KYNTHEUM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Kyntheum 210 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 210 mg di brodalumab in 1,5 ml di soluzione.

1 ml di soluzione contiene 140 mg di brodalumab.

Brodalumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile)

La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla e priva di particelle.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kyntheum è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che sono candidati alla terapia sistemica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Kyntheum deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.

Posologia

La dose raccomandata è 210 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea alle settimane 0, 1 e 2, seguita da 210 mg ogni 2 settimane.

Deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato nessuna risposta dopo 12–16 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono successivamente migliorare continuando il trattamento oltre le 16 settimane.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

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Compromissione renale ed epatica

Kyntheum non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kyntheum nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Kyntheum è da somministrare mediante iniezione sottocutanea. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso. Kyntheum non deve essere iniettato in aree in cui la cute è dolorabile, contusa, arrossata, indurita, ispessita, squamosa o affetta da psoriasi. La siringa preriempita non deve essere agitata.

Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono somministrarsi Kyntheum da soli, se il medico lo ritiene opportuno. I pazienti devono essere istruiti a iniettarsi l’intera quantità di Kyntheum secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo. Le istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia di Crohn attiva.

Infezioni attive, clinicamente rilevanti (per esempio tubercolosi attiva; vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Malattia infiammatoria intestinale (incluse malattia di Crohn e colite ulcerosa)

Con gli inibitori dell’IL-17 sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni di malattia infiammatoria intestinale. Pertanto, Kyntheum non è raccomandato nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa segni e sintomi di malattia infiammatoria intestinale o manifesta un’esacerbazione di una malattia infiammatoria intestinale preesistente, Kyntheum deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato.

Ideazione e comportamento suicida

Nei pazienti trattati con Kyntheum sono stati segnalati ideazione e comportamento suicida, compreso suicidio riuscito. La maggior parte dei pazienti con comportamento suicida presentava un’anamnesi di depressione e/o ideazione o comportamento suicida. Non è stata stabilita un’associazione causale tra il trattamento con Kyntheum e il maggior rischio di ideazione e comportamento suicida.

Il rischio e il beneficio del trattamento con Kyntheum devono essere pesati attentamente per i pazienti con anamnesi di depressione e/o ideazione o comportamento suicida o per i pazienti che sviluppano tali sintomi. I pazienti, le persone che prestano le cure e i familiari devono essere informati della necessità di prestare attenzione all’insorgenza o al peggioramento di depressione, ideazione suicida, ansia o altri cambiamenti dell’umore e di contattare il personale sanitario in caso di tali eventi. Se un paziente presenta nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, si raccomanda di interrompere il trattamento con Kyntheum.

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Reazioni di ipersensibilità

Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche. In caso di reazione anafilattica, o qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di Kyntheum deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Infezioni

Kyntheum può aumentare il rischio di infezioni.

Durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico controllato con placebo in pazienti affetti da psoriasi, sono state osservate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con Kyntheum (vedere paragrafo 4.8).

Si deve usare cautela quando si prende in considerazione l’uso di Kyntheum in pazienti con un’infezione cronica o con anamnesi di infezione ricorrente. I pazienti devono essere istruiti a chiedere un parere medico se si manifestano segni o sintomi che possono essere indice di un’infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, deve essere attentamente controllato e Kyntheum non deve essere somministrato finché l’infezione non si risolve.

Dagli studi clinici non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva. Tuttavia, Kyntheum non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Si deve prendere in considerazione una terapia anti-tubercolare prima di iniziare Kyntheum in pazienti con tubercolosi latente.

Vaccinazioni

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato tutte le immunizzazioni in conformità alle linee guida locali di immunizzazione prima di iniziare il trattamento con Kyntheum.

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Kyntheum (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccini vivi o sul rischio di infezione o di trasmissione di un’infezione dopo la somministrazione di vaccini vivi a pazienti trattati con Kyntheum.

Vaccinazione di neonati

La vaccinazione di neonati con vaccini vivi dopo il terzo trimestre di esposizione a Kyntheum deve essere valutata con un medico (vedere anche paragrafo 4.6).

Terapia immunosoppressiva concomitante

La sicurezza e l’efficacia di Kyntheum in associazione a immunosoppressori, compresi gli agenti biologici, o alla fototerapia non sono state valutate.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Kyntheum (vedere paragrafo 4.4).

La formazione degli enzimi del CYP450 può essere alterata dall’aumento dei livelli di alcune citochine (per es. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) durante l’infiammazione cronica. Sebbene non sia stato segnalato un ruolo delle interleuchine (IL)-17A e IL-17RA nella regolazione degli enzimi del CYP450, l’effetto di brodalumab sull’attività del CYP3A4/3A5 è stato valutato in uno studio di interazione malattia-farmaco-farmaco.

In pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, una singola dose sottocutanea di 210 mg di brodalumab ha aumentato del 24% l’esposizione di midazolam, un substrato del CYP3A4/3A5. In base all’entità della variazione dell’esposizione di midazolam, non è necessario un aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A4/3A5 quando somministrati in concomitanza con Kyntheum.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di brodalumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

È noto che le IgG2 umane attraversano la barriera placentare e brodalumab è una IgG2 umana, pertanto ha il potenziale di essere trasmessa dalla madre al feto in fase di sviluppo. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Kyntheum durante la gravidanza.

Poiché il metabolismo di brodalumab non è noto nei neonati, il rapporto beneficio/rischio dell’esposizione del neonato a vaccini vivi dopo l’esposizione a Kyntheum nel terzo trimestre deve essere discusso con un medico.

Allattamento

Non è noto se brodalumab sia escreto nel latte materno. Brodalumab è un anticorpo monoclonale e ci si attende che sia presente nel primo latte e successivamente in basse concentrazioni.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere /astenersi dalla terapia con Kyntheum tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull’effetto di brodalumab sulla fertilità umana. Gli studi su animali non hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e sulla conta, sulla motilità e sulla morfologia degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kyntheum non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente in tutti i pazienti trattati con Kyntheum sono state artralgia (4,6%), cefalea (4,3%), affaticamento (2,6%), diarrea (2,2%) e dolore orofaringeo (2,1%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici e nell’esperienza post-marketing (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) del MedDRA. All’interno di ciascuna SOC, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

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Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

* dall’esperienza post-marketing

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Malattia infiammatoria intestinale

Con gli inibitori dell’IL-17 sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni di malattia infiammatoria intestinale (incluse malattia di Crohn e colite ulcerosa) (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico controllato con placebo sulla psoriasi a placche, sono state segnalate infezioni nel 28,2% dei pazienti trattati con Kyntheum rispetto al 23,4% dei pazienti trattati con placebo. La maggioranza delle infezioni è consistita in nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, infezioni delle vie urinarie, bronchite, influenza e sinusite, che non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Si sono verificate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con Kyntheum e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati osservati tassi più elevati di infezioni micotiche, prevalentemente infezioni da candida non gravi della cute e delle mucose, nei pazienti trattati con Kyntheum rispetto ai pazienti trattati con placebo, rispettivamente 2,5% e 1,0%.

Fino alla settimana 52, i tassi di eventi per 100 anni-paziente per le infezioni erano di 134,7 per i pazienti trattati con Kyntheum e di 124,1 per i pazienti trattati con ustekinumab. I tassi di eventi per 100 anni-paziente per le infezioni gravi erano di 2,4 per i pazienti trattati con Kyntheum e di 1,2 per i pazienti trattati con ustekinumab. Negli studi clinici è stato osservato un caso grave di meningite criptococcica e un caso grave di infezione da coccidi (vedere paragrafo 4.4).

Neutropenia

Durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico controllato con placebo, è stata osservata neutropenia nello 0,9% di pazienti trattati con Kyntheum rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi di neutropenia associati a Kyntheum è stata lieve, transitoria e reversibile.

Sono stati riportati eventi di neutropenia di grado 3 (da <1.0 × 10ˆ9/L a 0.5 × 10ˆ9/L) nello 0,5% dei pazienti trattati con Kyntheum rispetto allo 0% dei pazienti trattati con ustekinumab o con placebo. Nessun evento di neutropenia di grado 4 (<0,5 × 10ˆ9/L) è stato riportato in pazienti trattati sia con

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Kyntheum che con placebo, ma sono stati riportati nello 0,2% dei pazienti trattati con ustekinumab. Alla neutropenia non sono state associate infezioni gravi.

Immunogenicità

Il 2,2% (88/3935) dei pazienti trattati con Kyntheum fino a 52 settimane nel corso di studi clinici sulla psoriasi ha sviluppato anticorpi anti-brodalumab (lo 0,3% dei pazienti presentava anticorpi anti-brodalumab al basale). Nessuno di questi pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Allo sviluppo di anticorpi anti-brodalumab non sono state associate evidenze di alterazione del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o del profilo di sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Dosi fino a 700 mg sono state somministrate per via endovenosa negli studi clinici, senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC12

Meccanismo d’azione

Brodalumab è un anticorpo monoclonale IgG2 ricombinante interamente umano che si lega con alta affinità all’IL-17RA umana e blocca le attività biologiche delle citochine pro-infiammatorie IL-17A, IL-17F, eterodimero IL-17A/F, IL-17C e IL-17E (anche nota come IL-25), determinando l’inibizione dell’infiammazione e dei sintomi clinici associati alla psoriasi. L’IL-17RA è una proteina espressa sulla superficie cellulare ed è un componente necessario dei complessi recettoriali utilizzati da numerose citochine della famiglia IL-17. È stato riportato che i livelli di citochine della famiglia IL-17 aumentano nella psoriasi. Lֹ’IL-17A, l’IL-17F e l’eterodimero IL-17A/F hanno attività pleiotropica, inclusa l’induzione di mediatori pro-infiammatori quali IL-6, GROα e G-CSF dalle cellule epiteliali, dalle cellule endoteliali e dai fibroblasti che promuovono l’infiammazione tissutale. È stato dimostrato che l’IL-17C induce nei cheratinociti risposte simili all’IL-17A e all’IL-17F. Il blocco di IL-17RA inibisce le risposte indotte dalla citochina IL-17 e determina una normalizzazione dell’infiammazione cutanea.

Effetti farmacodinamici

Nella psoriasi a placche si osservano livelli elevati di espressione genica di IL-17A, IL-17C e IL-17F. Nella psoriasi a placche si osservano inoltre livelli elevati di espressione di IL-12B e IL-23A, i geni delle due sottounità di IL-23, un attivatore a monte dell’espressione di IL-17A e IL-17F. Il trattamento con Kyntheum in pazienti affetti da psoriasi ha mostrato di ridurre i livelli di IL-17A, i marcatori di proliferazione cellulare e lo spessore epidermico nelle biopsie cutanee delle lesioni, fino ai livelli delle biopsie cutanee di aree senza lesioni, fino a 12 settimane dopo il trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di Kyntheum sono state valutate in 4.373 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche in tre studi internazionali, randomizzati, in doppio cieco, di fase 3, controllati con placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3). AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano controllati anche

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con prodotto di confronto attivo (ustekinumab). Tutti e tre gli studi comprendevano una fase di induzione controllata con placebo di 12 settimane, un periodo in doppio cieco di 52 settimane e un’estensione in aperto a lungo termine.

I pazienti arruolati erano candidati idonei alla terapia sistemica, incluse fototerapia e terapie sistemiche biologiche e non biologiche. Circa il 21% dei soggetti presentava un’anamnesi di artrite psoriasica. Circa il 30% dei soggetti era stato trattato in precedenza con un biologico e il 13% dei soggetti non aveva risposto ai biologici.

I pazienti erano prevalentemente uomini (70%) e caucasici (91%), di età media di 45 anni (da 18 a 86 anni), il 6,4% dei quali era di età ≥65 anni e lo 0,3% era di età >75 anni. Tra i gruppi di trattamento, il punteggio basale dell’indice di gravità dell’area della psoriasi (Psoriasis Area Severity Index, PASI) era compreso tra 9,4 e 72 (mediana: 17,4) e la superficie corporea colpita al basale (Body Surface Area, BSA) era compresa tra 10 e 97 (mediana: 21). Il punteggio sPGA (static Physician Global Assessment) basale era compreso tra “3 (moderata)” (58%) e “5 (molto severa)” (5%).

AMAGINE-1 è stato condotto in 661 pazienti. Lo studio comprendeva una fase di induzione di 12 settimane in doppio cieco controllata con placebo seguita da una fase di sospensione e di ritrattamento in doppio cieco fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati a Kyntheum sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla settimana 1 e alla settimana 2 e successivamente alla stessa dose ogni 2 settimane. Alla settimana 12, i pazienti originariamente randomizzati a Kyntheum e che avevano raggiunto il successo secondo il punteggio sPGA (0 o 1) sono stati nuovamente randomizzati al trattamento con placebo o alla prosecuzione di Kyntheum alla dose somministrata loro durante la fase di induzione. I pazienti originariamente randomizzati al placebo e quelli che non hanno soddisfatto i criteri per la nuova randomizzazione sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni due settimane a partire dalla settimana 12. Il ritrattamento era disponibile alla settimana 16 o dopo per i pazienti con ricomparsa della malattia; dopo 12 settimane di ritrattamento era disponibile un trattamento di salvataggio.

AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano studi identici controllati con placebo e con ustekinumab, condotti rispettivamente in 1.831 e 1.881 pazienti. Entrambi gli studi comprendevano una fase di induzione di 12 settimane in doppio cieco controllata con placebo e con ustekinumab seguita da una fase di mantenimento in doppio cieco fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati a Kyntheum nella fase di induzione sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla settimana 1 e alla settimana 2 e successivamente alla stessa dose ogni 2 settimane. I pazienti randomizzati a ustekinumab sono stati trattati con 45 mg in caso di peso ≤100 kg e con 90 mg in caso di peso >100 kg alle settimane 0, 4 e 16 e successivamente alla stessa dose ogni 12 settimane. Alla settimana 12, i pazienti originariamente randomizzati a Kyntheum sono stati nuovamente randomizzati al trattamento con 210 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 4 settimane o con 140 mg ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. I pazienti originariamente randomizzati al placebo sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane a partire dalla settimana 12. Alla settimana 12, i pazienti nel gruppo ustekinumab hanno continuato il trattamento con ustekinumab e successivamente sono passati a Kyntheum 210 mg ogni 2 settimane alla settimana 52. Il trattamento di salvataggio era disponibile alla settimana 16 o dopo per i pazienti con una risposta inadeguata corrispondente ad un singolo punteggio di sPGA ≥3 o di punteggi persistenti di sPGA di 2 per un periodo superiore ad almeno 4 settimane.

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Tabella 2: Sintesi dei risultati di efficacia principali

La risposta PASI 75 a 2 settimane era compresa tra il 20% e il 25% negli studi di fase 3 rispetto al placebo (da 0% a 0,6%) e ustekinumab (da 3% a 3,5%).

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N = numero di pazienti, presentati al basale, alla settimana 12 e alla settimana 52

Q2W (every 2 weeks) = ogni 2 settimane

*I pazienti sono stati trattati con ustekinumab nella fase di induzione e hanno proseguito il trattamento con ustekinumab nella fase di mantenimento

**I pazienti sono stati trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane nella fase di induzione e sono stati nuovamente randomizzati a 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane nella fase di mantenimento

NRI= Non-responder imputation (Dati imputati di mancata risposta)

In tutti e tre gli studi clinici, l’analisi per età, sesso, etnia, uso precedente di terapia sistemica o fototerapia, uso precedente di biologici e mancata risposta ai biologici, non ha evidenziato differenze di risposta in tutti gli endpoint principali [PASI 75, PASI 100, successo sPGA (0 o 1) e sPGA di cute chiara (0)] rispetto a Kyntheum in questi sottogruppi.

Insieme agli endpoints di efficacia primari, sono stati osservati miglioramenti clinicamente importanti nell’indice di gravità della psoriasi del cuoio capelluto (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) alla settimana 12 (AMAGINE-1) e nell’indice di gravità della psoriasi delle unghie (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) alle settimane 12 e 52 (AMAGINE-1, –2 e –3).

Qualità della vita/esiti riferiti dai pazienti

Nella Tabella 2 è riportata la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio del questionario dei sintomi di psoriasi (Psoriasis Symptom Inventory, PSI) di 0 (assenti) o 1 (lievi) per ogni voce (prurito, bruciore, irritazione, dolore, arrossamento, desquamazione, screpolatura e sfaldamento) alla settimana 12.

La percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio dell’indice dermatologico della qualità della vita (DLQI, Dermatology Life Quality Index) di 0 o 1 alla settimana 12 è stata pari al 56%, 61%, 59% nel gruppo trattato con Kyntheum 210 mg, al 5%, 5%, 7% nel gruppo trattato con placebo negli studi AMAGINE-1, –2 e –3, rispettivamente (valore p aggiustato <0,001) e al 44% nei gruppi trattati con ustekinumab (AMAGINE-2 e –3).

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kyntheum in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, il rapporto di accumulo stimato dopo 20 settimane di somministrazione è di 2,5 volte. Dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di Kyntheum alla dose di 210 mg in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, la concentrazione sierica massima (Cmax) media era di 13,4 mcg/ml (deviazione standard [DS] = 7,29 mcg/ml). Il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) era di 3,0 giorni (intervallo: da 2,0 a 4,0 giorni) e l’area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUClast) all’ultima concentrazione misurabile era di 111 mcg*giorno/ml (DS = 64,4 mcg*gior­no/ml). La biodisponibilità sottocutanea di brodalumab stimata dal modello farmacocinetico della popolazione era del 55%.

I parametri farmacocinetici osservati durante lo stato stazionario (settimane 10–12) erano: area media sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario nell’intervallo di somministrazione (AUCtau) di 227,4 mcg*giorno/ml (DS = 191,7 mcg*gior­no/ml) che corrisponde a una concentrazione media (Cav,ss) di 16,2 mcg/ml; la Cmax media era di 20,9 mcg/ml (DS = 17,0 mcg/ml) e la concentrazione sierica minima (Cvalle) media alla settimana 12 era di 9,8 mcg/ml (DS = 11,2 mcg/ml).

Distribuzione

Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, il volume di distribuzione medio stimato di brodalumab allo stato stazionario era di circa 7,24 L.

Biotrasformazione

Brodalumab come anticorpo monoclonale IgG2 umano, ci si attende che sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche in un modo simile alle IgG endogene.

Eliminazione

Dopo somministrazioni per via sottocutanea di 210 mg, brodalumab presenta una farmacocinetica non lineare tipica di un anticorpo monoclonale che presenta una distribuzione del farmaco target-mediata.

La clearance di brodalumab diminuisce con l’aumentare della dose e l’esposizione aumenta in modo più che proporzionale alla dose. Per un aumento di 3 volte della dose SC di brodalumab da 70 a 210 mg, la Cmax e l’AUC0-t di brodalumab nel siero allo stato stazionario sono aumentate rispettivamente di 18 e 25 volte.

Dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 210 mg di brodalumab in pazienti affetti da psoriasi a placche, la clearance apparente (CL/F) è di 2,95 L/giorno.

Il modello farmacocinetico della popolazione ha previsto che nel 95% dei pazienti le concentrazioni sieriche di brodalumab sarebbero scese al di sotto del limite di quantificazione (0,05 mcg/ml) 63 giorni dopo l’interruzione della somministrazione allo stato stazionario di 210 mg di brodalumab ogni 2 settimane. Tuttavia, le concentrazioni di brodalumab inferiori al limite inferiore di quantificazione, LLOQ (Lower Limit of Quantification) erano associate a un’occupazione del recettore dell’IL-17 fino all’81%.

Sulla base di un modello farmacocinetico della popolazione, l’emivita stimata di brodalumab era di 10,9 giorni allo stato stazionario dopo una dose di 210 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane.

Impatto del peso sulla farmacocinetica

Il modello farmacocinetico della popolazione ha indicato che l’esposizione diminuiva con l’aumento del peso corporeo. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose.

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Pazienti anziani

Il modello farmacocinetico della popolazione ha indicato che l’età non determinava alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab, sulla base di 259 (6%) pazienti che avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni e 14 (0,3%) pazienti che avevano un’età ≥75 anni, in una popolazione PK totale di 4.271 pazienti affetti da psoriasi a placche.

Compromissione renale o epatica

Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili relativamente ai pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Si stima che l’eliminazione renale di brodalumab intatto, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di scarsa importanza. Ci si attende che brodalumab sia eliminato prevalentemente per catabolismo e non si prevede che la clearance sia influenzata dalla compromissione epatica.

Altre popolazioni

La farmacocinetica di brodalumab era simile tra i pazienti giapponesi e non giapponesi affetti da psoriasi.

L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non determinava alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab.

Relazione(i) farmacocineti­ca(che)/farma­codinamica(che)

Un modello farmacocineti­co/farmacodina­mico di popolazione, sviluppato utilizzando tutti i dati disponibili, ha indicato che a una dose di 210 mg ogni 2 settimane, si prevede che il 90% di tutti i pazienti manterrebbe una concentrazione minima superiore al valore IC90 stimato di 1,51 mcg/ml. Sulla base di un’analisi esplorativa descrittiva, non si è osservata nessuna correlazione tra l’esposizione e l’incidenza di eventi gravi di infezioni e infestazioni, infezioni da candida, infezioni virali e ideazione e comportamento suicida. L’analisi del rapporto tra esposizione e risposta indica che concentrazioni più elevate di brodalumab sono correlate a risposte PASI e sPGA migliori.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi endpoint di sicurezza farmacologica ed endpoint correlati alla valutazione della fertilità) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con brodalumab. Tuttavia, non sono state osservate alterazioni proliferative in scimmie cynomolgus dopo la somministrazione settimanale di dosi sottocutanee di 90 mg/kg di brodalumab per 6 mesi (AUC di esposizione 47 volte più elevata che nei pazienti umani trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane). Il potenziale mutageno di brodalumab non è stato valutato; tuttavia, non ci si attende che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

In scimmie cynomolgus non si sono osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e sulla conta, sulla motilità e sulla morfologia degli spermatozoi dopo la somministrazione di brodalumab a livelli di dose fino a 90 mg/kg una volta alla settimana per 6 mesi (esposizione/AUC fino a 47 volte più elevata rispetto ai pazienti umani trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane).

In scimmie cynomolgus non si sono osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale o postnatale (fino a 6 mesi di età) quando brodalumab è stato somministrato per via sottocutanea per l’intera gravidanza a livelli di esposizione fino a 27 volte più elevati di quelli raggiunti nei pazienti umani trattati con 210 mg di Kyntheum ogni 2 settimane in base all’area sotto la curva di concentrazione (AUC, area under the concentration curve). Le concentrazioni sieriche nei neonati di scimmia e nei feti di coniglio hanno indicato un passaggio considerevole di brodalumab dalla madre al feto al termine della gravidanza.

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In scimmie cynomolgus, dopo somministrazioni settimanali di brodalumab per via sottocutanea a livelli di dose fino a 90 mg/kg per 6 mesi, gli effetti correlati a brodalumab erano limitati a reazioni in sede di iniezione e infiammazione mucocutanea compatibile con la modulazione farmacologica della sorveglianza dell’ospite nei confronti della microflora commensale. Non si sono osservati effetti sull’immunofe­notipizzazione del sangue periferico e il dosaggio della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T. In un test di tolleranza locale condotto in conigli, si è osservato edema da moderato a severo dopo l’iniezione sottocutanea di una formulazione contenente brodalumab alla concentrazione clinica di 140 mg/ml.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Prolina

Glutammato

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Kyntheum può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) una volta, nell’imballaggio esterno, per un periodo singolo massimo di 14 giorni. Dopo che Kyntheum è stato estratto dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere utilizzato entro 14 giorni o smaltito.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1,5 ml di soluzione in una siringa preriempita di vetro di tipo I con ago in acciaio inossidabile da 27 G x ½”, coperto con un cappuccio dell'ago elastomerico.

Kyntheum è disponibile in confezioni singole contenenti 2 siringhe preriempite e in confezioni multiple contenenti 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Kyntheum è una soluzione sterile iniettabile in siringa preriempita. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso. È necessario consultare le “Istruzioni per l’uso” per istruzioni dettagliate sulla somministrazione di Kyntheum.

Per evitare fastidio in sede di iniezione, è necessario attendere almeno 30 minuti affinchè la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente prima di iniettare il medicinale. La siringa preriempita non deve essere riscaldata in nessun altro modo. La siringa preriempita non deve essere agitata. Il

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cappuccio dell’ago posto sulla siringa preriempita non deve essere rimosso mentre si attende che questa raggiunga la temperatura ambiente.

Prima della somministrazione, è necessario controllare visivamente che Kyntheum non contenga particelle e non presenti alterazione del colore. Kyntheum è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla e priva di particelle. Questo medicinale non deve essere usato se la soluzione è torbida o contiene grumi, scaglie o particelle oppure se il colore è alterato.

La siringa preriempita non deve essere usata se è caduta su una superficie dura.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danimarca

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/16/1155/001

EU/1/16/1155/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Luglio 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI

RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Immunex Rhode Island Corporation

40 Technology Way, West Greenwich,

Rhode Island, 02817

Stati Uniti

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Laboratoires LEO

39 route de Chartres

28500 Vernouillet

Francia

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danimarca

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.