KETOROLAC ABC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Ketorolac ABC 20 mg/ml gocce orali, soluzione

Ketorolac ABC 30 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ketorolac ABC 20 mg/ml gocce orali, soluzione 1 ml di soluzione contiene

Principio attivo: ketorolac trometamina 20 mg

Eccipienti con effetti noti: metile-paraidrossibenzoato sodico, propile-paraidrossibenzoato sodico.

Ketorolac ABC 30 mg/ml soluzione iniettabile

Ogni fiala contiene

Principio attivo: ketorolac trometamina 30 mg

Eccipienti con effetti noti: etanolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile;

Gocce orali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ketorolac ABC gocce orali, soluzione

Ketorolac è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato.

Ketorolac ABC soluzione iniettabile

Ketorolac somministrato per via intramuscolare od endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo.

Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso, ketorolac somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo.

Ketorolac soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Ketorolac ABC gocce orali, soluzione

Attenzione: la durata del trattamento non deve superare i 5 giorni.

Adulti

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

La dose raccomandata negli adulti è di 10 mg (pari a 10 gocce di soluzione), secondo necessità, ogni 4–6 ore fino ad un massimo di 40 mg/die.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

Anziani (≥ 65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

La formulazione gocce orali è particolarmente indicata nei pazienti con difficoltà di deglutizione.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Bambini

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Ketorolac ABC soluzione iniettabile

Attenzione : la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via epidurale o intratecale.

Per via parenterale la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di infusione continua.

La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

Somministrazione intramuscolare

Adulti

Si consiglia negli adulti di iniziare con la dose di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg da ripetersi ogni 4–6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace.

La durata della terapia non deve superare i 2 giorni.

Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg.

La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg.

Anziani (≥ 65 anni)

Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.

Somministrazione endovenosa

Adulti

In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d’attacco del dolore postoperatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10–30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4–6 ore, utilizzando la dose minima efficace.

Se necessario il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.

Anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.

Coliche renali

La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

4.3. controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

– Nei pazienti con ipersensibilità già dimostrata verso ketorolac o altri FANS e pazienti nei quali l’aspirina o altri inibitori della sintesi delle prostaglandine inducono reazioni allergiche (reazioni di tipo anafilattico gravi sono state osservate in questi pazienti);

– Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo;

– Asma;

– Ulcera peptica e sanguinamento gastroenterico pregressi, in atto o sospetti;

- Ulcera peptica attiva o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione;

– Come per gli altri FANS, ketorolac è controindicato nei pazienti con severa insufficienza cardiaca

– Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto;

– Ipovolemia o disidratazione;

– Insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica > 442 μmol/l) o in pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione;

– Cirrosi epatica o epatiti gravi;

– Diatesi emorragica;

– Disordini della coagulazione;

– Ketorolac è controindicato nella profilassi analgesica prima della chirurgia a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica ed è controindicato durante gli interventi chirurgici a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento;

– Pazienti in terapia anticoagulante;

– Trattamento concomitante con ASA, altri farmaci antinfiammatori non steroidei e con sali di litio, probenecid o pentossifillina (vedere paragrafo 4.5);

– Pazienti in terapia diuretica intensiva;

– Ketorolac inibisce la funzione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento,per­tanto è controindicato l’uso nella profilassi analgesica chirurgica e durante gli interventi chirurgici perché aumenta il rischio di sanguinamento;

– Pazienti che sono stati sottoposti ad interventi con un alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta ed in quelli ad alto rischio di sanguinamento;

– Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni;

– L’impiego di ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, il travaglio, il parto o l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Attenzione: la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto è controindicato l’uso per via epidurale o intratecale.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Attenzione: Ketorolac ABC non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico.

Ketorolac non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico.

Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per periodi prolungati (vedere anche paragrafo 4.1, 4.2 e 4.3).

L’uso concomitante di Ketorolac ABC con altri FANS deve essere evitato, inclusi gli inibitori selettivi delle ciclossigenasi-2.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi.

Prima di iniziare la terapia con Ketorolac ABC occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

L’uso di Ketorolac ABC come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi può ridurre la fertilità ed è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l’incidenza di alcuni degli effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2).

Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell’emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi. (vedere paragrafo 4.2).

Ketorolac ABC può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale. Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L’incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento.

Non usare contemporaneamente Ketorolac ABC ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali.

I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto ad altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci antiinfiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati.

Evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato a un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi (vedere anche paragrafi 4.1, 4.2 e 4.3).

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS, incluso ketorolac iniettabile. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Ketorolac ABC il trattamento deve essere sospeso.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Come per gli altri FANS, l'incidenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l'aumentare della dose e la durata del trattamento con Ketorolac. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipendente, soprattutto nei pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera superiore a 60 mg/die di ketorolac. Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali durante la terapia con ketorolac.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Per l'interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il farmaco può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (incluse, ma non solo, anafilassi, broncospasmo, flushing, rash, ipotensione, edema della laringe e angioedema) possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di ipersensibilità ad altri FANS o aspirina o ketorolac. Questi possono verificarsi anche in soggetti con una storia di angioedema, reattività broncospastica (es. asma) e polipi nasali. Reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono avere esito fatale. Pertanto, ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di asma e in pazienti con la sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema e broncospasmo.

Poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in associazione all’utilizzo di FANS, è necessario monitorare in modo appropriato e allertare i pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata.

Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l’utilizzo di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica cronica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Come con altri FANS Ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con una storia di malattia renale, perché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. Cautela deve essere osservata poiché è stata riscontrata tossicità renale con ketorolac e altri FANS nei pazienti le cui condizioni portano ad una riduzione della volemia e/o del flusso ematico renale, dove le prostaglandine renali hanno un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti la somministrazione di ketorolac o altri FANS può causare una riduzione dosedipendente della produzione di prostaglandine renali e può portare ad uno scompenso renale conclamato o all'insuffi­cienza. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con ridotta funzione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e gli anziani. L'interruzione della terapia con ketorolac o altri antiinfiammatori non steroidei è di solito seguita da un recupero dello stato di pretrattamento.

Poiché Ketorolac ABC e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con Ketorolac ABC si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l'uso di Ketorolac ABC in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 442 μmol/l.

Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva.

Si richiede cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema.

Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema periferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono FANS incluso ketorolac e quindi dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa: pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importante nella clearance o nell’emivita di ketorolac. Possono verificarsi aumenti borderline di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie possono essere transitorie, rimanere invariate, o progredire continuando la terapia. Aumenti sierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammato piruvato transaminasi (SGPT/ALT) o glutammato assalacetato transaminasi (SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Ketorolac ABC deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche.

Ketorolac ABC inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento.

Ketorolac ABC non deve essere utilizzato nei pazienti che hanno disordini della coagulazione. Anche se gli studi non indicano una significativa interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l'uso concomitante di ketorolac con farmaci che interferiscono con l’emostasi, incluse dosi terapeutiche di terapia anticoagulante, compreso warfarin, profilassi con eparina a basso dosaggio (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).

Nell’esperienza successiva alla commercializza­zione, sono stati riportati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio della soluzione iniettabile di ketorolac. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica (vedere paragrafo 4.3).

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento.

Ketorolac deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Ketorolac non deve essere somministrato in concomitanza con probenecid, poiché sono state riportate con questa combinazione alterazioni nella farmacocinetica di ketorolac.

Si consiglia cautela quando viene somministrato in concomitanza metotrexato, poiché è stato osservato che alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotrexato e quindi, potrebbero aumentarne la tossicità.

Ketorolac non provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza a seguito di una brusca interruzione di ketorolac.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

Attenzione : la soluzione iniettabile contiene etanolo pertanto non deve essere utilizzata per via neuroassiale (epidurale o intratecale).

Questo medicinale contiene metile-paraidrossibenzoato e propile-paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 40 mg (corrispondenti a 40 gocce di soluzione), cioè essenzialmente ‘senza’ sodio.

Questo medicinale contiene 100 mg di alcol (etanolo) per fiala.

La quantità di alcol per fiala di questo medicinale è equivalente a meno di 3 ml di birra o 1 ml di vino.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente ‘senza’ sodio.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di Ketorolac ABC ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

L’uso concomitante di ketorolac con corticosteroidi aumenta il rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

I FANS possono amplificare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4).

Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’aspirina, i cui effetti sono prolungati, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dopo l’interruzione del trattamento con ketorolac.

L’uso concomitante di ketorolac e di agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere par. 4.4).

Nei pazienti attualmente trattati con ASA o altri FANS il rischio di indurre gravi effetti indesiderati FANS-correlati può essere aumentato.

L'uso contemporaneo di pentossifillina può aumentare il rischio di sanguinamento.

La somministrazione contemporanea di probenecid e ketorolac porta ad una riduzione della clearance di quest'ultimo e, di conseguenza, a concentrazioni plasmatiche più elevate e prolungate.

È stato segnalato che alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotrexato, e quindi, potrebbero aumentarne la tossicità.

È stato riportato che alcuni farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance renale del litio portando ad un aumento della concentrazione plasmatica del litio. Sono stati riportati casi di aumento delle concentrazioni plasmatiche di litio durante la terapia con ketorolac.

Ketorolac trometamina non modifica il legame proteico della digossina. Studi in vitro indicano che, a concentrazioni terapeutiche di salicilato (300 flg /mi), il legame di ketorolac è stato ridotto da circa il 99,2–97,5%, pari a un incremento potenziale duplice della concentrazione plasmatica di ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non hanno alterato il legame di ketorolac trometamina con le proteine.

Anche se gli studi non indicano una significativa interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l'uso concomitante di ketorolac con farmaci che interferiscono con l'emostasi, incluse dosi terapeutiche di terapia anticoagulante (warfarin), profilassi con eparina a basso dosaggio (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Ketorolac soluzione iniettabile ha ridotto la risposta diuretica al furosemide nei soggetti sani normovolemici di circa il 20%, quindi si deve prestare attenzione nei pazienti con scompenso cardiaco.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della cicloossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono ketorolac in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

Ketorolac ha dimostrato di ridurre la necessità di una terapia analgesica concomitante con oppioidi, quando viene utilizzato per il sollievo del dolore postoperatorio.

Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

4.6. Fertilità, gravidanza ed allattamento

L'impiego di ketorolac è controindicato in gravidanza, in prossimità o durante il parto e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e postimpianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, ketorolac non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se ketorolac viene utilizzato da una donna che ha intenzione di iniziare una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta a livelli più bassi e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios.

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle concentrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Di conseguenza, ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Ketorolac deve essere somministrato solo se necessario durante i primi due trimestri di gravidanza.

Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la fertilità femminile.

Ketorolac attraversa la placenta nella misura di circa il 10%.

Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale.

L’uso del farmaco in prossimità del parto può determinare il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione.

Ketorolac è controindicato durante il travaglio ed il parto poiché, attraverso il suo effetto inibitore della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla circolazione fetale ed inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Ketorolac ed i suoi metaboliti passano nel feto e nel latte materno, pertanto l’uso è controindicato durante l’allattamento.

L’uso di Ketorolac ABC come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza.

La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ketorolac ABC, pur non avendo effetto narcotico né effetti sul Sistema Nervoso Centrale, può determinare sonnolenza.

Si consiglia pertanto di usare cautela nella guida di automobili e nell’uso di macchinari.

Alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza, capogiri, vertigini, insonnia o depressione con l’uso di ketorolac iniettabile. Se i pazienti avvertono questi o altri effetti indesiderati simili, dovrebbero avere cautela nello svolgimento di attività che richiedono attenzione.

4.8. effetti indesiderati

Post marketing

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi in pazienti trattati con Ketorolac; le frequenze degli eventi segnalati non sono noti, perché sono stati segnalati volontariamente da un numero non quantificabile di persone.

Infezioni ed infestazioni : meningite asettica

Patologie del sangue e del sistema linfatico : trombocitopenia, porpora, epistassi.

Disturbi del sistema immunitario : anafilassi; le reazioni anafilattoidi, quali l’anafilassi, possono avere esito fatale; reazioni da ipersensibilità (broncospasmo, vampate, vasodilatazione, rash, ipotensione, edema laringeo)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : anoressia, iperkalinemia, iponatriemia

Disturbi psichiatrici : depressione, insonnia, ansia, irritabilità, reazioni psicotiche, anomala attività onirica, allucinazioni, euforia, difficoltà nella concentrazione, stati di torpore, confusione, pensiero anomalo, nervosismo, sonnolenza

Patologie del sistema nervoso : cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto

Patologie dell’occhio : disturbi della visione, visione anormale

Patologie dell’orecchio e del labirinto : tinnito, perdita dell’udito, vertigini

Patologie cardiache : palpitazioni, bradicardia, scompenso cardiaco

Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS.

Patologie vascolari : ipertensione, vasodilatazione, ipotensione, ematomi, rossore, pallore, sanguinamento post-operatorio delle ferite.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso dei coxib e di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere par. 4.4).

Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile con ketorolac.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : edema polmonare, dispnea, asma

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Apparato gastrointestinale : gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere par. 4.4).

Dopo somministrazione di ketorolac sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di pienezza, melena, sanguinamento rettale, ematemesi, stomatiti ulcerative, esofagite, eruttazioni, ulcerazione gastrointestinale, pancreatine, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere par. 4.4).

Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Patologie epatobiliari : epatite, ittero col estatico, insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : angioedema, dermatite esfoliativa, aumentata sudorazione, rash maculo-papulare, orticaria, prurito, porpora, reazioni bollose, comprese sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto raramente)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : mialgia

Patologie renali e urinarie : poliuria, pollakiuria, oliguria, insufficienza renale acuta, sindrome uremico-emolitica, nefrite interstiziale, ritenzione urinaria, sindrome nefrosica, dolore al fianco (con o senza ematuria-azotemia), aumento della frequenza urinaria,

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono verificarsi dopo una dose di Ketorolac segni di insufficienza renale, come ad esempio aumenti di creatinina e di potassio

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : infertilità femminile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : astenia, febbre, reazioni al sito di iniezione, edema, dolore toracico, sete eccessiva.

Esami diagnostici : aumento del tempo di sanguinamento, aumento urea sierica, aumento della creatinina, alterazione dei test di funzionalità epatica

Anomalie di laboratorio

Vedere Sezione Post Marketing (Effetti indesiderati)

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9. sovradosaggio

Dosaggi di 360 mg/die i.m. sono stati somministrati a volontari sani per 5 giorni.

Sintomi e segni

Singoli sovradosaggi di Ketorolac sono stati associati in differenti circostanze a dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva e disfunzione renale, che si sono risolti dopo sospensione del trattamento.

Può insorgere sanguinamento gastrointestinale. Raramente possono insorgere ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo ingestione di FANS.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi con l’assunzione terapeutica di FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio.

Trattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

Non esistono antidoti specifici. In seguito a sovradosaggio di FANS i pazienti devono essere gestiti con terapie sintomatiche e di supporto e a questa vanno aggiunte le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo).

La dialisi non elimina ketorolac in modo significativo dal torrente ematico.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammato­rio/antireuma­tico non steroideo.

Codice ATC: M01AB15

Il principio attivo di Ketorolac ABC è Ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE2 e PGF2 alfa.

Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all'aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirina nel ratto nell'inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta.

Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all'aspirina).

Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno.

Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi.

Dagli studi clinici è emerso che l’attività analgesica di ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all’aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all’associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all’ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg.

Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina.

L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2–3 ore e 1–2 ore.

Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4–6 ore.

Ketorolac è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione.

Compresse e soluzione orale al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita.

Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml.

La farmacocinetica di ketorolac nell’uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore.

L’emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazi­one e.v..

Nell’anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7.

L’assunzione di antiacidi non influenza l’assorbimento di ketorolac. Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%.

Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac.

Il volume di distribuzione è 0,11 L/kg.

Metabolismo

Ketorolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono derivati para-idrossilati (12%) e glucuronati (75%), tutti inattivi.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0.35–0.55 ml/min/kg.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

DL 50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F).

Tossicità per somministrazioni ripetute

Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione.

Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate.

Tossicità fetale

Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità

Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Ketorolac ABC 30 mg/ml soluzione iniettabile

Alcool etilico, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili

Ketorolac ABC 20 mg/ml gocce orali, soluzione

Acido citrico monoidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, metile-paraidrossibenzoato sodico, propile-paraidrossibenzoato sodico, acqua depurata.

6.2. incompatibilità

Ketorolac è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina somministrati contemporaneamente in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere mischiato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3. periodo di validità

2 anni.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la prima apertura del flacone di gocce, il medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi; il prodotto eccedente deve essere eliminato.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/01/2022

6.5. natura e contenuto del contenitore

Ketorolac ABC 30 mg/ml soluzione iniettabile

Fiale di vetro ambrato di tipo I, confezione da 3 fiale da 1 ml

Ketorolac ABC 20 mg/ml gocce orali, soluzione

Flacone di vetro ambrato di tipo III con chiusura in polipropilene contenente 10 ml

6.6. Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ABC Farmaceutici S.p.A. – Corso Vittorio Emanuele II, 72 – 10121 Torino

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISIONE IN COMMERCIO

Ketorolac ABC 30 mg/ml soluzione iniettabile – 3 fiale da 1 ml AIC n. 038358026

Ketorolac ABC 20 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone da 10 ml AIC n. 038358014

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

13 luglio 2008