LEFLUNOMIDE JENSON - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Leflunomide Mylan Generics 10 mg compresse rivestite con film

Leflunomide Mylan Generics 20 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Per le compresse da 10 mg :

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di leflunomide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Per le compresse da 10 mg :

Compressa rivestita con film bianca, con un diametro di circa 5.7 mm, rotonda, biconvessa, con bordo smussato e con impresso “M” su di un lato della compre ssa e “L31” sull’altro lato.

Per le compresse da 20 mg :

Compressa rivestita con film beige, con un diametro di circa 8.0 mm, rotonda, biconvessa, con bordo smussato e con impresso “M” sopra “L32” su di un lato della compressa e vuota sull’altro lato.

4 informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Leflunomide Mylan Generics è indicata per il trattamento di pazienti adulti con:

1

Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio, metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio.

Inoltre il passaggio dalla leflunomide ad un altro DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4), può anche aumentare il rischio di una reazione avversa grave anche per lungo tempo dopo il passaggio.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.

L’alanino-aminotransferasi (ALT) o la transferasi siero-glutammicopiruvica (SGPT) ed una conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine, devono essere controllate contemporaneamente e con la stessa frequenza:

Posologia

La dose di mantenimento raccomandata è di 10 – 20 mg di leflunomide una volta al giorno a seconda della gravità (attività) della malattia.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Di solito l’effetto terapeutico inizia dopo 4 – 6 settimane e può ulteriormente incrementare entro a 4 – 6 mesi.

Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve.

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con età maggiore di 65 anni.

Popolazione pediatrica

2

Leflunomide Mylan Generics non è raccomandata per l’uso nei pazienti con età inferiore ai 18 anni, poiché l’efficacia e la sicurezza nell’artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Le compresse di Leflunomide Mylan Generics devono essere assunte intere con sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato da’l'assunzione di cibo.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pazienti con stati di grave immunodeficienza (ad es. AIDS). Pazienti con significativa compromissione della funzionalità del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, dovute a cause diverse dall’artrite reumatoide o dall’artrite psoriasica. Pazienti con gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in questo gruppo di pazienti non è disponibile una sufficiente esperienza clinica. Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrotica. Donne in gravidanza o donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e successivamente fino a quando la concentrazione plasmatica del metabolita attivo risulti superiore a 0,02 mg/l (vedere paragrafo 4.6). La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con leflunomide. Donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad es. metotrexato) non è consigliabile.

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando, per qualsiasi altra ragione, l’A771726 dovesse essere eliminato rapidamente dall’organismo, deve essere eseguita la procedura di washout. La procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario.

Per le procedure di washout e per altre azioni raccomandate in caso di gravidanza programmata o involontaria, vedere paragrafo 4.6.

3

Reazioni epatiche

Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Frequentemente era presente un trattamento concomitante con altri medicinali epatotossici. Si ritiene essenziale che si seguano strettamente le raccomandazioni di monitoraggio.

L’ALT (SGPT) deve essere controllata prima dell’inizio della leflunomide e con la stessa frequenza deve essere eseguita una conta completa delle cellule ematiche (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane.

Per aumenti dell’ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore della norma, può essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 mg a 10 mg ed il monitoraggio deve essere eseguito settimanalmente. Se persistono aumenti dell’ALT (SGPT) maggiori di 2 volte il limite superiore della norma o se è presente un aumento maggiore di 3 volte il limite superiore della norma, la leflunomide deve essere sospesa e si deve iniziare una procedura di washout. Si raccomanda di mantenere il monitoraggio degli enzimi epatici dopo la sospensione del trattamento con leflunomide fino a quando i livelli degli enzimi epatici si sono normalizzati.

A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, si raccomanda di evitare il consumo di alcol durante il trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726 presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Mylan Generics è controindicata in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni ematologiche

Assieme alla ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatto prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.

Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocito­penia, come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attività del midollo osseo, il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si dovrebbe prendere in considerazione un washout (vedi sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.

In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Leflunomide Mylan Generics e qualunque altro farmaco

4

mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout della leflunomide.

Associazione con altri trattamenti

L’uso di leflunomide con antimalarici usati nelle malattie reumatiche (ad es. clorochina ed idrossi-clorochina), sali d’oro somministrati per via intramuscolare o orale, D-penicillamina, azatioprina ed altri agenti immunosoppressivi inclusi gli inibitori del Tumor Necrosis Factor alfa non è stato finora studiato adeguatamente in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato, vedere paragrafo 4.5). Il rischio associato con la terapia di associazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, non è noto. Poiché tale terapia può portare ad una tossicità additiva o anche sinergica (ad es. epato- o ematotossicità), l’associazione con un altro DMARD (ad es. metotrexato) non è consigliabile.

Si raccomanda cautela quando la leflunomide viene somministrata con altri medicinali, come i FANS, metabolizzati dal CYP2C9, come fenitoina, warfarin, fenprocumone e tolbutamide.

Passaggio ad altri trattamenti

Poiché la leflunomide ha una lunga persistenza nell’organismo, un passaggio ad altri DMARD (ad es. metotrexate) senza effettuare la procedura di washout (vedi oltre), può dare luogo alla possibilità di rischi additivi, anche per un lungo periodo dopo il passaggio (cioè interazioni cinetiche, organotossicità).

Analogamente il trattamento recente con medicinali epatotossico o ematotossici (ad es. metotrexate) può causare un aumento di effetti indesiderati, pertanto l’inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente considerato per quanto riguarda questi aspetti di beneficio/rischio e si raccomanda un assiduo monitoraggio nella fase iniziale dopo il cambio di terapia.

Reazioni cutanee

In caso di stomatite ulcerativa la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Leflunomide Mylan Generics ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3).

5

Sono stati segnalati psoriasi pustolosa e un peggioramento della psoriasi in seguito all'uso di leflunomide. Può essere presa in considerazione la sospensione del trattamento tenendo conto della malattia e dell’anamnesi del paziente.

Infezioni

È noto che i medicinali immunosoppressivi, come la leflunomide, possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche e che queste possono presentarsi con maggiore gravità. Per tale motivo le infezioni possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga un’infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria la sospensione della terapia con leflunomide e l'attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto, come descritto sotto.

Rari casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (LMP) sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide ed altri immunosoppressori.

Il rischio di tubercolosi deve essere preso in considerazione. Nei pazienti con altri fattori di rischio per la tubercolosi deve essere preso in considerazione un test di reazione alla tubercolina.

Reazioni respiratorie

Polmonite interstiziale è stata segnalata durante il trattamento con leflunomide (vedere paragrafo 4.8), il rischio della sua comparsa è maggiore nei pazienti con anamnesi di polmonite interstiziale.

La polmonite interstiziale è potenzialmente una malattia fatale che può comparire in forma acuta durante la terapia. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono essere motivo per la sospensione della terapia e per ulteriori esami, a seconda dei casi.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia con leflunomide. Tuttavia c'era una grande variabilità nel risultato finale, vale a dire che in alcuni pazienti la neuropatia si risolveva e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore a 60 anni, l’uso concomitante di farmaci neurotossici e il diabete può aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che sta prendendo leflunomide sviluppa una neuropatia periferica, prendere in considerazione l'interruzione della terapia con leflunomide ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente.

6

Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)

I pazienti maschi devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale maschio-mediata. Deve essere garantita una contraccezione affidabile durante il trattamento con la leflunomide.

Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende procreare deve sospendere l'assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.

Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Procedura di washout

Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.

Lattosio

Leflunomide Mylan Generics contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide è seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l'associazione con altri trattamenti, paragrafo 4.4), può aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto si raccomanda un più attento monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici, nella fase iniziale dopo un cambiamento di terapia.

In un piccolo studio (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10–20 mg/giorno) è stata associata a quella di metotrexate (10–

7

25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2–3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).

Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10–20 mg/die) ed il metotrexate (10–25 mg/settimana).

Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche al paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726.

La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi, può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide.

Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con la cimetidina (sostanza che inibisce in modo non specifico il citocromo P450) ha dimostrato assenza di interazione significativa. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC).

Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto.

Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l'attività del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Nel corso di sperimentazioni cliniche non è emerso alcun problema di sicurezza in caso di somministrazione associata di leflunomide e di FANS metabolizzati da CYP2C9. È consigliabile prudenza in caso di somministrazione di leflunomide associata a farmaci diversi dai FANS, metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide.

In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti.

Vaccinazioni

8

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante trattamento con leflunomide. Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non è raccomandata. Per la somministrazione di un vaccino vivo attenuato, anche se successivamente alla sospensione del trattamento con Leflunomide Mylan Generics, si deve tenere conto della prolungata emivita della leflunomide.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, è sospettato di causare gravi difetti alla nascita quando somministrato durante la gravidanza. Leflunomide Mylan Generics è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere “periodo di attesa”, di seguito) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere “periodo di washout abbreviato”, di seguito)

La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con la gravidanza. È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta più oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide.

In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) che erano rimaste involontariamente gravide durante l’assunzione di leflunomide per non più di 3 settimane dopo il concepimento e seguita dalla procedura di eliminazione del farmaco, non si sono osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto ad entrambi i gruppi di controllo (4,2% nel gruppo con malattia (n=108) e 4,2% nelle donne gravide sane (n=78)).

In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide.

9

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l.

Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).

Procedura di washout

Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:

Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione.

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potrà raccomandare l'adozione della procedura di washout.

Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere, possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione.

Allattamento al seno

Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In caso di effetti indesiderati come le vertigini, la capacità del paziente a concentrarsi ed a reagire prontamente può risultare alterata. In questi casi, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e dall'usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

10

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiro, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento della perdita di capelli, eczema, eruzione cutanea (incluso esantema maculo-papulare), prurito, cute secca, tenosinovite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, lievi reazioni allergiche ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT) meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina).

Classificazione delle frequenze attese :

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza sconosciuta non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Effetti indesiderati con leflunomide negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing

11

12

13

14

15

16

Infezioni ed infestazioni

Come altri agenti con potenziale immunosoppressivo, la leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Pertanto l’incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare quella di rinite, bronchiti e polmoniti).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Il rischio di neoplasie maligne, in particolare di malattie linfoproliferative, aumenta con l'impiego di alcuni farmaci immunosoppressori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

L’uso recente, concomitante o consecutivo di farmaci potenzialmente mielotossici, può essere associato con un più elevato rischio di effetti ematologici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Sintomi

Vi sono stati rapporti di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano leflunomide compresse a dosi fino a 5 volte la dose giornaliera raccomandata e rapporti di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati riportati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati, coerenti con il profilo di sicurezza della leflunomide erano: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito e rash.

Trattamento

17

In caso di sovradosaggio o di tossicità, si raccomanda la somministrazione di colestiramina o di carbone attivo per accelerare l’eliminazione. La colestiramina somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore a tre volontari sani ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore.

La somministrazione di carbone attivo (polvere in sospensione) per via orale o mediante sondino naso gastrico (50 mg ogni 6 ore per 24 ore) ha mostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo A771726 del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore.

Questa procedura di washout può essere ripetuta se clinicamente necessario.

Studi sia con emodialisi che con CAPD (dialisi peritoneale continua ambulatoriale) indicano che l’A771726, il metabolita primario della leflunomide, non è dializzabile.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori ad azione selettiva.

Codice ATC: L04AA13.

Farmacologia umana

La leflunomide è un agente antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD), dotato di proprietà antiproliferative.

Farmacologia animale

In modelli sperimentali di artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti la leflunomide è attiva soprattutto se somministrata durante la fase di sensibilizzazione. La sostanza ha caratteristiche di immunomodulazi­one/immunosop­pressione, ha azione antiproliferativa e presenta proprietà antinfiammatorie. La leflunomide mostra i suoi migliori effetti di protezione su modelli di animali con malattie autoimmuni quando somministrata allo stadio iniziale di progressione della malattia. In vivo , la leflunomide viene metabolizzata rapidamente e quasi completamente in A771726, che è attivo in vitro e si presume essere responsabile dell'effetto terapeutico.

Meccanismo di azione

A771726, il metabolita attivo della leflunomide inibisce l'enzima diidroorotato deidrogenasi umano (DHODH) e mostra un'attività antiproliferativa.

18

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia della leflunomide nel trattamento dell'artrite reumatoide è stata dimostrata in 4 sperimentazioni controllate (una di fase II e tre di fase III). Nella sperimentazione di fase II, studio YU203, 402 soggetti affetti da artrite reumatoide sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=102), leflunomide 5 mg/die (n=95), 10 mg/die (n=101) o 25 mg/die (n=104). La durata del trattamento è stata di 6 mesi.

Tutti i pazienti che hanno ricevuto leflunomide nelle sperimentazioni di fase III hanno assunto una dose iniziale di 100 mg per 3 giorni.

Lo studio MN301 ha randomizzato 358 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva al trattamento con leflunomide 20 mg /die (n=133), sulfasalazina 2 g/die (n=133) o placebo (n=92).

La durata del trattamento è stata di 6 mesi.

Lo studio MN303 ha costituito una continuazione facoltativa in cieco per 6 mesi dello studio MN301 senza il gruppo placebo al fine di avere risultati comparativi a 12 mesi tra leflunomide e sulfasalazina.

Nello studio MN302, 999 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n=501) o metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n=498). L'aggiunta di folato era facoltativa e veniva utilizzata soltanto nel 10% dei pazienti. La durata del trattamento è stata di 12 mesi.

Nello studio US301, 482 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n=182), metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n=182), o placebo (n=118). Tutti i pazienti hanno assunto folato 1 mg due volte al giorno. La durata del trattamento è stata di 12 mesi.

La leflunomide ad una dose giornaliera di almeno 10 mg (da 10 a 25 mg nello studio YU203, 20 mg negli studi MN301 e US301) è risultata superiore in modo statisticamente significativo rispetto al placebo nel diminuire i segni ed i sintomi dell'artrite reumatoide in tutte e tre le sperimentazioni controllate vs placebo. Le percentuali di risposta secondo l'ACR (American College of Rheumatology) nello studio YU203 sono state 27,7% per il placebo, 31,9% per 5 mg/die, 50,5% per 10 mg/die e 54,5% per 25 mg/die di leflunomide.

Nelle sperimentazioni di fase III, le percentuali di risposta secondo l'ACR per leflunomide 20 mg/die vs placebo sono state di 54,6% vs 28,6% (studio MN301) e 49,4% vs 26,3% (studio US301). Dopo 12 mesi di trattamento attivo, le percentuali di risposta secondo l'ACR nei pazienti trattati con leflunomide sono state di 52,3% (studi MN301/303), 50,5% (studio MN302) e 49,4% (studio US301), in confronto al 53,8% (studi MN301/303) nei pazienti trattati con sulfasalazina, e al 64,8% (studio MN302) e 43,9% (studio US301) nei pazienti trattati con metotrexate.

Nello studio MN302 la leflunomide è stata significativamente meno efficace del metotrexate. Tuttavia, nello studio US301 non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la leflunomide ed il metotrexate nei parametri di efficacia primari. Nessuna differenza è stata osservata tra leflunomide e

19

sulfasalazina (studio MN301). L'effetto del trattamento con leflunomide è risultato evidente dopo 1 mese, si è stabilizzato fra 3 e 6 mesi e si è protratto nel corso del trattamento.

Uno studio di “non-inferiorità”, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli ha confrontato l’efficacia relativa di due differenti dosi giornaliere di mantenimento di leflunomide 10 mg e 20 mg. Dai risultati si può concludere che i risultati dell’efficacia della dose di mantenimento di 20 mg erano più favorevoli, d’altra parte i risultati di sicurezza erano favorevoli alla dose di mantenimento di 10 mg/die.

Popolazione pediatrica

La leflunomide è stata studiata in un singolo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo in 94 pazienti (47 per ogni braccio) con artrite reumatoide giovanile poliarticolare. I pazienti avevano un’età di 3–17 anni con artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva indipendentemente dal tipo di insorgenza e nuovi al trattamento con metotrexate o con leflunomide. In questo studio la dose di carico e quella di mantenimento della leflunomide erano basate su tre categorie di peso: <20 kg, 20–40 kg e > 40 kg. Dopo 16 settimane di trattamento, la differenza nelle percentuali di risposta era statisticamente significativa in favore del metotrexate per la definizione di miglioramento dell’artrite giovanile (DOI) > 30% (p=0,02). Nei pazienti “responder” la risposta si manteneva per 48 settimane (vedere paragrafo 4.2).

Il profilo degli effetti indesiderati della leflunomide e del metotrexate apparivano simili, ma la dose usata nei soggetti più leggeri dava luogo ad un’esposizione relativamente più bassa (vedere paragrafo 5.2) questi dati non permettono una raccomandazione posologica efficace e sicura.

Artrite psoriasica

L’efficacia della leflunomide è sta dimostrata nello studio 3L01, controllato, randomizzato, in doppio cieco, in 188 pazienti con artrite psoriasica, trattati con 20 mg/die. La durata del trattamento era di 6 mesi.

La leflunomide 20 mg/die era significativamente superiore al placebo nel ridurre i sintomi dell’artrite nei pazienti con artrite psoriasica. I responder secondo il PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) erano il 59% nel gruppo leflunomide e del 29,7% nel gruppo placebo dopo 6 mesi (p<0,0001). L’effetto della leflunomide sul miglioramento della funzionalità e sulla riduzione delle lesioni cutanee era modesto.

Studi post-marketing

Uno studio randomizzato ha valutato il tasso di risposta di efficacia clinica in pazienti naïve con DMARD (n = 121) con AR precoce, che hanno ricevuto 20 mg o 100 mg di leflunomide in due gruppi paralleli durante il periodo iniziale di tre giorni in doppio cieco. Il periodo iniziale è stato seguito da un periodo di mantenimento in aperto di tre mesi, durante i quali entrambi i gruppi

20

hanno ricevuto 20 mg di leflunomide al giorno. Non è stato osservato alcun aumento del beneficio complessivo nella popolazione studiata con l'uso di un regime di dose di carico. I dati di sicurezza ottenuti da entrambi i gruppi di trattamento sono stati coerenti con il profilo noto di sicurezza della leflunomide; tuttavia, l'incidenza di eventi avversi gastrointestinali e di un aumento degli enzimi epatici tendeva ad essere più alta nei pazienti trattati con la dose di carico di 100 mg di leflunomide.

5.2. proprietà farmacocinetiche

La leflunomide viene convertita rapidamente nel suo metabolita attivo, A771726, mediante metabolismo di primo passaggio (apertura dell'anello) che si realizza a livello della parete intestinale e del fegato.

In uno studio condotto su tre volontari sani con leflunomide marcata con 14 C non è stata rilevata presenza di leflunomide immodificata nel plasma, nelle urine e nelle feci. In altri studi, il riscontro di leflunomide non modificata nel plasma è stato raro e, comunque, con livelli nell'ordine di grandezza di ng/ml. Il solo metabolita radiomarcato presente nel plasma è stato A771726. Questo metabolita è responsabile essenzialmente di tutta l'attività della leflunomide in vivo.

Assorbimento

I dati di escrezione ottenuti dallo studio con C14indicano un assorbimento non inferiore allo 82–95% della dose somministrata. Il tempo occorrente perché la concentrazione di A771726 nel plasma raggiunga valori di picco varia molto; i livelli di picco plasmatico possono essere riscontrati fra 1 e 24 ore dopo singola somministrazione. La leflunomide può essere somministrata in concomitanza con l'assunzione di cibo dato che l'entità dell'assorbimento è simile tanto dopo assunzione di cibo che a digiuno. Data l'emivita molto protratta di A771726 (circa 2 settimane) nel corso di studi clinici è stata impiegata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni, in modo da facilitare un rapido raggiungimento dello steady-state delle concentrazioni di A771726. In assenza di una dose di carico, si stima che siano necessari quasi 2 mesi di somministrazione per raggiungere lo steady state delle concentrazioni plasmatiche. I risultati ottenuti in studi con somministrazione di dosi ripetute a pazienti affetti da artrite reumatoide hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 presentano un andamento lineare entro l'intervallo di dosi impiegate (5–25 mg). In questi studi, l'effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide. Con dosi di 20 mg/die, la concentrazione media plasmatica di A771726 allo steady-state è di circa 35 mg/ml. Allo steady-state le concentrazioni plasmatiche risultano pari a circa 33–35 volte quelle relative alla somministrazione di una singola dose.

Distribuzione

Nel plasma umano, A771726 è legato estesamente alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è circa lo 0,62%. Il legame di A771726 risulta lineare alle concentrazioni comprese nell'intervallo terapeutico. Il

21

legame è lievemente inferiore e maggiormente variabile nel plasma dei pazienti con artrite reumatoide o con insufficienza renale cronica. L'esteso legame di A771726 alle proteine potrebbe causare lo spostamento di altri farmaci ad elevato legame proteico. Comunque, studi sull'interazione di legame con le proteine plasmatiche condotti in vitro impiegando concentrazioni di warfarina clinicamente significative non hanno dimostrato interazioni.

Studi analoghi hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre la frazione libera di A771726 va incontro ad un aumento di 2–3 volte in presenza di tolbutamide. A771726 è in grado di spostare l'ibuprofene, il diclofenac e la tolbutamide, ma la frazione libera di questi farmaci è aumentata soltanto del 10–50%. Non vi sono indicazioni che questi effetti siano clinicamente rilevanti. Coerentemente con il suo accentuato legame proteico, A771726 presenta un basso volume di distribuzione apparente (circa 11 litri). Non vi è captazione preferenziale da parte degli eritrociti.

Biotrasformazione

La metabolizzazione di leflunomide dà luogo alla formazione di un metabolita primario (A771726) e di numerosi metaboliti minori, incluso TFMA (4-trifluorometi­lalanina). La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e la successiva metabolizzazione di A771726 non sono controllate da un singolo enzima ed è stato dimostrato che esse si verificano nelle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche. Studi sulle interazioni, condotti con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), hanno evidenziato che, in vivo , gli enzimi CYP non sono coinvolti se non in misura ridotta nel metabolismo della leflunomide.

Eliminazione

L'eliminazione di A771726 ha luogo lentamente ed è caratterizzata da una clearance apparente di circa 31 ml/h. Nei pazienti, l'emivita di eliminazione è approssimativamente di 2 settimane. Dopo somministrazione di una dose di leflunomide radiomarcata, la radioattività risulta escreta in pari misura attraverso le feci (probabilmente attraverso eliminazione biliare) e le urine. A771726 è stato riscontrato nelle feci e nelle urine anche a distanza di 36 giorni da una singola somministrazione. I principali metaboliti urinari sono costituiti da prodotti glucuronidi derivati dalla leflunomide (presenti maggiormente nei campioni prelevati nelle prime 24 ore) e da un derivato dell'acido ossanilico di A771726. Il principale componente reperito nelle feci è l’A771726.

Nell'uomo si è osservato che la somministrazione per os di una sospensione di polvere di carbone attivo o di colestiramina induce un rapido e significativo aumento della velocità di eliminazione di A771726 e del declino della concentrazione plasmatica (vedere paragrafo 4.9). Si pensa che questo sia dovuto ad un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/o all'interru­zione del ricircolo enteroepatico.

22

Insufficienza renale

La leflunomide è stata somministrata come dose singola orale (100 mg) a 3 pazienti emodializzati ed a 3 pazienti in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Nei pazienti in CAPD, la farmacocinetica dell’A771726 era paragonabile a quella in volontari sani. Con l'emodialisi, l'eliminazione di A771726 è stata più rapida e non dovuta all’estrazione del farmaco nei dializzati.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti affetti da insufficienza epatica.

Il metabolita attivo, l'A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato mediante escrezione biliare previo metabolismo epatico. Questi processi possono essere compromessi da una disfunzione epatica.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di A771726 dopo somministrazione orale di leflunomide è stata studiata in 73 pazienti pediatrici con artrite reumatoide giovanile poliarticolare, con età da 3 a 17 anni. I risultati dell’analisi della farmacocinetica di questi studi hanno dimostrato che i pazienti pediatrici con peso corporeo < 40 kg hanno un’esposizione sistemica ridotta (misurata dal Css) al A771726 rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

I dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani (> 65 anni) sono limitati ma sono coerenti con quelli ottenuti in giovani adulti.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità acuta sono stati condotti mediante somministrazione orale ed intraperitoneale di leflunomide nel topo e nel ratto. La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi (fino a 3 mesi), ratti e cani (fino a 6 mesi) e scimmie (fino ad 1 mese) ha evidenziato che i principali organi bersaglio della tossicità sono il midollo spinale, il sangue, il tratto gastrointestinale, la cute, la milza, il timo ed i linfonodi. Gli effetti principali (rappresentati da anemia, leucopenia, riduzione del numero delle piastrine e panmielopatia) riflettono il meccanismo d'azione di base del farmaco (inibizione della sintesi del DNA). Nel ratto e nel cane sono stati individuati corpuscoli di Heinz e/o corpuscoli di Howell-Jolly. Altri effetti, a carico di cuore, fegato, cornea e tratto respiratorio, possono essere interpretati come infezioni indotte da immunosoppressione. La tossicità negli animali è stata evidenziata con dosi equivalenti alle dosi terapeutiche umane.

La leflunomide non è mutagena. Tuttavia, il metabolita secondario TFMA (4-trifluorometi­lalanina) ha indotto in vitro clastogenicità e mutazioni

23

puntiformi. Attualmente, non sono disponibili sufficienti informazioni sulla sua capacità di espletare analogo effetto in vivo.

In uno studio di cancerogenicità nel ratto, la leflunomide si è dimostrata priva di potenziale cancerogeno. In un analogo studio nel topo è stata riscontrata una maggiore frequenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo a più elevato dosaggio: tale effetto è stato attribuito all'attività immunosoppressiva della leflunomide. Nel topo femmina è stata osservata un aumento dose-dipendente dell'incidenza di adenomi bronchiolo-alveolari e di carcinomi del polmone. La rilevanza dei risultati degli studi sui ratti nella pratica clinica di leflunomide è dubbia.

Leflunomide non ha presentato proprietà antigeniche nei modelli animali.

Alle dosi proprie dell'ambito terapeutico umano, la leflunomide ha evidenziato proprietà embriotossiche e teratogene se somministrata a ratti e conigli. Inoltre, in studi di tossicità, la somministrazione ripetuta di leflunomide ha indotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili.

La fertilità non risultava ridotta.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Per le compresse da 10 mg Nucleo della compressa: Amido pregelatinizza­to (mais)

Povidone

Crospovidone (tipo B) Silice colloidale anidra

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato Lattosio monoidrato

Per le compresse da 20 mg Nucleo della compressa:

Amido pregelatinizzato (mais) Povidone

Crospovidone (tipo B)

Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Rivestimento:

Titanio diossido (E171)

Polidestrosio (E1200)

Ipromellosa (E464)

24

Glicerol triacetato

10 mg solo: Macrogol 800

20 mg solo: Macrogol 8000

20 mg solo: Ossido di ferro giallo (E172)

20 mg solo: Ossido di ferro nero (E172)

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

2 anni.

Flaconi HDPE: Validità durante l’uso dopo la prima apertura: 90 giorni.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Blister: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di

conservazione.

Flaconi: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di

conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Blister: una striscia di blister è composta da pellicola in Alluminio e copertura in Alluminio. Confezioni da 10, 30, 50, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film.

Flacone: flacone HDPE con tappo di plastica beige o di PP beige a prova di bambino munito di contenitore per sostanze igroscopiche,con­tenente 10, 30, 50, 100 e 500 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via vittor Pisani 20, 20124 Milano – Italia

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

25

041367018 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367020 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367032 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367044 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367057 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367069 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367071 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Flacone Hdpe

041367083 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Flacone Hdpe

041367095 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Flacone Hdpe

041367107 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Flacone Hdpe

041367119 – „10 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 500 Compresse In Flacone Hdpe

041367121 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367133 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367145 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367158 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367160 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367172 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Blister Pvc-Al/Al

041367184 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Flacone Hdpe

041367196 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Flacone Hdpe

041367208 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Flacone Hdpe

041367210 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Flacone Hdpe

041367222 – „20 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 500 Compresse In Flacone Hdpe

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2012

26