KETOROLAC SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ketorolac Sandoz 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ketorolac Sandoz 20 mg/ml gocce orali, soluzione

2.

Ketorolac Sandoz 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni fiala contiene30 mg di ketorolac trometamina.

Eccipiente con effetto noto: alcool etilico.

Ketorolac Sandoz 20 mg/ml gocce orali, soluzione

1 ml di soluzione per gocce orali contiene 20 mg di ketorolac trometamina.

Eccipienti con effetto noto: metile-paraidrossibenzoato sodico, propile-paraidrossiben­zoato sodico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Gocce orali, soluzione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ketorolac Sandoz gocce orali, soluzione

Ketorolac Sandoz è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato.

Ketorolac Sandoz soluzione iniettabile

Ketorolac Sandoz somministrato per via intramuscolare od endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo.

Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso ketorolac somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo.

Ketorolac soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Ketorolac Sandoz gocce orali, soluzione

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

Adulti

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

La dose raccomandata negli adulti è di 10 mg (pari a 10 gocce di soluzione), secondo necessità, ogni 4–6 ore fino ad un massimo di 40 mg/die.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

La formulazione gocce orali è particolarmente indicata nei pazienti con difficoltà di deglutizione.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del medicinale è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Ketorolac Sandoz soluzione iniettabile

Attenzione : La soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via neuroassiale (epidurale o intratecale).

Per via parenterale la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di infusione continua.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

Somministrazione intramuscolare

Adulti

Si consiglia negli adulti di iniziare con la dose di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg da ripetersi ogni 4–6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace.

La durata della terapia non deve superare i 2 giorni

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 Kg.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del medicinale è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Somministrazione endovenosa

Adulti

In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d'attacco del dolore postoperatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4–6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del medicinale è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni.

Coliche renali

La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

4.3

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Ketorolac è controindicato in pazienti con ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di

emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione.

– Come con altri FANS, Ketorolac è controindicato nei pazienti con grave insufficienza cardiaca

– Ketorolac è controindicato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (creatinina sierica > 442 µmoli/l) o in pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione.

– Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio e durante il parto e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

– Ketorolac è controindicato nei pazienti con ipersensibilità già dimostrata verso ketorolac o ad uno qualsiasi degli eccipienti o altri FANS e pazienti nei quali l'acido acetilsalicilico o altri inibitori della sintesi delle prostaglandine inducono reazioni allergiche (reazioni di tipo anafilattico gravi sono state osservate in questi pazienti).

– Ketorolac è controindicato nella profilassi analgesica prima della chirurgia a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica ed è controindicato durante gli interventi chirurgici a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento.

– Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto.

– Ketorolac inibisce la funzione piastrinica ed è, pertanto, controindicato nei pazienti con emorragie cerebrovascolari sospette o confermate, in pazienti che sono stati sottoposti ad interventi con un alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta ed in quelli ad alto rischio di sanguinamento.

– Ketorolac è controindicato nei pazienti attualmente trattati con acido acetilsalicilico o altri FANS.

– La combinazione di Ketorolac e pentossifillina è controindicata.

Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo.

– Asma.

– Ipovolemia o disidratazione.

– Cirrosi epatica o epatiti gravi.

– Diatesi emorragica.

– Disordini della coagulazione.

– Pazienti in terapia anticoagulante.

– Trattamento concomitante con sali di litio e probenecid (vedere paragrafo 4.5)

– Pazienti in terapia diuretica intensiva.

– Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Attenzione : La soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto è controindicato l’uso per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Attenzione : Ketorolac Sandoz non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico.

Ketorolac Sandoz non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico.

Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi (vedere anche paragrafi 4.1, 4.2 e 4.3).

L’uso di Ketorolac in concomitanza con FANS deve essere evitato, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi.

Prima di iniziare la terapia con ketorolac occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Ulcera, sanguinamento e perforazione gastrointestinale

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali sono state riportate durante il trattamento con tutti i FANS incluso ketorolac, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali.

Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l’incidenza di alcuni degli effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto agli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci anti-infiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati.

Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell’emivita di eliminazione del medicinale e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS, incluso Ketorolac in pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione e nei pazienti anziani. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri medicinali che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché la loro condizione può essere esacerbata (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nella fase iniziale del trattamento. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti trattati con Ketorolac il trattamento deve essere sospeso.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico.

Effetti gastrointestinali: Ketorolac può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale. Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L’incidenza e la gravità di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento.

Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente, soprattutto nei pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera superiore a 60 mg/die di Ketorolac iniettabile. Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali durante la terapia con Ketorolac.

Per l'interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il medicinale può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock.

Ketorolac Sandoz inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento. Ketorolac Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con disordini della coagulazione o a pazienti in trattamento con medicinali che interferiscono con l’emostasi, ivi compresi il warfarin, e l’eparina a basse dosi (2500–5000 U.I. o somministrata a scopo profilattico (vedere paragrafo 4.3).

Nell’esperienza successiva alla commercializza­zione, sono stati segnalati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio di ketorolac soluzione iniettabile. I

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medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica.

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, inclusa dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di tali reazioni all’inizio della terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento.

Ketorolac deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Si richiede cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poichè, in associazione alla terapia con FANS, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema. Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema periferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono FANS incluso Ketorolac e quindi dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.

Poiché sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema in associazione all’utilizzo di FANS, è necessario monitorare in modo appropriato e allertare i pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata.

Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l’utilizzo di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica cronica, arteripatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Come con altri FANS, ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con una storia di malattia renale, perché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine e può causare nefrotossicità, incluse glomerulonefriti, nefriti interstiziali, necrosi papillare, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Cautela deve essere osservata poichè è stata riscontrata tossicità renale con Ketorolac e altri FANS nei pazienti le cui condizioni portano ad una riduzione della volemia e/o del flusso ematico renale, dove le prostaglandine renali hanno un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti la somministrazione di Ketorolac o altri FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine renali e può portare ad uno scompenso renale conclamato o all’insuffi­cienza. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con ridotta funzione renale, stati di ipoperfusione del rene, malattie renali, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, cirrosi epatica o epatiti gravi, quelli che assumono diuretici e gli anziani.

L’interruzione della terapia con Ketorolac o altri antiinfiammatori non steroidei è di solito seguita da un recupero dello stato di pre-trattamento.

Poiché il ketorolac e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con Ketorolac Sandoz si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l’uso di Ketorolac Sandoz in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 442 μmol/l. Il medicinale è controindicato in terapia diuretica intensiva.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (incluse, ma non solo, anafilassi, broncospasmo, flushing, rash, ipotensione, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di ipersensibilità ad altri FANS o acido acetilsalicilico o Ketorolac. Questi possono verificarsi anche in soggetti con una storia di angioedema, reattività broncospastica (es. asma) e polipi nasali. Reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono avere esito fatale. Pertanto, Ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di asma e in pazienti con la sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema e broncospasmo.

L'uso di Ketorolac Sandoz come di qualsiasi medicinale che inibisce la ciclossigenasi/sin­tesi delle prostaglandine, può ridurre la fertilità e non è consigliato in donne che cercano una gravidanza. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte ad accertamenti per infertilità, dovrebbe essere considerata la sospensione di Ketorolac.

Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema sono stati riportati con l’uso di Ketorolac e dovrebbe quindi essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.

Ketorolac non deve essere somministrato in concomitanza con probenecid, poiché sono state riportate con questa combinazione alterazioni nella farmacocinetica di Ketorolac.

Si consiglia cautela quando viene somministrato in concomitanza metotrexato, poichè è stato osservato che alcuni medicinali, che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, riducono la clearance del metotrexato e quindi, potrebbero aumentarne la tossicità.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importante nella clearance o nell’emivita di Ketorolac.

Possono verificarsi aumenti borderline di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie possono essere transitorie, rimanere invariate o progredire continuando la terapia. Aumenti sierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammato piruvato transaminasi (SGPT/ALT) o glutammato ossalacetato transaminasi (SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Ketorolac Sandoz deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche.

Ketorolac non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza a seguito di una brusca interruzione di Ketorolac.

Ketorolac Sandoz gocce orali, soluzione contiene para-idrossibenzoati che possono provocare reazioni allergiche (anche ritardate).

Ketorolac Sandoz soluzione iniettabile contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

Ketorolac Sandoz 30 mg/ml soluzione iniettabile

Per chi svolge attività sportiva, l’uso di medicinali contenenti alcol etilico può determinare positività ai test anti doping, in rapporto ai limiti di concentrazione alcolemica indicata da alcune federazioni sportive.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Deve essere evitato l'uso contemporaneo di Ketorolac Sandoz ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Nei pazienti attualmente trattati con acido acetilsalicilico o altri FANS il rischio di indurre gravi effetti indesiderati FANS-correlati può essere aumentato.

Corticosteroidi:

Aumentato rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin.

Agenti aggreganti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina:

Vi è un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale quando gli agenti antiaggreganti piastrinici e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) sono combinati con i FANS.

Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza degli effetti prolungati dell’acido acetilsalicilico, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l’interruzione del trattamento con ketorolac. In vitro Ketorolac determina una riduzione trascurabile del legame di warfarin con le proteine plasmatiche.

Pentossifillina: quando Ketorolac viene somministrato in concomitanza con pentossifillina, vi è una maggiore tendenza al sanguinamento.

Probenecid: quando Ketorolac viene somministrato in concomitanza con probenecid sono stati riportati diminuzione della clearance plasmatica e del volume di distribuzione di Ketorolac, aumentata concentrazione plasmatica di Ketorolac e aumentata emivita di Ketorolac.

Metotrexato: è stato segnalato che alcuni medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotrexato, e quindi, potrebbero aumentarne la tossicità.

Litio: è stato riportato che alcuni medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine inibiscono la clearance renale del litio, portando ad un aumento della concentrazione plasmatica di litio. Sono stati riportati casi di aumento delle concentrazioni plasmatiche di litio durante la terapia con Ketorolac.

Ketorolac trometamina non modifica il legame proteico della digossina. Studi in vitro indicano che, a concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 µg/ml), il legame di Ketorolac è stato ridotto da circa il 99,2–97,5%, pari a un incremento potenziale duplice della concentrazione plasmatica di Ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non hanno alterato il legame di Ketorolac trometamina con le proteine.

Ketorolac soluzione iniettabile ha ridotto la risposta diuretica a furosemide nei soggetti sani normovolemici di circa il 20%, quindi si deve prestare attenzione nei pazienti con scompenso cardiaco.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angioten­sina II:

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e dei medicinali antiipertensivi. Il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) quando gli ACE-inibitori e/o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono combinati con i FANS. Pertanto, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente titolati e dovrebbe essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Ketorolac ha dimostrato di ridurre la necessità di una terapia analgesica concomitante con oppioidi, quando viene utilizzato per il sollievo del dolore postoperatorio. La somministrazione orale di Ketorolac compresse dopo un pasto ricco di grassi ha determinato un ritardo e una riduzione del picco di concentrazione di ketorolac di circa 1 ora. Gli antiacidi non hanno influenzato il grado di assorbimento.

Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

L'impiego di ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio o durante il parto e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e postimpianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, ketorolac non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se ketorolac viene utilizzato da una donna in fase di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle concentrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Di conseguenza, ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Ketorolac deve essere somministrato solo se necessario durante i primi due trimestri di gravidanza.

Vedere paragrafo 4.4 per quanto riguarda la fertilità femminile.

Ketorolac attraversa la placenta nella misura del 10% circa.

Ketorolac è controindicato durante il travaglio ed il parto, perché, attraverso il suo effetto inibitore della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la circolazione fetale con gravi conseguenze per la respirazione del nascituro ed inibire le contrazioni uterine con eventuale ritardo del parto, aumentando così il rischio di emorragia uterina.

Allattamento

Ketorolac e i suoi metaboliti hanno dimostrato di passare nel feto e latte di animali.

Ketorolac è stato rilevato nel latte umano a basse concentrazioni, pertanto ketorolac è controindicato nelle madri che allattano al seno.

Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.

L’uso di ketorolac, come di qualsiasi medicinale inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza.

La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza, capogiri, vertigini, insonnia o depressione con l’uso di Ketorolac. Se i pazienti avvertono questi o altri effetti indesiderati simili, dovrebbero avere cautela nello svolgimento di attività che richiedono attenzione, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti trattati con ketorolac; le frequenze degli eventi segnalati non sono noti, perchè sono stati segnalati volontariamente da un numero non quantificabile di persone.

Patologie gastrointestinali : gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcera peptica, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati a seguito della somministrazione di ketorolac: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di pienezza, melena, ematemesi, stomatite, stomatite ulcerativa, eruttazione, esofagite, ulcera gastrointestinale, sanguinamento rettale, pancreatite, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente è stata osservata gastrite.

Infezioni ed infestazioni : meningite asettica.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, porpora, epistassi.

Disturbi del sistema immunitario : anafilassi, reazioni anafilattoidi come l’anafilassi possono avere esito fatale; reazioni da ipersensibilità come broncospasmo, vasodilatazione, vampate, rash, ipotensione, edema laringeo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici : pensiero anormale, depressione, insonnia, ansia, irritabilità, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni anomali, allucinazioni, euforia, ridotta capacità di concentrazione, sonnolenza, confusione.

Patologie del sistema nervoso : cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto.

Patologie dell’occhio : visione anormale, gonfiore intorno agli occhi.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito, perdita dell’udito, vertigini.

Patologie renali e urinarie : pollachiuria, insufficienza renale acuta, poliuria, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome uremico-emolitica, dolore al fianco (con o senza ematuria + – azotemia).

Come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono verificarsi dopo una dose di Ketorolac segni di insufficienza renale, come ad esempio, ma non solo, aumenti di creatinina e di potassio.

Patologie cardiache : palpitazioni, bradicardia, scompenso cardiaco. Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS.

Patologie vascolari : vasodilatazione, ipertensione, ipotensione, ematomi, rossore, pallore, emorragia della ferita post-operatoria.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di coxib e di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene Ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile con Ketorolac.

Patologie epatobiliari: epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, dermatite esfoliativa, aumentata sudorazione, rash maculo-papulare, orticaria, prurito, porpora, reazioni bollose, compresa sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto rara).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, febbre, reazioni in sede di iniezione, edema, dolore toracico, sete eccessiva, aumento di peso.

Esami diagnostici : aumento del tempo di sanguinamento, aumento dell’urea sierica, aumento della creatinina e del potassio, alterazione dei test di funzionalità epatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggiosingoli sovradosaggi di ketorolac sono stati associati in differenti circostanze a dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva e disfunzione renale, che si sono risolti dopo la sospensione del trattamento.

Può insorgere sanguinamento gastrointestinale. Raramente possono insorgere ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo ingestione di FANS.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi con l’assunzione terapeutica di FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio.

In seguito a sovradosaggio di FANS i pazienti devono essere gestiti con terapie sintomatiche e di supporto aggiungendo le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). Non ci sono antidoti specifici. La dialisi non elimina ketorolac in modo significativo dal flusso sanguigno.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammato­rio/antireuma­tico non steroideo.

Codice ATC: M01AB15

Il principio attivo di KETOROLAC SANDOZ è Ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE2 e PGF2 alfa.

Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all'aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirina nel ratto nell'inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta.

Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all'aspirina).

Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi.

Dagli studi clinici è emerso che l’attività analgesica di ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all’aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all’associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all’ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina.

L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2–3 ore e 1–2 ore.

Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4–6 ore.

Ketorolac è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione.

Compresse e soluzione orale al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita.

Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml.

La farmacocinetica di ketorolac nell’uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore.

L’emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazi­one e.v.

Nell’anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7.

L’assunzione di antiacidi non influenza l’assorbimento di ketorolac.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac.

Il volume di distribuzione è 0,11 L/kg.

Metabolismo

Ketorolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono derivati para-idrossilati (12%) e glucuronati (75%), tutti inattivi.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0,35–0,55 ml/min/kg.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

DL 50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F).

Tossicità per somministrazioni ripetute

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione.

Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate.

Tossicità fetale

Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità

Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Ketorolac Sandoz 30 mg/ml soluzione iniettabile:

Etanolo, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Ketorolac Sandoz 20 mg/ml gocce orali, soluzione:

Acido citrico monoidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, metile-paraidrossibenzoato sodico, propile-paraidrossibenzoato sodico, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Ketorolac è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina somministrati contemporaneamente in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere miscelato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

La validità dopo prima apertura del flacone gocce orali, soluzione è di 4 mesi; il prodotto in eccesso non utilizzato deve essere eliminato.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ketorolac Sandoz 30 mg/ml soluzione iniettabile: fiale di vetro ambrato di tipo I;

confezione da 3 fiale da 1 ml

Ketorolac Sandoz 20 mg/ml gocce orali, soluzione: flacone di vetro ambrato di tipo III con chiusura in polipropilene contenente 10 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento e la manipolazione.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz SpA

Largo Umberto Boccioni, 1

Documento reso disponibile da AIFA il 20/08/2016

21040 Origgio (VA) – Italia

8. numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

AIC n. 038333023 – 30 mg/ml soluzione iniettabile – 3 fiale 1 ml

AIC n. 038333011 – 20 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone 10 ml

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

29/10/2008