KALYDECO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film

Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di ivacaftor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 83,6 mg di lattosio monoidrato.

Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 167,2 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film a forma di capsula, di colore azzurro, con “V 75” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro (12,7 mm x 6,8 mm in forma di compressa modificata).

Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film a forma di capsula, di colore azzurro, con “V 150” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro (16,5 mm x 8,4 mm in forma di compressa modificata).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kalydeco compresse è indicato:

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mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G e 3849+10kbC→T.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata nel gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.

Posologia

Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di 6 anni di età e oltre devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.

I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere più di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente.

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Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, la dose deve essere ridotta (vedere la Tabella 2 per la dose raccomandata). Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del

CYP3A

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Sono disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani trattati con ivacaftor (somministrato in monoterapia o in un regime di associazione). Non è necessario un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).

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Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza.

Per l’uso come dose della sera in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni sul regime posologico.

Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 4 mesi in monoterapia, né in associazione con tezacaftor/iva­caftor nei bambini di età inferiore a 6 anni o in associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor nei bambini di età inferiore a 6 anni. Non ci sono dati disponibili.

Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR. I dati disponibili in pazienti di età pari e superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima dell’ingestione, poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione.

Ivacaftor compresse deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6 (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio 5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1 dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).

I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR , non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV1 nell’arco delle

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16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.

Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1).

Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1.

Aumento delle transaminasi e lesione epatica

In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor. Usare con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es. cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor. Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

L’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor, non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor (vedere Tabella 3 e paragrafi 4.2 e 5.2).

Per i pazienti con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor non è raccomandato. Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 e paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Compromissione renale

Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sottoposti a trapianto d’organo

Ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo.

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Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

Eventi di eruzione cutanea

L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Induttori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a elexacaftor e tezacaftor con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A. La dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.5).

Popolazione pediatrica

Casi di opacità del cristallino/ca­taratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Contenuto di lattosio

Kalydeco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un debole inibitore del CYP3A e della P-gp e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum ), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) viene somministrato in concomitanza con moderati o deboli induttori del CPY3A.

Inibitori del CYP3A

Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.4).

La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in associazione, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere Tabella 2 e paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor, vedere paragrafo 4.2).

Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori

Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.

Ciprofloxacina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.

Medicinali influenzati da ivacaftor

La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Substrati del CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor). Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

Digossina e altri substrati della P-gp

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.

Substrati del CYP3A

La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor).

Contraccettivi ormonali

Ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor) è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/pro­gesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi o­rali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.

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Allattamento

Non è noto se ivacaftor e/o i corrispon­denti metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento. Pertanto, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali, dei test della funzione epatica e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX02

Meccanismo d’azione

Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate al paragrafo 4.1) con ridotta probabilità di apertura del canale rispetto al CFTR normale. Ivacaftor potenzia inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H-CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). La mutazione G970R causa un difetto di splicing, che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare, che può spiegare i risultati osservati nei soggetti con questa mutazione nello studio 5 (vedere i dati riportati in Effetti farmacodinamici ed Efficacia clinica).

Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.

Effetti farmacodinamici

Ivacaftor in monoterapia

Negli studi 1 e 2 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR , ivacaftor ha prodotto riduzioni della concentrazione di cloruro nel sudore rapide (15 giorni), sostanziali (la variazione media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata rispettivamente –48 mmol/L [IC al 95% –51, –45] e –54 mmol/L [IC al 95% –62, –47]) e mantenute (per 48 settimane).

Nello studio 5, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR , il trattamento con ivacaftor ha prodotto una rapida (15 giorni) e sostanziale variazione media del cloruro nel sudore, rispetto al basale, di –49 mmol/L (IC al 95% –57, –41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R -CFTR , la variazione assoluta media (DS) del cloruro nel sudore alla settimana 8 è stata di –6,25 (6,55) mmol/L. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up a 4 settimane (4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor), i valori medi del cloruro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli precedenti al trattamento.

Nello studio 6, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR , la differenza di trattamento nella variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino a 24 settimane di trattamento, è stata –24 mmol/L (IC al 95% –28, –20). In analisi di sottogruppi per età, la differenza di trattamento è stata –21,87 mmol/L (IC al 95%: –26,46, –17,28), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni, e –27,63 mmol/L (IC al 95%: –37,16, –18,10) in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni. In questo studio sono stati arruolati due pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.

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Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor

Nei pazienti omozigoti per la mutazione F508del , la differenza di trattamento fra ivacaftor in associazione con tezacaftor/iva­caftor e placebo per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata pari a –10,1 mmol/L (IC al 95%: –11,4, –8,8).

Nei pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata con attività residua di CFTR, la differenza di trattamento fra ivacaftor in associazione con tezacaftor/iva­caftor e placebo per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 8, è stata pari a –9,5 mmol/L (IC al 95%: –11,7, –7,3) tra tezacaftor/iva­caftor e placebo, e –4,5 mmol/L (IC al 95%: –6,7, –2,3) tra ivacaftor e placebo.

In pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR , la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8 per il gruppo in trattamento, è stata pari a –12,3 mmol/L (IC al 95%: –15,3; –9.3) nel gruppo tezacaftor/iva­caftor.

Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor

Nei pazienti con una mutazione F508del su un allele e una mutazione sul secondo allele che prevede la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde a ivacaftor e a tezacaftor/iva­caftor (mutazione a funzione minima) in vitro , la differenza di trattamento di ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor rispetto al placebo, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 compresa, è stata pari a –41,8 mmol/L (IC al 95%: –44,4, –39,3).

Nei pazienti omozigoti per la mutazione F508del , la differenza di trattamento di ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor rispetto a tezacaftor/iva­caftor, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 4, è stata pari a –45,1 mmol/L (IC al 95%: –50,1; –40,1).

Nei pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele con difetto di gating o attività residua di CFTR, la differenza di trattamento di ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor rispetto al gruppo di controllo (gruppo trattato con ivacaftor in monoterapia più gruppo trattato con tezacaftor/iva­caftor), per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8, è stata pari a –23,1 mmol/L (IC al 95%: –26,1; –20,1).

Nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale (n = 62) fino alla settimana 24 compresa (n = 60) è stata pari a –60,9 mmol/L (IC al 95%: –63,7; –58,2). La variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 12 compresa (n = 59) è stata pari a –58,6 mmol/L (IC al 95%: –61,1; –56,1).

Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di follow-up, in particolare dalla settimana 16 in poi. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla settimana 24, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla settimana 12.

Efficacia e sicurezza clinica

Ivacaftor in monoterapia

Studi 1 e 2: studi in pazienti con FC con mutazioni di gating G551D

L’efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno 1 allele e avevano una previsione di FEV1 ≥ 40%.

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In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte (ad es. tobramicina, dornase alfa). Non era consentito l’uso di cloruro di sodio ipertonico per inalazione.

Lo studio 1 ha valutato 161 pazienti di età pari o superiore a 12 anni: 122 (75,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. All’inizio dello studio, i pazienti del gruppo placebo utilizzavano alcuni medicinali con una frequenza più elevata rispetto al gruppo ivacaftor. Questi medicinali comprendevano dornase alfa (73,1% vs 65,1%), salbutamolo (53,8% vs 42,2%), tobramicina (44,9% vs 33,7%) e salmeterolo/flu­ticasone (41,0% vs 27,7%). Al basale, il FEV1 predetto medio era del 63,6% (intervallo: da 31,6% a 98,2%) e l’età media era 26 anni (intervallo: da 12 a 53 anni).

Lo studio 2 ha valutato 52 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni allo screening; il peso corporeo medio (DS) era 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Al basale, il FEV1 predetto medio era dell’84,2% (intervallo: da 44,0% a 133,8%) e l’età media era 9 anni (intervallo: da 6 a 12 anni); 8 (30,8%) pazienti nel gruppo placebo e 4 (15,4%) pazienti nel gruppo ivacaftor avevano un FEV1 predetto inferiore al 70% al basale.

L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media dal basale della percentuale del FEV1 predetto, nell’arco di 24 settimane di trattamento.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, era di 10,6 punti percentuali (8,6, 12,6) nello studio 1 e di 12,5 punti percentuali (6,6, 18,3) nello studio 2. La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione media relativa (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, era del 17,1% (13,9, 20,2) nello studio 1 e del 15,8% (8,4, 23,2) nello studio 2. La variazione media del FEV1 (L), dal basale alla settimana 24, è stata 0,37 L nel gruppo ivacaftor e 0,01 L nel gruppo placebo nello studio 1, e 0,30 L nel gruppo ivacaftor e 0,07 L nel gruppo placebo nello studio 2. In entrambi gli studi, il miglioramento del FEV1 è stato di rapida insorgenza (giorno 15) e mantenuto per tutte le 48 settimane.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, nei pazienti da 12 a 17 anni di età nello studio 1 era di 11,9 punti percentuali (5,9, 17,9). La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, nei pazienti con FEV1 predetto al basale superiore al 90% nello studio 2 era di 6,9 punti percentuali (-3,8, 17,6).

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I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 6.

* I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali.

† Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane.

†† n = 3 per l’analisi della variazione assoluta del cloruro nel sudore.

# Causa un difetto di splicing che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare.

Nella parte 2 dello studio 5, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (13,2%). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di –5,9% (9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di

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trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (9,3%) nella percentuale del FEV1 predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di –7,4% (5,5%).

Studio 3: Studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 3 (parte A) è uno studio di fase 2 randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari e superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con FEV1 predetto ≥ 40%.

La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 16, della percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di –0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza tra i trattamenti stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95% –0,6, 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).

Studio 4: studio di estensione in aperto

Nello studio 4 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 1 e 2 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di 96 settimane; vale a dire che la durata di trattamento con ivacaftor è stata di almeno 96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/iva­caftor.

Centoquaranta­quattro (144) pazienti dello studio 1 sono passati allo studio 4, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/iva­caftor. Quarantotto (48) pazienti dello studio 2 sono passati allo studio 4, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/iva­caftor.

La Tabella 8 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV1 predetto al basale è quella dello studio 4, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 1 e 2.

* Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di fase 3 in cieco, controllato, della durata di 48 settimane.

† Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo.

Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dal valore basale nello studio 4, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 1, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto risulta pari allo 0,0% (9,05), mentre per i pazienti nel gruppo

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ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 2 questo valore è pari allo 0,6% (9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 4 (dalla settimana 48 alla settimana 144).

Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 1, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 4, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 1, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Quando sono stati trasferiti allo studio 4, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.

Per i pazienti trasferiti dallo studio 2, il numero di eventi è stato complessivamen­te basso.

Studio 6: studio in pazienti affetti da FC con mutazione R117H nel gene CFTR

Lo studio 6 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in 16 pazienti. Al basale, il FEV1 predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: –1,1, 5,4).

Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari e superiore a 18 anni (26 pazienti trattati con placebo e 24 con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a –0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95%: 1,1, 8,8).

In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3% (IC al 95%: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo era dello 0,2% (IC al 95%: –8,1, 8,5).

Per le variabili secondarie di efficacia, non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo nella variazione assoluta dal basale dell’IMC alla settimana 24 o nel tempo alla prima esacerbazione polmonare. Differenze di trattamento sono state osservate per la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino alla settimana 24 (la differenza di trattamento di ivacaftor rispetto al placebo era 8,4 [IC al 95%: 2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).

Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor

L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor in pazienti con FC di età pari e superiore a 12 anni sono state valutate in due studi clinici: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto in 504 pazienti omozigoti per la mutazione F508del , e uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e verso ivacaftor, a 2 periodi, 3 trattamenti, della durata di 8 settimane, condotto in 244 pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR. La sicurezza e l’efficacia a lungo termine del regime di associazione sono state valutate in entrambe le popolazioni di pazienti anche in uno studio di estensione a lungo termine in aperto, rollover, della durata di 96 settimane. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tezacaftor/iva­caftor per maggiori informazioni.

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L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor in pazienti di età pari e superiore a 12 anni sono state dimostrate in tre studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (i pazienti erano eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima sul secondo allele, n = 403), con controllo attivo (i pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del, n = 107, o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o associata ad attività di CFTR residua sul secondo allele, n = 258), della durata rispettivamente di 24, 4 e 8 settimane. I pazienti di tutti gli studi erano eleggibili a partecipare a studi rollover in aperto, della durata di 96 settimane. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor per maggiori informazioni.

Popolazione pediatrica

Ivacaftor in regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor

L’efficacia e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media 8,6 anni) sono state valutate in uno studio di fase 3, in doppio cieco, della durata di 8 settimane, condotto in 67 pazienti randomizzati in rapporto 4:1 a ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o a un trattamento in cieco. Quarantadue pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del (F/F) e 12 erano eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua (F/RF). Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tezacaftor/iva­caftor per maggiori informazioni.

Ivacaftor in regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor

La farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media al basale 9,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima sono state valutate in uno studio in aperto di 24 settimane, condotto in 66 pazienti. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor per maggiori informazioni.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, a volontari sani a stomaco pieno, la media (± DS) per AUC e Cmax era rispettivamente 10.600 (5.260) ng*h/mL e 768 (233) ng/mL. Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3–5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione di ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione di ivacaftor è aumentata di circa 2,5–4 volte. In caso di somministrazione con tezacaftor ed elexacaftor, l’aumento dell’AUC è stato simile (rispettivamente circa 3 volte e da 2,5 a 4 volte). Pertanto, ivacaftor somministrato in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o ivacaftor/te­zacaftor/elexa­caftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il tmax mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0; 6,0) ore a stomaco pieno.

La biodisponibilità di ivacaftor granulato (2 bustine da 75 mg) è stata simile a quella della compressa da 150 mg quando è stato somministrato con alimenti contenenti grassi a soggetti adulti sani. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90%) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951

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(0,839, 1,08) per l’AUC0-∞ e 0,918 (0,750, 1,12) per la Cmax. L’effetto del cibo sull’assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni (compresse e granulato).

Distribuzione

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni, in volontari sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio (±DS) era 353 L(122).

Biotrasformazione

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di ivacaftor, tezacaftor o elexacaftor. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale in volontari sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65% della dose totale eliminata: il 22% come M1 e il 43% come M6. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L’emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata simile per i soggetti sani e i pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola da 150 mg è stata 17,3 (8,4) L/h in soggetti sani.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo o alla dose compresa tra 25 mg e 250 mg.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzione epatica moderatamente alterata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una Cmax di ivacaftor simile (media [± DS] di 735 [331] ng/mL), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC0-∞ di ivacaftor (media [± DS] di 16800 [6140] ng*h/mL), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady state hanno dimostrato che, riducendo il dosaggio da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata compromissione epatica avrebbero valori di Cmin allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza compromissione epatica.

Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) l’AUC di ivacaftor è aumentata di circa il 50% dopo dosi ripetute per 10 giorni di tezacaftor e ivacaftor o di ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor.

L’impatto di una compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o con

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ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un’esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con moderata compromissione epatica.

Per istruzioni sull’uso appropriato e sulla modifica della dose, vedere la Tabella 3, paragrafo 4.2.

Compromissione renale

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/iva­caftor o con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg).

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di lieve e moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor, in monoterapia o in associazione a tezacaftor/iva­caftor o a ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor, a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Etnia

L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

Sesso

I parametri farmacocinetici di ivacaftor, in monoterapia o in associazione a tezacaftor/iva­caftor o a ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor, sono simili in maschi e femmine.

Anziani

Gli studi clinici condotti con ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione con ivacaftor/teza­caftor/elexacaf­tor non hanno incluso un numero di pazienti di 65 anni di età e oltre sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.

I parametri farmacocinetici di ivacaftor in associazione con tezacaftor nei pazienti anziani (65–72 anni) sono paragonabili a quelli degli adulti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi farmacocinetica di popolazione, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 9.

Tabella 9: Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d’età

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Valori basati sui dati derivati da un singolo paziente; deviazione standard non riportata.

Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.

†

L’esposizione a ivacaftor in associazione con tezacaftor e con tezacaftor/ele­xacaftor è riportata nella Tabella 10.

Tabella 10: Esposizione media (DS) a ivacaftor usato in associazione, per fascia d’età

*Le esposizioni nell’intervallo di peso da ≥ 30 kg a < 40 kg sono predizioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Gravidanza e fertilità

Ivacaftor è stato associato a una leggera riduzione del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell’indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati e a riduzioni significative del numero di corpi lutei e siti di impianto con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità indica un livello di esposizione di circa 4 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo. Il passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e coniglio gravide.

Sviluppo peri- e post-natale

Ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole indica un livello di esposizione di circa 3 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito alla somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Studi condotti in animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate nei ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione a ivacaftor di 0,22 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base dell’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l’ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, e neppure in cani di 3,5–5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale pertinenza di questi risultati per gli esseri umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Ipromellosa acetato succinato Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Film di rivestimento della compressa

Alcol polivinilico

Titanio biossido (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talco

Carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)

Cera carnauba

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Inchiostro di stampa

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Propilenglicole (E1520)

Soluzione di ammoniaca concentrata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister termoformato (policlorotri­fluoroetilene [PCTFE]/foglio di alluminio) o in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene e sigillo ad induzione costituito da un foglio di alluminio, con incorporato un essiccante a setaccio molecolare.

Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film

Sono disponibili le seguenti confezioni:

– Blister con cartoncino di supporto contenente 28 compresse rivestite con film

Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film

Sono disponibili le seguenti confezioni:

– Blister con cartoncino di supporto contenente 28 compresse rivestite con film

– Blister contenente 56 compresse rivestite con film

– Flacone contenente 56 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28–32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irlanda

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/782/001

EU/1/12/782/002

EU/1/12/782/005

EU/1/12/782/007

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 luglio 2012

Data del rinnovo più recente: 28 aprile 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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1. denominazione del medicinale

Kalydeco 25 mg granulato in bustina

Kalydeco 50 mg granulato in bustina

Kalydeco 75 mg granulato in bustina

2. composizione qualitativa e quantitativa

Kalydeco 25 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 25 mg di ivacaftor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni bustina contiene 36,6 mg di lattosio monoidrato.

Kalydeco 50 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 50 mg di ivacaftor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni bustina contiene 73,2 mg di lattosio monoidrato.

Kalydeco 75 mg granulato in bustina

Ogni bustina contiene 75 mg di ivacaftor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni bustina contiene 109,8 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Granulato in bustina

Granulato da bianco a biancastro con diametro di circa 2 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kalydeco granulato è indicato per il trattamento di bambini di almeno 4 mesi di età e con peso corporeo da 5 kg a meno di 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR : G551D , G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata in almeno un allele del gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.

Posologia

I bambini di almeno 4 mesi di età, gli adolescenti e gli adulti devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per i pazienti di 4 mesi di età e oltre

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A in pazienti di 6 mesi di età e oltre, la dose di ivacaftor deve essere ridotta a una bustina (ivacaftor 25 mg per i pazienti con peso corporeo da 5 kg a < 7 kg; ivacaftor 50 mg per i pazienti con peso corporeo da 7 kg a < 14 kg; ivacaftor 75 mg per i pazienti con peso corporeo da 14 kg a < 25 kg) due volte la settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A in pazienti di 6 mesi di età e oltre, la dose di ivacaftor deve essere quella sopra raccomandata, ma somministrata una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento con ivacaftor non è raccomandato in caso di somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A in pazienti di età compresa tra 4 mesi e meno di 6 mesi, a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose raccomandata è una bustina di 25 mg di granulato due volte alla settimana o con minore frequenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Nei pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una dose ridotta corrispondente ad una bustina (ivacaftor 25 mg per i pazienti con peso corporeo da 5 kg a < 7 kg; ivacaftor 50 mg per i pazienti con peso corporeo da 7 kg a < 14 kg; ivacaftor 75 mg per i pazienti con peso corporeo da 14 kg a < 25 kg) una volta al giorno. Non c’è esperienza sull’uso di ivacaftor in pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C); pertanto, il suo uso in tali pazienti non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere quella sopra raccomandata, somministrata a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

A causa della variabilità nella maturazione degli enzimi del citocromo (CYP) coinvolti nel metabolismo di ivacaftor, il trattamento con ivacaftor non è raccomandato in pazienti di età compresa tra 4 mesi e meno di 6 mesi con compromissione epatica, a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose raccomandata è una bustina (ivacaftor 25 mg) una volta al giorno o con minore frequenza. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor nei bambini di età inferiore a 4 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR. I dati disponibili in pazienti di età pari e superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Ogni bustina è esclusivamente monouso.

Ogni bustina di granulato deve essere miscelata con 5 mL di alimenti morbidi o liquidi idonei per l’età dei pazienti e consumata immediatamente e per intero. Alimenti o liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Se non viene consumata immediatamente, la miscela si è dimostrata stabile per un’ora, pertanto deve essere ingerita entro tale periodo. Subito prima o subito dopo la somministrazione deve essere consumato un pasto o uno spuntino contenente grassi.

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o mutazione G970R in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 7 (vedere paragrafo 5.1).

Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio 5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1 dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).

I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR , non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV1 nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.

Effetto sui test della funzione epatica

Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti della transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia. Pertanto, si raccomanda di eseguire test della funzione epatica per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

L’uso di ivacaftor non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non sono disponibili dati di sicurezza in bambini da 4 a meno di 12 mesi di età con compromissione epatica moderata o severa trattati con ivacaftor.

Compromissione renale

Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sottoposti a trapianto d’organo

Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

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Interazioni con altri medicinali

Induttori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A. La dose di ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Non sono disponibili dati di sicurezza in bambini da 4 a meno di 12 mesi di età trattati con ivacaftor e inibitori moderati o forti del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Popolazione pediatrica

Casi di opacità del cristallino/ca­taratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento.

Contenuto di lattosio

Kalydeco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un debole inibitore del CYP3A e della P-gp e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum ), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor è usato con moderati o deboli induttori del CYP3A.

Inibitori del CYP3A

Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva

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[AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in associazione, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori

Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.

Ciprofloxacina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.

Medicinali influenzati da ivacaftor

La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Substrati di CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

Digossina e altri substrati della P-gp

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.

Substrati del CYP3A

La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di

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ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor.

Contraccettivi ormonali

Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/pro­gesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi o­rali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ivacaftor e/o i corrispon­denti metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento. Pertanto, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali, dei test della funzione epatica e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

* I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali.

† Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane.

†† n = 3 per l’analisi della variazione assoluta del cloruro nel sudore

# Causa un difetto di splicing che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare.

Nella parte 2 dello studio 5, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (13,2%). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di –5,9% (9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (9,3%) nella percentuale del FEV1 predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di –7,4% (5,5%).

Studio 3: Studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 3 (parte A) è uno studio di fase 2 randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari e superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con FEV1 predetto ≥ 40%.

La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 16, della percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di –0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza tra i trattamenti stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95% –0,6, 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).

Studio 4: studio di estensione in aperto

Nello studio 4 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 1 e 2 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di

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96 settimane; vale a dire che la durata di trattamento con ivacaftor è stata di almeno 96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/iva­caftor.

Centoquaranta­quattro (144) pazienti dello studio 1 sono passati allo studio 4, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/iva­caftor. Quarantotto (48) pazienti dello studio 2 sono passati allo studio 4, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/iva­caftor.

La Tabella 6 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV1 predetto al basale è quella dello studio 4, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 1 e 2.

* Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di fase 3 in cieco, controllato, della durata di 48 settimane.

† Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo

Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dal valore basale nello studio 4, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 1, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto risulta pari allo 0,0% (9,05), mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 2 questo valore è pari allo 0,6% (9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 4 (dalla settimana 48 alla settimana 144).

Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 1, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 4, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 1, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Quando sono stati trasferiti allo studio 4, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.

Per i pazienti trasferiti dallo studio 2, il numero di eventi è stato complessivamen­te basso.

Studio 6: studio in pazienti affetti da FC con mutazione R117H nel gene CFTR

Lo studio 6 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in

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16 pazienti. Al basale, il FEV1 predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: –1,1, 5,4).

Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari e superiore a 18 anni (26 pazienti trattati con placebo e 24 con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a –0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95%: 1,1, 8,8).

In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3% (IC al 95%: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo era dello 0,2% (IC al 95%: –8,1, 8,5).

Per le variabili secondarie di efficacia, non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo nella variazione assoluta dal basale dell’IMC alla settimana 24 o nel tempo alla prima esacerbazione polmonare. Differenze di trattamento sono state osservate per la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino alla settimana 24 (la differenza di trattamento di ivacaftor rispetto al placebo era 8,4 [IC al 95%: 2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).

Studio 7: studio in pazienti pediatrici affetti da FC da 2 a meno di 6 anni di età, con mutazione G551D o altra mutazione di gating

Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di età affetti da FC, con mutazione G551D , G1244E , G1349D , G178R , G551S , S1251N , S1255P , S549N o S549R nel gene CFTR , sono stati valutati in uno studio non controllato di 24 settimane condotto con ivacaftor (i pazienti di peso inferiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 50 mg e i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 75 mg). Ivacaftor è stato somministrato per via orale ogni 12 ore con alimenti contenenti grassi, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC.

I pazienti nello studio 7 avevano un’età compresa tra 2 e meno di 6 anni (età media 3 anni). Ventisei dei 34 pazienti arruolati (76,5%) avevano un genotipo CFTR G551D/F508del, mentre solo 2 pazienti avevano una mutazione non-G551D (S549N ). Il valore medio (DS) del cloruro nel sudore al basale (n = 25) era 97,88 mmol/L (14,00). Il valore medio (DS) dell’elastasi-1 fecale al basale (n = 27) era 28 µg/g (95).

L’endpoint primario di sicurezza è stato valutato fino alla settimana 24 compresa (vedere paragrafo 4.8). Gli endpoint di efficacia secondari ed esplorativi valutati sono stati la variazione assoluta rispetto al basale del cloruro nel sudore durante le 24 settimane di trattamento, la variazione assoluta rispetto al basale di peso, indice di massa corporea (IMC) e statura (corroborata dagli z-score di peso, IMC e statura) a 24 settimane di trattamento e parametri di funzionalità pancreatica, quali elastasi-1 fecale. I dati sulla percentuale del FEV1 predetto (endpoint esplorativo) erano disponibili per 3 pazienti nel gruppo ivacaftor 50 mg e 17 pazienti nel gruppo trattato con 75 mg.

La variazione assoluta complessiva (entrambi i gruppi di dosi di ivacaftor combinati) media (DS) rispetto al basale dell’IMC alla settimana 24 è stata di 0,32 kg/m2 (0,54), mentre la variazione complessiva media (DS) dello z-score dell’IMC per età era pari a 0,37 (0,42). La variazione complessiva media (DS) dello z-score della statura per età era pari a –0,01 (0,33). La variazione complessiva media (DS) rispetto al basale dell’elastasi-1 fecale (n = 27) è stata di 99,8 µg/g (138,4). Sei pazienti con livelli iniziali inferiori a 200 µg/g hanno raggiunto, alla settimana 24, un livello di ≥ 200 µg/g. La variazione complessiva media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dal basale alla settimana 24 (endpoint esplorativo) è stata pari a 1,8 (17,81).

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Studio 8: studio in pazienti pediatrici affetti da FC di età inferiore a 24 mesi

Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in pazienti affetti da FC, da 4 mesi a meno di 24 mesi di età, sono stati valutati in una coorte completa di pazienti in uno studio clinico di fase 3 in aperto della durata di 24 settimane, in corso, in pazienti di età inferiore a 24 mesi (studio 8).

La parte B dello studio 8 ha arruolato 19 pazienti da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (età media 15,2 mesi al basale), con 18 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane, 11 pazienti da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (età media 9,0 mesi al basale), con tutti gli 11 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane e 6 pazienti da 4 mesi a meno di 6 mesi di età (età media 4,5 mesi al basale), con tutti i 6 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto ivacaftor 25 mg, 50 mg o 75 mg secondo l’età e il peso corporeo in ciascuna visita dello studio (vedere paragrafo 4.2). Ivacaftor è stato somministrato per via orale ogni 12 ore con alimenti contenenti grassi. I pazienti hanno continuato lo standard di cura prescritto per la FC.

Nella parte B dello studio 8, l’endpoint primario di sicurezza è stato valutato per 24 settimane (vedere paragrafo 4.8). Gli endpoint secondari sono stati la valutazione della farmacocinetica e la variazione assoluta del cloruro nel sudore rispetto al basale fino a 24 settimane di trattamento (vedere Effetti farmacodinamici). Gli endpoint terziari comprendevano misure di efficacia quali elastasi-1 fecale e parametri di crescita.

Per i pazienti da 4 mesi a meno di 24 mesi di età, con valori disponibili sia al basale sia alla settimana 24, gli z-score medi (DS) del peso per età, della lunghezza per età e del peso per lunghezza sono riportati nella Tabella 7.

Nei pazienti da 4 mesi a meno di 24 mesi di età con valori disponibili sia al basale sia alla settimana 24, 18 pazienti presentavano insufficienza pancreatica al basale (definita come elastasi-1 fecale < 200 µg/g) con valori medi (DS) di elastasi-1 fecale al basale e alla settimana 24 rispettivamente di 25,5 µg/g (27,6) e 253,6 µg/g (128,3) (variazione assoluta media [DS] di 228,41 µg/g [128,3]). I risultati sono stati coerenti nella coorte di pazienti da 12 mesi a meno di 24 mesi di età, nella coorte di pazienti da 6 mesi a meno di 12 mesi di età e nella coorte di pazienti da 4 mesi a meno di 6 mesi di età.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, a volontari sani a stomaco pieno, la media (± DS) per AUC e Cmax era rispettivamente 10.600 (5.260) ng*h/mL e 768 (233) ng/mL. Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3–5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione di ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione di ivacaftor è aumentata di circa 2,5–4 volte. Pertanto, ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il tmax mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0; 6,0) ore a stomaco pieno.

La biodisponibilità di ivacaftor granulato (2 bustine da 75 mg) è stata simile a quella della compressa da 150 mg quando è stato somministrato con alimenti contenenti grassi a soggetti adulti sani. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90%) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951 (0,839, 1,08) per l’AUC0-∞ e 0,918 (0,750, 1,12) per la Cmax. L’effetto del cibo sull’assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni (compresse e granulato).

Distribuzione

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni, in volontari sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio (± DS) era 353 L (122).

Biotrasformazione

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a ivacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di ivacaftor. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale in volontari sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65% della dose totale eliminata: il 22% come M1 e il 43% come M6. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L’emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata simile per i soggetti sani e i pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola da 150 mg è stata 17,3 (8,4) L/h in soggetti sani.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo o alla dose compresa tra 25 mg e 250 mg.

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Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzione epatica moderatamente alterata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una Cmax di ivacaftor simile (media [± DS] di 735 [331] ng/mL), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC0-∞ di ivacaftor (media [± DS] di 16.800 [6.140] ng*h/mL), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady state hanno dimostrato che, riducendo il dosaggio da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata compromissione epatica avrebbero valori di Cmin allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza compromissione epatica. Sulla base di questi risultati, un regime modificato di Kalydeco in monoterapia è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 4.2).

L’impatto di una compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un’esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con moderata compromissione epatica. Pertanto, l’uso di Kalydeco in pazienti con compromissione epatica severa non è raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica.

Compromissione renale

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg).

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di lieve e moderata compromissione renale. Tuttavia, si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Etnia

L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

Sesso

I parametri farmacocinetici di ivacaftor sono simili in maschi e femmine.

Anziani

Gli studi clinici condotti con ivacaftor in monoterapia non hanno incluso un numero di pazienti di 65 anni di età e oltre sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.

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Popolazione pediatrica

L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi farmacocinetica di popolazione, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 8.

Tabella 8: Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d’età

†

Valori basati sui dati derivati da un singolo paziente; deviazione standard non riportata.

Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Gravidanza e fertilità

Ivacaftor è stato associato a una leggera riduzione del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell’indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati e a riduzioni significative del numero di corpi lutei e siti di impianto con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità indica un livello di esposizione di circa 4 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo. Il passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e coniglio gravide.

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Sviluppo peri- e post-natale

Ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole indica un livello di esposizione di circa 3 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito alla somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Studi condotti in animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate nei ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione a ivacaftor di 0,22 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base dell’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l’ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, e neppure in cani di 3,5–5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale pertinenza di questi risultati per gli esseri umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa acetato succinato

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Mannitolo

Sucralosio

Sodio laurilsolfato (E487)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Una volta miscelata, la miscela si è dimostrata stabile per un’ora.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Il granulato è confezionato in bustina in polietilene tereftalato biorientato/po­lietilene/foglio di alluminio/poli­etilene (BOPET/PE/foglio di alluminio/PE).

Confezione da 56 bustine (contiene 4 singole custodie di 14 bustine ciascuna).

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28–32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/782/003

EU/1/12/782/004

EU/1/12/782/006

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 luglio 2012

Data del rinnovo più recente: 28 aprile 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk

Co. Louth

A91 P9KD

Irlanda

Almac Pharma Services Ltd.

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

Co. Armagh BT63 5UA

Regno Unito (Irlanda del Nord)

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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