi malattie epatiche, in atto o pregresse, soprattutto se dovute all’alcool. Il metotrexato è controindicato nei casi in cui la bilirubina è superiore a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Per un elenco completo delle controindicazioni, vedere paragrafo 4.3.

Uso in pazienti anziani

Nei pazienti anziani deve essere considerata una riduzione della dose in ragione della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati associate all’età.

Uso in pazienti con un „terzo spazio“ di distribuzione (effusioni pleuriche, asciti)

In pazienti aventi un „terzo spazio“ di distribuzione, il tempo di dimezzamento del metotrexato può aumentare fino a 4 volte, pertanto può essere necessaria una riduzione della dose o, in taluni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).

Modo di somministrazione

Il medicinale è solo monouso.

La soluzione iniettabile in penne preriempite di Meravo può essere somministrata solo per via sottocutanea.

La durata complessiva del trattamento è decisa dal medico.

Le zone più appropriate per l’iniezione sono:

1. Pulire l’area intorno al sito di iniezione scelto (per es. usando il tampone imbevuto di alcol contenuto nella confezione).

2. Togliere il cappuccio di protezione in plastica tenendolo diritto.

3. Creare una plica della pelle stringendo delicatamente l’area del sito di iniezione.

4. La plica deve essere mantenuta fino a che Meravo viene rimosso dalla pelle dopo l’iniezione.

5. Premere Meravo fermamente nella pelle con una angolo di 90 gradi in modo da sbloccare il pulsante. Poi premere il pulsante (un click indica l’inizio dell’iniezione).

6. Non rimuovere Meravo fino alla fine dell’iniezione in modo da evitare iniezioni incomplete. Questo può richiedere fino a 5 secondi.

7. Rimuovere Meravo dalla pelle mantenendo lo stesso angolo di 90 gradi.

8. Lo scudo protettivo si muoverà automaticamente intorno all’ago e si bloccherà.

Si prega di fare attenzione che tutto il contenuto venga usato.

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Istruzioni dettagliate per l’uso possono essere trovate alla fine del foglio illustrativo.

Nota:

Il passaggio dal trattamento orale alla somministrazione per via parenterale, può rendere necessaria una riduzione della dose in considerazione della variabilità della biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazi­one orale.

L’assunzione integrativa di acido folico può essere presa in considerazione in accordo con le attuali linee guida.

4.3 controindicazioni

Meravo è controindicato in caso di

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere effettuata una volta alla settimana e non tutti i giorni.

I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato solo da o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell’uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza da adottare.

Esami e misure di sicurezza consigliati

Prima di iniziare o ricominciare la terapia con metotrexato dopo un periodo di interruzione

Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l’epatite.

Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e una volta ogni tre mesi in seguito) Aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose.

1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa.

2. Emocromo completo con conta ematica differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell’emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l’avvio di un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un’infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorate nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide).

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3. Esami della funzionalità epatica : occorre prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere somministrato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino, o si sviluppino durante la terapia, delle anomalie negli esami della funzionalità epatica o nella biopsia epatica. Tali anomalie dovrebbero ritornare alla normalità entro due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico. Non vi sono prove a sostegno dell’uso della biopsia epatica per il monitoraggio della tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche.

Per i pazienti affetti da psoriasi, la necessità di ricorrere alla biopsia epatica prima e durante la terapia è controversa. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se gli esami chimici seriali del fegato o del propeptide del collagene di tipo III siano in grado di segnalare tempestivamente ed efficacemente l’epatotossicità. La valutazione deve essere fatta caso per caso e deve differenziarsi tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio quali pregresso abuso di alcool, persistente innalzamento degli enzimi epatici, storia di patologie epatiche, storia familiare di patologie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità, storia di esposizione significativa a farmaci o prodotti chimici epatotossici, trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o più.

Controllo degli enzimi epatici nel siero: aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati dai pazienti con una frequenza del 13–20 %. In caso di aumento costante degli enzimi epatici, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.

A causa dell’effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere assunti altri medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che non siano chiaramente necessari e il consumo di alcool deve essere evitato o notevolmente ridotto (vedere paragrafo 4.5). Effettuare un attento monitoraggio degli enzimi epatici in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide). Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide).

4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi dell’urina (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di compromissione renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati.

Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es. medicinali antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato.

5. Valutazione dell’apparato respiratorio : vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L’interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l’interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l’interruzione del trattamento e un’attenta indagine. Può insorgere una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. Una volta esclusa la presenza di infezioni polmonari, la tipica patologia polmonare indotta da metotrexato nel paziente, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace. Questa compromissione può insorgere indipendentemente dai dosaggi utilizzati.

Inoltre, quando il metotrexato è stato usato per le indicazioni reumatologiche, sono stati riportati casi di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può essere associato a vasculite e altre co-morbidità. In caso di sospetta emorragia polmonare alveolare devono essere eseguiti esami immediati al fine di confermare la diagnosi.

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6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario , il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un’eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato.

Nei pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica.

In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim-sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica a­cuta.

Le dermatiti indotte da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell’uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato.

L’eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un „terzo spazio“ di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato. Versamenti pleurici e asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l’interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale.

Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi da moderata a grave, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico.

Encefalopatia/le­ucoencefalopa­tia sono state segnalate in pazienti oncologici in terapia con metotrexato e non possono essere escluse per la terapia con metotrexato in indicazioni non-oncologiche.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

E’ stato riportato che il metotrexato causi oligospermia, disfunzioni mestruali e amenorrea negli esseri umani durante la terapia e per un breve periodo dopo l’interruzione della terapie e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’ovogenesi durante il periodo di somministrazione. Questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia.

Teratogenicità – Rischio sulla riproduzione

Il metotrexato può causare embriotossicità, aborti e difetti fetali negli essere umani. Pertanto, i possibili rischi per la riproduzione, aborti e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di una gravidanza deve essere confermata prima di iniziare ad usare Meravo.

Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e, almeno, nei sei mesi successivi al termine del trattamento.

Per consigli sulla contraccezione per gli uomini vedere paragrafo 4.6.

Sodio

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Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente „senza sodio“.

Popolazione pediatrica

L’uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Protossido di azoto

L’uso di protossido di azoto può potenziare l’effetto di metotrexato sui folati, portando ad una aumentata tossicità, quale una mielosopressione non prevedibile e stomatiti. Sebbene questo effetto possa essere ridotto con la somministrazione di calcio folinato, deve essere evitata la somministrazione concomitante.

Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici

La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità.

Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.

Antibiotici orali

Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico.

Antibiotici

Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando pertanto aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale.

Medicinali con elevato legame alle proteine plasmatiche

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri farmaci che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, fenitoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei

Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell’ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l’eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati.

Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo

In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi.

Medicinali che provocano carenza di folati

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La somministrazione concomitante di medicinali che causano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti.

Prodotti che contengono acido folico o folinico

Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Altri medicinali antireumatici

In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando Meravo viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

Sulfasalazina

Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati.

Mercaptopurina

Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Inibitori di pompa protonica

Una somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare un caso di inibizione dell’eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore.

Teofillina

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato.

Bevande contenenti caffeina o teofillina

Durante la terapia con metotrexato deve essere evitato un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione nelle donne

Le donne devono evitare la gravidanza durante la terapia con metotrexato e deve essere usato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia le donne in età fertile devono essere informate sui rischi di malformazione associate all’uso di metotrexato ed escludere con certezza una possibile gravidanza tramite misure appropriate, es. test di gravidanza.

Durante il trattamento deve essere ripetuto il test di gravidanza, quando clinicamente indicato (ad es. dopo un qualsiasi periodo senza contraccezione). Le pazienti potenzialmente fertili devono essere consigliate circa la prevenzione e la programmazione di una gravidanza.

Contraccezione negli uomini

Non è noto se metotrexato sia presente nel liquido seminale. Studi negli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, così da non poter escludere completamente i rischi di effetti genotossici sulle cellule spermatiche.

L’evidenza clinica limitata non indica un maggiore rischio di malformazioni o aborti a seguito dell’esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana). A dosi più alte i dati non sono sufficienti per stimare il rischio di malformazioni o aborti a seguito di esposizione paterna.

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Come precauzione si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato.

Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3).

Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a sei mesi dopo, i pazienti devono essere informati circa i rischi di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento e devono essere effettuati degli esami ultrasonografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

In studi negli animali il metotrexato ha mostrato tossicità riproduttiva specialmente durante il primo trimestre (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo il metotrexato ha dimostrato di essere teratogeno; è stato segnalato che il metotrexato causa morte fetale, aborti e/o anomalie congenite (ad es. cranio-facciali, cardiovascolari, sistema nervoso centrale e estremità correlati).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano con un maggiore rischio di aborti spontanei, limitazione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

Non sono disponibili dati sufficienti relativamente all’esposizione a metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un numero più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite.

Nel caso in cui metotrexato sia stato interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze normali.

Allattamento

Il metotrexato viene escreto nel latte materno. A causa delle possibili gravi reazioni avverse durante l’allattamento, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), pertanto l’allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.

Fertilità

Il metotrexato ha effetti sulla spermatogenesi e sulla ovogenesi e può ridurre la fertilità. Nell’uomo è stato riportato che il metotrexato causi oligospermia, disfunzioni mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia nella maggior parte dei casi.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Meravo ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. Durante il trattamento possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali stanchezza e capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più gravi del metotetraxo sono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, l’epatotossicità, la tossicità renale, la neurotossicità, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson.

I più frequenti (molto comuni) effetti indesiderati osservati del metotrexato includono: disturbi gastrointestinali es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito, test della funzionalità epatica anomali, ad es. ALAT, ASAT, bilirubina, fosfatasi alcalina aumentate. Altri effetti 9

indesiderati che si verificano frequentemente (comuni) sono: leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite interstiziale/pol­monite, spesso associata ad eosinofilia, ulcere del cavo orale, diarrea, esantema, eritema e prurito.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell’emopoiesi ed i disturbi gastrointestinali.

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: faringite.

Raro: infezione (inclusa riattivazione di infezione cronica inattiva), sepsi, polmonite da Pneumocystis jirovecii , congiuntivite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro: linfoma (vedere “descrizione” sotto).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Non comune: pancitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo, disordini linfoproliferativi (vedere “descrizione” sotto).

Non nota: eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobu­linemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: precipitazione del diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, confusione.

Raro: alterazioni dell’umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza.

Non comune: vertigini.

Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia agli arti, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite acuta asettica, paralisi.

Non nota: encefalopatia/le­ucoencefalopa­tia.

Patologie dell’occhio

Raro: disturbi visivi.

Molto raro: compromissione della vista, retinopatia.

Patologie cardiache

Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, eventi tromboembolici.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre.

Raro: fibrosi polmonari, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica.

Non nota: epistassi, emorragia polmonare alveolare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale.

Comune: ulcere orali, diarrea.

Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite.

Raro: gengivite.

Molto raro: ematemesi, emorragia, megacolon tossico.

Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)

Molto comune: test della funzionalità epatica anomali (ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina aumentate).

Non comune: cirrosi, fibrosi e steatosi epatica, riduzione della albumina serica.

Raro: epatite acuta.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, eritema, prurito.

Non comune: fotosensibiliz­zazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcere della pelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria.

Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), alterazioni della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangectasia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi.

Raro: fratture da stress.

Non nota: osteonecrosi della mandibola (secondario a disordini linfoprolifera­tivi).

Patologie renali e urinarie

Non comune: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione.

Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici.

Non nota: proteinuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: infiammazione e ulcera della vagina.

Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: febbre, ritardo di cicatrizzazione delle ferite.

Non nota: astenia.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, è indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari.

La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali regredite nel corso della terapia (ad esempio sensazione di bruciore, eritema, gonfiore, decolorazione, prurito grave e dolore).

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Linfoma/disordini linfoproliferativi: sono stati riportati casi individuali di linfoma e altri disordini linfoproliferativi, il cui numero diminuisce con l’interruzione del trattamento con metotrexato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio

La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico.

Misure di intervento in caso di sovradosaggio

Il folinato di calcio è l’antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato.

Nei casi di sovradosaggio accidentale, una dose di folinato di calcio pari o superiore alla dose tossica di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un’ora, seguita da ulteriori dosi fino ad ottenere livelli di metotrexato nel siero inferiori a 10–7mol/l.

Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessari idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dato prova di un miglioramento nell’eliminazione del metotrexato. È stata riportata un’efficace eliminazione del metotrexato con un’emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: altri immunosoppressori

Codice ATC: L04AX03

Medicinale antireumatico per il trattamento di malattie reumatiche infiammatorie croniche e forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e anti-infiammatorio per il trattamento del Morbo di Crohn.

Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici conosciuti come antimetaboliti. Agisce mediante inibizione competitiva dell’enzima diidrofolato reduttasi e quindi inibisce la sintesi del DNA. Tuttavia, non è ancora stato chiarito se l’efficacia del metotrexato nella cura di psoriasi, artrite psoriasica, poliartrite cronica e Morbo di Crohn, sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressore e in che misura un aumento della concentrazione di adenosina extracellulare indotto da metotrexato nei siti di infiammazione contribuisca ad ottenere questi effetti.

Le linee guida cliniche internazionali indicano l’uso del metotrexato come trattamento di seconda scelta per pazienti affetti da Morbo di Crohn che sono intolleranti o non hanno risposto al trattamento di prima linea con agenti immunomodulanti come azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP).

Gli eventi avversi osservati negli studi condotti con metotrexato per il Morbo di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato un profilo di sicurezza del metotrexato diverso da quello già noto. Pertanto, con l’uso del metotrexato per il trattamento della malattia di Crohn devono essere adottate cautele simili a quelle previste per le altre indicazioni del metotrexato nelle malattie reumatiche e non reumatiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito di somministrazione per via orale il metotrexato viene assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. In caso di somministrazione a basse dosi (dosi tra 7,5 mg/m2 e 80 mg/m2 BSA), la biodisponibilità media è circa il 70 % ma sono possibili importanti deviazioni inter e intraindividuali (25–100%). Le concentrazioni sieriche massime si raggiungono dopo 1–2ore.

La biodisponibilità di iniezione sottocutanea, intravenosa e intramuscolare è paragonabile ed è quasi del 100 %.

Distribuzione

Circa il 50 % del metotrexato si lega alle proteine sieriche. Al momento della distribuzione nei tessuti si potranno raggiungere elevate concentrazioni in particolare nel fegato, nei reni e nella milza, sotto forma di poliglutammati, che possono essere trattenuti per settimane o mesi. Quando somministrato a piccole dosi, il metotrexato passa nel fluido cerebrospinale in quantità minime. L’emivita terminale media è di 6–7 ore con variazioni considerevoli (3–17 ore). Nei pazienti che possiedono un terzo spazio di distribuzione, (versamento della pleura, ascite), l’emivita può arrivare ad essere fino a 4 volte più lunga di quella normale.

Biotrasformazione

Circa il 10 % della dose di metotrexato somministrata viene metabolizzata a livello epatico. Il principale metabolita è il 7-idrossi-metotrexato.

Eliminazione

L’escrezione avviene principalmente per via renale come metotrexato non modificato, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.

Circa il 5–20 % di metotrexato e l’1–5 % di 7-idrossimetotrexato sono eliminati per via biliare. Il circolo enteropatico è intenso.

L’eliminazione è notevolmente ritardata in caso di compromissione renale, mentre non è nota in caso di insufficienza epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica

In studi di tossicità cronica nei topi, nei ratti e nei cani gli effetti tossici si sono manifestati come lesioni gastrointestinali, mielosoppressione e epatotossicità.

Potenziale mutagenico e carcinogenico

Studi a lungo termine nei ratti, nei topi e nei criceti non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogenico del metotrexato. Il metotrexato induce in vivo e in vitro mutazioni genetiche e cromosomiche. Esiste pertanto un sospetto di effetto mutageno nell’uomo.

Tossicologia riproduttiva

Sono stati osservati effetti teratogeni in quattro specie (ratti, topi, conigli, gatti). Nelle scimmie rhesus non sono state osservate malformazioni comparabili a quelle riscontrate nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio

Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH)

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25 °C. Conservare le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Penne preriempite contenenti una siringa in vetro preriempita incolore con tappo a stantuffo (gomma clorobutilica) e ago di iniezione rivestito. Le siringhe hanno esternamente un dispositivo per l’autosomminis­trazione (penna).

Confezioni :

Penne preriempite contenenti 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg) di soluzione, disponibili in confezioni da 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 e 24 penne preriempite. I tamponi imbevuti di alcool sono inclusi nella confezione.

La siringa preriempita all’interno della penna può avere o non avere le tacche di graduazione. Queste graduazioni non hanno una funzione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La manipolazione e lo smaltimento devono avvenire in conformità alla normativa locale vigente. Il personale sanitario in stato di gravidanza deve astenersi dal manipolare e/o somministrare Meravo.

Il metotrexato non deve venire a contatto con la pelle o le mucose. In caso di contaminazione, l’area colpita deve essere immediatamente sciacquata con abbondante acqua.

Solo monouso.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Alfrapharma s.r.l.

Viale Manzoni 59

00185 Roma

Italia

8 numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

AIC n. 046557017 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557029 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557031 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

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AIC n. 046557043 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557056 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557068 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557070 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557082 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557094 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557106 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557118 – „7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,15 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557120 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557132 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557144 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557157 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557169 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557171 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557183 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557195 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557207 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557219 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557221 – „10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,2 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557233 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557245 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

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AIC n. 046557258 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557260 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557272 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557284 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557296 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557308 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557310 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557322 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557334 – „12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,25 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557346 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557359 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557361 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557373 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557385 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557397 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557409 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557411 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557423 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557435 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557447 – „15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,3 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557450 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

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AIC n. 046557462 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557474 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557486 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557498 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557500 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557512 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557524 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557536 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557548 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557551 – „17,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,35 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557563 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557575 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557587 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557599 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557601 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557613 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557625 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557637 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557649 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557652 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557664 – „20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,4 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

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AIC n. 046557676 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557688 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557690 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557702 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557714 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557726 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557738 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557740 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557753 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557765 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557777 – „22,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,45 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557789 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 1 penna preriempita in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tampone imbevuto di alcool

AIC n. 046557791 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 2 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557803 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 4 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557815 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 5 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557827 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 6 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557839 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 10 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557841 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 11 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557854 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 12 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557866 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 14 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

AIC n. 046557878 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 15 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

18

Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021

AIC n. 046557880 – „25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita“ 24 penne preriempite in vetro da 0,5 ml con dispositivo di somministrazione e tamponi imbevuti di alcool

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione