LEVETIRACETAM MYLAN PHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Levetiracetam Mylan Pharma 250mg compresse rivestite con film

Levetiracetam Mylan Pharma 500mg compresse rivestite con film

Levetiracetam Mylan Pharma 750mg compresse rivestite con film

Levetiracetam Mylan Pharma 1000mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa da 250 mg contiene 250 mg di levetiracetam.

Ogni compressa contiene 5,79 mg di sodio

Ciascuna compressa da 500 mg contiene 500 mg di levetiraceta m.

Ogni compressa contiene 11,57 mg di sodio

Ciascuna compressa da 750 mg contiene 750 mg di levetiracetam.

Ogni compressa contiene 17,36 mg di sodio

Ciascuna compressa da 1000 mg contiene 1000 mg di levetiracetam.

Ogni compressa contiene 23,14 mg di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Solo compressa da 250 mg

Compressa bianca rivestita con film, rotonda, biconvessa a bordo smussato, di 10 mm, con inciso “M” sopra alla linea di incisione e “613" al di sotto, su un lato della compressa e liscia sull'altro. La linea di incisione serve soltanto a facilitare la rottura della compressa per facilitarne la deglutizione e non per

dividerla in

Solo compressa da500 mg

Compressa bianca rivestita con film, di forma oblunga, biconvessa a bordo smussato, di 8 mm x 17 mm con inciso “M” a sinistra della linea di incisione e “615" a destra, su un lato della compressa e liscia sull'altro. La linea di incisione serve soltanto a facilitare la rottura della compressa per facilitarne la deglutizione e non per dividerla in dosi uguali.

Solo compressa da 750 mg

Compressa bianca rivestita con film, di forma oblunga, biconvessa a bordo smussato, di 9 mm x 19 mm, con inciso “M” a sinistra della linea di incisione e “617" a destra, su un lato della compressa e liscia sull'altro. La linea di incisione serve soltanto a facilitare la rottura della compressa per facilitarne la deglutizione e non per dividerla in dosi uguali.

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liscia sull'altro. La linea di incisione serve soltanto a facilitare la rottura della compressa per facilitarne la deglutizione e non per dividerla in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Levetiracetam Mylan Pharma è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.

Levetiracetam Mylan Pharma è indicato quale terapia aggiuntiva

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia:

Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età.

La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.

Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso superiore o uguale a 50 kg.

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due-quattro settimane.

Interruzione

Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale: ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nella prima infanzia dopo i 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (meno di 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane.

Popolazioni speciali:

Anziani (dai 65 anni in poi)

Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale compromessa (vedere “Funzione renale compromessa”)

Funzione renale compromessa

La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale.

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Per i pazienti adulti, si faccia riferimento alla seguente tabella e si adatti la dose come indicato.

Per usare questa tabella di dosaggio, occorre calcolare il valore di clearance della creatinina del paziente (CLcr) espresso in ml/min. Il valore della CLcr espresso in ml/min può essere calcolato, negli adulti ed adolescenti di peso pari a 50 kg o maggiore, dai valori della creatinina sierica (mg/dl) mediante la seguente formula:

CLcr (ml/min) = [140 – età (anni)] x peso (kg) (x 0,85 le donne)

72 x creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente la CLcr viene corretta per l’area della superficie corporea (BSA) nel modo seguente:

CLcr (ml/min/1,73m2) =CLcr (ml/min) x 1,73

BSA del soggetto (m2)

Aggiustamento del dosaggio per pazienti adulti ed adolescenti di peso superiore a 50kg con funzione renale compromessa:

(1) Il primo giorno di trattamento con il levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 750 mg.

(2) In seguito a dialisi, si raccomanda una dose supplementare pari a 250–500 mg.

Poiché la clearance del levetiracetam dipende dalla funzione renale, la dose del levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzione renale nei bambini con compromissione renale. Questa raccomandazione è basata su uno studio condotto su pazienti adulti con compromissione renale.

In giovani adolescenti, bambini ed infanti la CLcr in ml/min/1,73 m2 può essere calcolata dal valore della creatinina sierica (mg/dl) usando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73m2) =Altezza (cm) x ks_______

Creatinina sierica (mg/dl)

ks= 0,45 per infanti nati a termine fino ad 1 anno di età; ks= 0,55 per bambini con meno di 13 anni ed in adolescenti di sesso femminile; ks= 0,7 per adolescenti di sesso maschile

Aggiustamento del dosaggio per pazienti infanti, bambini ed adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione renale:

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(1) La soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg per dosi che non sono multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata prendendo un numero multiplo di compressee nei pazienti incapaci di deglutire le compresse

(2) Il primo giorno di trattamento con il levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg)

(3) Il primo giorno di trattamento con il levetiracetam si raccomanda una dose di carico da 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) In seguito a dialisi si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg)

(5) In seguito a dialisi si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg)

Compromissione epatica:

Non è necessario un adattamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può sottostimare l’insufficienza renale. Si raccomanda pertanto una riduzione del 50 % della dose giornaliera di mantenimento nel caso in cui la clearance della creatinina sia < 60 ml/min/1,73m2.

Popolazione pediatrica:

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.

La formulazione in compresse non è adatta per la somministrazione negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni. La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso in questa popolazione. Inoltre, i dosaggi disponibili per le compresse non sono appropriati per il trattamento iniziale dei bambini con peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi deve essere usata una soluzione orale.

Monoterapia :

La sicurezza e l'efficacia del levetiracetam come trattamento monoterapico nei bambini e negli adolescenti con meno di 16 anni di età non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Terapia aggiuntiva per infanti di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (da 2 a 11 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso inferiore a 50 kg.

La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e nei bambini al di sotto di 6 anni di età.

Per bambini di età uguale o superiore ai 6 anni, la soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multipli di 250 mg quando non è possibile somministrare la dose raccomandata prendendo più compresse e per pazienti incapaci di deglutire compresse.

Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per i bambini e gli adolescenti di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno fino ad una dose massima di 750 mg due volte al giorno.

La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.

Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età:

La soluzione orale è la formulazione da usare negli infanti.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale e deglutite con una quantità sufficiente di liquido. Possono essere assunte con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021 potrebbe percepire il sapore amaro del levetiracetam. La dose giornaliera è somministrata in due dosi equamente divise.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato con lesione renale acuta con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.

Compromissione renale:

La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento della dose. In pazienti con funzione epatica gravemente compromessa si raccomanda di monitorare la funzione renale prima di stabilire la dose (vedere paragrafo 4.2).

Conta delle cellule ematiche

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio ed ideazione e comportamento suicida sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici (incluso il levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di pensieri e comportamento suicidi. Il meccanismo di tale rischio non è noto.

Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, devono consultare un medico.

Comportamenti anormali e aggressivi

Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica:

La formulazione in compressa non è adatta per infanti e bambini con età inferiore a 6 mesi.

Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

Compresse da 250 mg, 500 mg e 750 mg rivestite con film

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente”sen­za sodio”.

Compresse da 1000 mg rivestite con film

Questo medicinale contiene 23,14 mg di sodio per compressa, equivalente al 1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per adulto.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali antiepilettici:

I dati pre-marketing provenienti da studi clinici, condotti negli adulti, indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Come negli adulti, nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto fino a 60 mg/kg/die del levetiracetam, non c'è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.

Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con il levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo stato stazionario della carbamazepina e del valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Probenecid:

Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non del levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

Metotrexato

È stato riportato che la somministrazione concomitante di metotrexato e levetiracetam diminuisce la clearance del metotrexato, causando un aumento/prolun­gamento della concentrazione ematica del metotrexato a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexato e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con l’associazione dei due medicinali.

Contraccettivi orali ed altre interazioni farmacocinetiche:

Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica del levetiracetam.

Lassativi

Sono stati riportati casi isolati di diminuita efficacia di levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto, macrogol non deve essere assunto per via orale da un’ora prima ad un’ora dopo l’assunzione di levetiracetam.

Cibo e alcool

Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la velocità di assorbimento era lievemente ridotta.

Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la

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terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte a levetiracetam in monoterapia (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili solo limitate evidenze sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in utero. Tuttavia, studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace.

Le alterazioni fisiologiche associate alla gravidanza possono influenzare le concentrazioni del levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con il levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.

Allattamento

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano e pertanto, è controindicato durante l’allattamento. Tuttavia, se il trattamento con il levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione dell'importanza dell'allattamento al seno.

Fertilità:

In studi condotti su animali non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici ed il potenziale rischio per l'uomo non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Levetiracetam ha una influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Data la possibile diversa sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non sia accertato che la loro capacità ad eseguire queste attività non è influenzata.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse presentato di seguito, si basa sull’analisi di dati globali provenienti da studi clinici controllati vs. placebo in tutte le indicazioni studiate, su di un totale di 3.416 pazienti trattati con il levetiracetam. A questi dati sono stati aggiunti quelli con l’uso del levetiracetam nell’estensione in aperto dei corrispondenti studi clinici ed anche quelli dell’esperienza di post-marketing. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è in genere simile nei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e nelle indicazioni approvate dell’epilessia.

Elenco tabulare delle reazioni avverse:

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post-marketing sono elencati nella tabella seguente con classificazione per sistemi e organi e per frequenza.

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Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è così definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro(<1/10.000).

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* La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

Raramente dopo la somministrazione di levetiracetam sono stati osservati casi di encefalopatia. Questi effetti indesiderati si sono verificati in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati:

Il rischio di anoressia aumenta quando il levetiracetam è somministrato contemporaneamente al topiramato.

In vari casi di alopecia, si è osservato una guarigione con l'interruzione del levetiracetam.

In alcuni casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.

Popolazione pediatrica

In studi controllati vs. placebo e con estensione in aperto, condotti in pazienti pediatrici da 1 mese a meno di 4 anni, è stato trattato un totale di 190 pazienti con il levetiracetam. Sessanta (60) di questi pazienti erano trattati con il levetiracetamin studi controllati vs. placebo.

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In studi controllati vs. placebo e con estensione in aperto, condotti in pazienti da 4 a 16 anni, è stato trattato un totale di 645 pazienti: 233 di questi pazienti erano trattati con il levetiracetam in studi controllati vs. placebo. In entrambi questi intervalli di età, a questi dati sono stati aggiunti quelli dell’esperienza di post marketing con l’uso del levetiracetam.

Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia.

Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è in genere simile nei diversi gruppi di età e nelle indicazioni approvate dell’epilessia. I risultati di sicurezza in pazienti pediatrici in studi clinici controllati vs. placebo, sono coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti eccetto che per le reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono risultate più comuni nei bambini che negli adulti. Nei bambini ed adolescenti con età da 4 a 16 anni, vomito (molto comune 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), cambiamenti d’umore (comune, 2,1%), labilità emotiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%) sono stati segnalati con maggior frequenza che negli altri gruppi di età o nel profilo globale di sicurezza. Negli infanti e nei bambini con età da 1 mese a meno di 4 anni, irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%) sono state segnalate con frequenza maggiore che negli altri gruppi di età o nel profilo globale di sicurezza.

Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici del levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziali. Il levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con il levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l'utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child BehaviorChecklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto il levetiracetam nello studio di follow-up a lungo termine in aperto non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le misure dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggio del levetiracetam.

Trattamento del sovradosaggio

Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio del levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per il levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterape­utica: Antiepilettici-altri antiepilettici, codice ATC: N03AX14.

Il principio attivo, il levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze attive antiepilettiche esistenti.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato.

Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che il levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro dimostrano che il levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. Inoltre, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e beta-carboline, delle correnti mediate da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che il levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Il levetiracetam ed i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questo risultato suggerisce che l’interazione tra il levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra contribuire al meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam induce un’azione di protezione dalle crisi in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo.

Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/ris­posta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.

Efficacia e sicurezza clinica

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia:

Negli adulti l'efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, somministrate in 2 dosi divise, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza uguale o superiore al 50% rispetto al basale delle crisi ad esordio parziale per settimana, a dose stabile (12/14 settimane), è stata del 27,7%, 31,6% e 41,3% per i pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg del levetiracetam e del 12,6% per i pazienti trattati con placebo

Popolazione pediatrica

L'efficacia del levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto il levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).

Il 44,6% dei pazienti trattati con il levetiracetam ed il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l'11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi ed il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

L'efficacia del levetiracetam nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 116 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito alla loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età; 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die, per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno.

Il principale parametro dell'efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi ad esordio parziale ≥50% rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L'analisi dell'efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6% dei pazienti trattati con il levetiracetam ed il 19,6% dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono coerentinei diversi gruppi di età. Con il trattamento continuato a lungo termine, l'8,6% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi ed il 7,8% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.35 infanti di età inferiore ad un anno, dei quali solo 13 di età inferiore ai 6 mesi, con crisi ad esordio parziale sono stati sottoposti a studi clinici controllati con placebo.

Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.

L'efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di noninferiorità verso la carbamazepina, in doppio cieco, a gruppi paralleli a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti con età pari a 16 anni o superiore, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.

La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con il levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con la carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% IC: 7,8 – 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con il levetiracetam e la carbamazepina CR).

In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con il levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile.

L'efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o superiore, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.

In questo studio la dose del levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3% dei pazienti trattati con il levetiracetam ed il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. Con il trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

L'efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti ed un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi di grande male al risveglio). In questo studio la dose del levetiracetam era 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate.

Il 72,2% dei pazienti trattati con il levetiracetam ed il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi ed il 31.5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici del levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale del levetiracetam espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici del levetiracetam.

È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione in soluzione orale).

Adulti e adolescenti:

Assorbimento

Il levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100 %.

Le concentrazioni plasmatiche al picco (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo stato stazionario è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.

Le concentrazioni al picco (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml, in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1000 mg e ad una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno.

L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.

Né il levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione del levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.

Biotrasformazione

Il levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057, non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è risultata misurabile in numerosi tessuti, comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose).

Altri componenti non noti hanno rappresentato soltanto lo 0,6 % della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per il levetiracetam né per il suo metabolita primario.

In vitro , il levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, il levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi all’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di levetiracetam con altre sostanze, o vice versa, è improbabile.

Eliminazione

L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose (approssimati­vamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’escrezione per via fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose.

L’escrezione cumulativa urinaria del levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell'eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore.

La clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Anziani

Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzione renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La clearance corporea apparente sia del levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).

Nei soggetti adulti anurici con patologia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi. La frazione del levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una tipica sessione di dialisi di 4 ore.

Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con compromissione epatica grave, la clearance del levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica:

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Bambini (dai 4 ai 12 anni)

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale (20 mg/kg) in bambini epilettici (da 6 a 12 anni), l’emivita del levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia.

In seguito a somministrazione per dosi orali ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco della concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ora dopo la somministrazione. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.

Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)

A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).

Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all'aumentare del peso corporeo) ed al volume apparente di distribuzione. Inoltre, entrambi i parametri erano influenzati dall’età. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, ed attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età.

In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, è stato osservato un aumento del 20% circa della clearance apparente del levetiracetam quando co-somministrato con un medicinale antiepilettico induttore enzimatico (AED).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici rivelano assenza di particolari rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto ed in minore entità nel topo a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo, e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla capacità riproduttiva nel ratto a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 x MRHD in base ai mg/m2) nei genitori e nella generazione F1.

Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle variazioni scheletriche/a­nomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è risultato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la MRHD in base ai mg/m2) e 1200 mg/kg/die per i feti.

Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. Il livello di dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna ed una diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari /scheletriche. Il NOAEL è risultato <200 mg/kg/die per le madrie di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2).

Uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale è stato condotto su ratti con dosi del levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è risultato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento della generazione F1 (6 volte la MRHD in base ai mg/m2).

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Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli endpoint standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (x6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Povidone (K29–32)

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Sodio laurilsolfato

Silice colloidale anidra

Film di rivestimento:

Titanio diossido (E171)

Polidestrosio

Ipromellosa

Triacetina

Macrogol 8000

Macrogol 400

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister di Aclar/PVC/ alluminio in scatole di cartone, contenenti 20, 30, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

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8.

AIC n. 040345011

AIC n. 040345023

AIC n. 040345035

AIC n. 040345047

AIC n. 040345050

AIC n. 040345062

AIC n. 040345074

AIC n. 040345086

AIC n. 040345098

AIC n. 040345100

AIC n. 040345112

AIC n. 040345124

AIC n. 040345136

AIC n. 040345148

AIC n. 040345151

AIC n. 040345163

AIC n. 040345175

AIC n. 040345187

AIC n. 040345199

AIC n. 040345201

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 ottobre 2012

Data del rinnovo più recente: 04 agosto 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO