IVABRADINA ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Ivabradina Aristo 5 mg compresse rivestite con film

Ivabradina Aristo 7,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ivabradina Aristo 5 m g

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di ivabradina ( come cloridrato).

Eccipi ent e con effetto not o:

Ogni compressa contiene 62 mg di lattosio anidro

Ivabradina Aristo 7,5 m g

Ogni compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di ivabradina (come cloridrato).

Eccipi ent e con effetto not o:

Ogni compressa contiene 93 mg di lattosio anidro

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Ivabradina Aristo 5 m g

Compresse color salmone , biconvesse di forma ovale, incise su entrambi i lati, con inciso „5“ su un lato, di circa 8,6 mm di lunghezza e 4,5 mm di larghezza.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Ivabradina Aristo 7,5 m g

Compresse color salmone , biconvesse triangolari con inciso „7.5“ su un lato, con una mediana del triangolo di circa 6,6 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’angina pectoris cronica stabile.

Ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico dell’angina pectoris cronica stabile negli adulti con coronaropatia e normale ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm. Ivabradina è indicata: – negli adulti che non sono in grado di tollerare o che hanno una controindicazione all’uso dei beta-bloccanti

– o in associazione ai beta-bloccanti nei pazienti non adeguatamente controllati con una dose ottimale di beta-bloccante

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica

Ivabradina è indicata nell’insufficienza cardiaca cronica in classe NYHA da II a IV con disfunzione sistolica, in pazienti con ritmo sinusale e la cui frequenza cardiaca sia ≥ 75 bpm, in associazione con la terapia convenzionale che include il trattamento con un beta-bloccante o nel caso in cui la terapia con un beta-bloccante sia controindicata o non tollerata (vedere paragrafo 5.1).

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Poso l o g i a

Per i differenti dosaggi, sono disponibili compresse rivestite con film, contenenti 5 mg e 7,5 mg di ivabradina.

Trattamento sintomatico dell’angina pectoris cronica stabile

Si raccomanda che la decisione di iniziare o di titolare il trattamento sia presa dopo aver effettuato ripetute misurazioni della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatoriale nelle 24 ore. La dose iniziale di ivabradina non deve superare 5 mg due volte al giorno nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Dopo 3–4 settimane di trattamento, se il paziente è ancora sintomatico, se la dose iniziale è ben tollerata e se la frequenza cardiaca a riposo rimane superiore a 60 bpm, la dose può essere aumentata alla dose successiva più alta nei pazienti che ricevono 2,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno. La dose di mantenimento non deve superare 7,5 mg due volte al giorno.

Se non si ha un miglioramento dei sintomi dell’angina entro 3 mesi dall’inizio della terapia, il trattamento con ivabradina deve essere interrotto.

Inoltre, se vi è solo una limitata risposta sintomatica e quando non vi è una riduzione clinicamente rilevante nella frequenza cardiaca a riposo entro tre mesi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce al di sotto di 50 battiti al minuto (bpm) oppure se il paziente riferisce sintomi collegati a bradicardia come capogiro, affaticamento o ipotensione, il dosaggio deve essere ridotto con titolazione, considerando anche la dose più bassa di 2,5 mg due volte al giorno (mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm oppure se persistono i sintomi di bradicardia nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica

Il trattamento deve essere iniziato solo nei pazienti con insufficienza cardiaca stabile. Si raccomanda che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale abituale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno, se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sopra i 60 bpm, o diminuita a 2,5 mg due volte al giorno (mezza compressa da 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sotto i 50 bpm o in caso di sintomi correlati a bradicardia quali capogiro, affaticamento o ipotensione. Se la frequenza cardiaca è compresa tra 50 e 60 bpm, si deve mantenere la dose di 5 mg due volte al giorno.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 battiti al minuto (bpm) oppure se il paziente riferisce sintomi collegati a bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto alla dose successiva più bassa nei pazienti che ricevono 7,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno. Se la frequenza cardiaca aumenta continuativamente sopra i 60 battiti al minuto a riposo, la dose può essere titolata alla dose successiva più elevata nei pazienti che assumono 2,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno.

Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm oppure se persistono i sintomi di bradicardia (vedere paragrafo 4.4).

Popol azi oni parti col ar i

Anziani

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Nei pazienti con età superiore o uguale a 75 anni, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè mezza compressa da 5 mg due volte al giorno) prima di un aumento della dose, se necessario.

Danno renale

Non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina superiore a 15 ml/min (vedere paragrafo 5.2).

Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. L’ivabradina deve perciò essere usata con prudenza in questo gruppo di pazienti.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica. E’ necessario usare cautela quando l’ivabradina è prescritta ai pazienti con moderata compromissione epatica. L’ivabradina è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica poiché non è stata studiata in questo gruppo di pazienti e si prevede un ampio aumento nella concentrazione sistemica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ivabradina per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

I dati disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di so mm i n i s tr a z i one

Le compresse devono essere assunte per via orale 2 volte al giorno, ovvero una la mattina e una la sera, durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 battiti al minuto, prima del trattamento

– Shock cardiogeno

– Infarto miocardico acuto

– Grave ipotensione (< 90/50 mmHg)

– Grave insufficienza epatica

– Sindrome del seno malato

– Blocco seno-atriale

– Insufficienza cardiaca acuta o instabile

– Portatori di pacemaker (frequenza cardiaca imposta esclusivamente dal pacemaker)

– Angina instabile

– Blocco AV di terzo grado

– In associazione con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os , iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasi HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere paragrafi 4.5 e 5.2)

– In associazione con verapamil o diltiazem che sono moderati inibitori del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.5)

– Gravidanza, allattamento e donne in età fertile che non utilizzano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvert enze speci al i

Assenza di benefici negli esiti clinici in pazienti con angina pectoris cronica stabile sintomatica

Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell’angina pectoris cronica stabile in quanto ivabradina non ha mostrato benefici sugli esiti cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio o morte cardiovascolare) (vedere paragrafo 5.1).

Misurazione delle frequenza cardiaca

Dato che la frequenza cardiaca può fluttuare considerabilmente nel tempo, quando si determina la frequenza cardiaca prima di iniziare il trattamento con ivabradina e quando si prende in considerazione una titolazione del dosaggio in pazienti in trattamento con ivabradina, devono essere valutate ripetute misurazioni della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatoriale nelle 24 ore. Quanto sopra si applica anche ai pazienti con una bassa frequenza cardiaca, in particolare quando la frequenza cardiaca diminuisce sotto i 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2)

Aritmie cardiache

L’ivabradina non è efficace nel trattamento o nella prevenzione di aritmie cardiache e verosimilmente perde la sua efficacia quando insorge una tachiaritmia (ovvero una tachicardia ventricolare o sopraventri­colare). L’ivabradina non è pertanto raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che interferiscono con la funzione del nodo senoatriale.

Nei pazienti trattati con ivabradina, il rischio di sviluppare fibrillazione atriale è aumentato (vedere paragrafo 4.8). La fibrillazione atriale è stata riportata più comunemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o potenti antiaritmici di classe I. Si raccomanda di effettuare regolarmente controlli clinici nei pazienti trattati con ivabradina per verificare l’eventuale comparsa di fibrillazione atriale (prolungata o parossistica)­.Questi controlli devono includere anche un monitoraggio ECG, se clinicamente indicato (ad esempio, nel caso di aggravamento dell’angina, palpitazioni, pulsazioni irregolari).

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della fibrillazione atriale e devono essere avvisati di contattare il medico qualora questi segni e sintomi si manifestassero.

Se si sviluppa fibrillazione atriale durante il trattamento, deve essere attentamente riconsiderato il rapporto tra i benefici e i rischi della continuazione del trattamento con ivabradina.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica che presentano difetti della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistro, blocco di branca destro) e dissincronia ventricolare devono essere monitorati attentamente.

Uso in pazienti con blocco AV di secondo grado

L’ivabradina non è raccomandata in pazienti con blocco AV di secondo grado.

Uso in pazienti con ridotta frequenza cardiaca

L’ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con frequenza cardiaca a riposo, prima del trattamento, inferiore a 70 battiti al minuto (vedere paragrafo 4.3).

Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 bpm o se il paziente riferisce sintomi legati a bradicardia come capogiro, affaticamento o ipotensione, la dose deve essere ridotta, oppure il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene al di sotto di 50 bpm o se persistono i sintomi dovuti alla bradicardia (vedere paragrafo 4.2).

Combinazione con calcioantagonisti

L’uso combinato dell’ivabradina con calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca come il verapamil o il diltiazem è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Non è emerso alcun problema in termini di sicurezza dalla combinazione dell’ivabradina con nitrati e con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico come l’amlodipina. Non è stata dimostrata un’efficacia aggiuntiva dell’ivabradina in associazione con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (vedere paragrafo 5.1).

Insufficienza cardiaca cronica

L’insufficienza cardiaca deve essere stabile prima di considerare il trattamento con ivabradina. Ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca in classe funzionale NYHA IV, poiché sono disponibili dati limitati in questa popolazione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ictus

L’uso dell’ivabradina non è raccomandato subito dopo un ictus poiché non vi sono dati disponibili.

Funzione visiva

L’ivabradina influenza la funzione retinica. Non vi è evidenza di un effetto tossico sulla retina dovuto al trattamento a lungo termine con ivabradina (vedere paragrafo 5.1). L’interruzione del trattamento deve essere valutata nel caso intervengano imprevisti aggravamenti della funzione visiva. E’ necessario usare cautela nei pazienti con retinite pigmentosa.

P r ecau z i oni di i m p i e g o

Pazienti con ipotensione

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con ipotensione da lieve a moderata, e pertanto l’ivabradina deve essere usata con cautela in questi pazienti. L’ivabradina è contro-indicata in pazienti con ipotensione grave (pressione sanguigna < 90/50 mmHg) (vedere paragrafo 4.3).

Fibrillazione atriale – Aritmie cardiache

Non vi è evidenza di rischio di (eccessiva) bradicardia al ritorno al ritmo sinusale quando viene intrapresa una cardioversione farmacologica in pazienti in trattamento con ivabradina. Comunque, in assenza di dati esaurienti, una cardioversione elettrica (DC) non urgente dovrebbe essere presa in considerazione 24 ore dopo l’ultima assunzione di ivabradina.

Uso in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con medicinali che prolungano il QT L’uso dell’ivabradina in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con medicinali che prolungano il QT deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione risulta necessaria, si dovrà attuare un attento monitoraggio cardiaco.

La riduzione della frequenza cardiaca, come quella causata da ivabradina, può esacerbare il prolungamento dell’intervallo QT, che può dar luogo a gravi aritmie, ed in particolare Torsioni di punta.

Pazienti ipertesi che necessitano di modifiche del trattamento antipertensivo

Nello studio SHIFT più pazienti hanno riferito episodi di aumento della pressione sanguigna mentre erano in trattamento con ivabradina (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Questi episodi si sono verificati più frequentemente poco dopo che il trattamento antipertensivo è stato modificato, erano transitori, e non hanno influenzato l’effetto del trattamento con ivabradina.

Quando vengono effettuate modifiche del trattamento a pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica in trattamento con ivabradina, la pressione sanguigna deve essere monitorata dopo un appropriato intervallo di tempo (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti

Poiché le compresse contengono lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Int er azi oni farmacodinami che

Associazioni non raccomandate

Medicinali che prolungano il QT

– Medicinali cardiovascolari che prolungano il QT (es. chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone)

– Medicinali non cardiovascolari che prolungano il QT (es., pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina endovenosa)

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L’uso concomitante di medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano il tratto QT con ivabradina deve essere evitato in quanto l’allungamento dell’intervallo QT può venir esacerbato dalla riduzione della frequenza cardiaca. Se l’associazione risulta necessaria, si dovrà attuare un attento monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante con precauzioni

Diuretici che causano perdita di potassio (diuretici tiazidici e diuretici dell’ansa): l’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. Dato che ivabradina può causare bradicardia, il risultato della combinazione di ipokaliemia e bradicardia è un fattore predisponente all’insorgenza di gravi aritmie, specialmente nei pazienti con sindrome del QT lungo, sia congenita che indotta da medicinali.

I nt e r a z i oni f ar m acoc i ne ti che

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

L’ivabradina è metabolizzata solamente dal CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo citocromo. E’ stato dimostrato che l’ivabradina non influenza il metabolismo e le concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e potenti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l’ivabradina e influenzarne il metabolismo e la farmacocinetica ad un livello clinicamente significativo. Studi di interazione tra medicinali hanno stabilito che gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche dell’ivabradina, mentre gli induttori le diminuiscono. Un aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può essere associato ad un rischio di eccessiva bradicardia (vedere paragrafo 4.4).

Controindicazioni all’uso in associazione

L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os , iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasi HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I potenti inibitori del CYP3A4 ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e iosamicina (1 g una volta al giorno) aumentano la concentrazione plasmatica media dell’ivabradina di 7–8 volte.

Moderati inibitori del CYP3A4: studi di interazioni specifiche in volontari sani e in pazienti hanno mostrato che l’associazione di ivabradina con medicinali che riducono la frequenza cardiaca come diltiazem o verapamil porta ad un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’area sotto la curva (AUC) di 2–3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’uso concomitante di ivabradina con questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Uso in associazione non raccomandato

Succo di pompelmo: la concentrazione di ivabradina viene raddoppiata in seguito alla co-somministrazione di succo di pompelmo. Perciò l’assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata.

Precauzione nell’uso in associazione

– Moderati inibitori del CYP3A4: l’uso di ivabradina in associazione con altri moderati inibitori del CYP3A4 (es. fluconazolo) può essere preso in considerazione alla dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno e se la frequenza cardiaca a riposo è superiore a 70 bpm, controllando la frequenza cardiaca.

– Induttori del CYP3A4: gli induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, barbiturici, fenitoina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) possono diminuire la concentrazione di ivabradina e la sua attività. L’uso concomitante di medicinali induttori del CYP3A4 può richiedere un aggiustamento della dose dell’ivabradina. E’ stato dimostrato che l’uso combinato di ivabradina 10 mg due volte al giorno con l’erba di San Giovanni provoca una riduzione del 50% dell’AUC della ivabradina. L’assunzione dell’erba di San Giovanni deve essere limitata durante il trattamento con ivabradina.

A ltr i usi in assoc i a z i one

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Studi specifici di interazione tra medicinali non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dell’ivabradina per i seguenti medicinali: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori della HMG CoA reduttasi (simvastatina), calcioantagonisti diidropiridinici (amlopidina, lacipidina), digossina e warfarin.

Inoltre, non vi sono stati effetti clinicamente significativi dell’ivabradina sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica di digossina, warfarin e sulla farmacodinamica di aspirina.

Durante studi clinici pivotal di fase III i seguenti medicinali sono stati routinariamente associati con l’ivabradina senza nessuna evidenza in termini di sicurezza: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, antagonisti dell’angiotensina II, beta-bloccanti, diuretici, agenti anti-aldosterone, nitrati a breve e lunga durata, inibitori della HMG CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altri medicinali antiaggreganti.

Popo l a z i one pedi a tri ca

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

D onne in e tà f e rtile

Le donne in età fertile devono utilizzare appropriate misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gr a v i dan z a

I dati relativi all’uso di ivabradina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Questi studi hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, ivabradina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

A l l a tt a m ent o

Gli studi su animali indicano che l’ivabradina è escreta nel latte. Pertanto, l’ivabradina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Le donne che necessitano del trattamento con ivabradina devono interrompere l’allattamento con latte materno e scegliere un metodo di nutrizione alternativo per il bambino.

Fertilità

Gli studi sui ratti non hanno mostrato effetti sulla fertilità di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

E’ stato condotto uno studio specifico su volontari sani per valutare la possibile influenza dell’ivabradina sulle prestazioni alla guida e non è stato evidenziato nessun cambiamento di tali performance. Comunque, nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di alterata capacità di guidare a causa di sintomi visivi. Ivabradina può causare fenomeni luminosi transitori che consistono soprattutto in fosfeni (vedere paragrafo 4.8). Il possibile verificarsi di questi fenomeni luminosi deve essere preso in considerazione quando si guida o si usano macchinari in situazioni in cui possano verificarsi improvvise variazioni dell’intensità della luce, specialmente durante la guida notturna.

Ivabradina non influisce sulla capacità di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Ri assunt o de l pr o fil o di s i cur e zz a

Ivabradina è stata studiata in sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto quasi 45.000 pazienti. Le reazioni avverse più comuni osservate con l’ivabradina, fenomeni luminosi (fosfeni) e bradicardia, sono dose-dipendenti e sono correlate con l’effetto farmacologico della specialità medicinale.

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T abe ll a de l l e r ea z i oni a vv e r se

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante gli studi clinici e sono elencate utilizzando la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,<1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,<1/1000­); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Raro*

Malessere, forse in relazione alla bradicardia

D esc ri z i one de l l e r ea z i oni a vv e r se se l e z i onat e

I fenomeni luminosi (fosfeni) sono stati riferiti dal 14,5% dei pazienti, descritti come un’aumentata luminosità transitoria in un’area limitata del campo visivo. Solitamente sono scatenati da improvvise variazioni dell’intensità della luce. I fosfeni possono anche essere descritti come un alone, una scomposizione dell’immagine (effetti stroboscopici o caleidoscopici), intense luci colorate o immagini multiple (persistenza retinica). La comparsa dei fosfeni si manifesta generalmente entro i primi due mesi di terapia, dopodiché possono verificarsi ripetutamente.

I fosfeni sono generalmente riportati come di lieve o moderata intensità. Tutti i fosfeni si sono risolti durante o dopo il trattamento e la maggioranza (77,5%) si è risolta durante il trattamento. Meno dell’1% dei pazienti ha cambiato le proprie abitudini quotidiane o ha dovuto interrompere il trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia è stata riferita dal 3,3% dei pazienti, soprattutto durante i primi 2–3 mesi dall’inizio del trattamento. Lo 0,5% dei pazienti ha avuto una grave bradicardia con frequenza cardiaca inferiore o uguale a 40 bpm.

Nello studio SIGNIFY, è stata osservata fibrillazione atriale nel 5,3% dei pazienti che assumevano ivabradina in confronto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. In una pooled analysis di tutti gli studi clinici di fase II/III in doppio cieco controllati della durata di almeno tre mesi, che ha incluso più di 40.000 pazienti, l’incidenza di fibrillazione atriale è stata del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, in confronto al 4,08% del gruppo di controllo, che corrisponde ad un hazard ratio dell’1,26, 95% CI [1,15 – 1,39].

Se g na l a z i one de ll e r ea z i oni a vv e r se sospe tt e

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

S i n t o m i

Il sovradosaggio può condurre ad una grave e prolungata bradicardia (vedere paragrafo 4.8).

G es ti one

La grave bradicardia deve essere trattata in maniera sintomatica in ambiente specialistico. Nel caso di bradicardia con poca tolleranza emodinamica, può essere preso in considerazione un trattamento sintomatico incluso l’uso endovenoso di medicinali beta-agonisti come l’isoprenalina. Se necessario può essere istituita una elettrostimolazione cardiaca temporanea.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con l'ivabradina medicinale di riferimento contenente in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’angina pectoris.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con l'ivabradina medicinale di riferimento contenente nei bambini di età inferiore a 6 mesi per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In condizioni fisiologiche, l’ivabradina viene rapidamente rilasciata dalle compresse ed è altamente solubile in acqua (>10 mg/ml). L’ivabradina è l’enantiomero S e nessuna bioconversione è stata dimostrata in vivo. Il derivato N-demetilato dell’ivabradina è stato identificato come il principale metabolita attivo nell’uomo.

A sso r b i m en t o e b i odi spon i b ilit à

L’ivabradina è rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale con un picco plasmatico raggiunto in circa un’ora, in condizioni di digiuno. La biodisponibilità assoluta delle compresse rivestite con film è di circa il 40%, a causa dell’effetto di primo passaggio nell’intestino e nel fegato.

Il cibo ritarda l’assorbimento di circa un’ora e ne aumenta la presenza nel plasma dal 20 al 30%. Si raccomanda di assumere la compressa durante i pasti per diminuire la variabilità di concentrazione intra-individuale (vedere paragrafo 4.2).

D i s tri bu z i one

L’ivabradina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 70% e, nei pazienti, il volume di distribuzione allo stato stazionario è vicino a 100 l. La concentrazione plasmatica massima in seguito a somministrazione cronica alla dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno è di 22 ng/ml (CV=29%). La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario è 10 ng/ml (CV=38%).

B i o tr as f o r m a z i one

L’ivabradina è estensivamente metabolizzata dal fegato e dall’intestino da ossidazioni catalizzate solo dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo è il derivato N-demetilato (S18982), con una concentrazione di circa il 40% di quella della molecola madre. Anche il metabolismo di questo metabolita attivo coinvolge il CYP3A4. L’ivabradina ha una bassa affinità per il CYP3A4, non mostra induzione o inibizione clinicamente rilevante del CYP3A4 ed è perciò improbabile che modifichi il metabolismo o le concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP3A4. Al contrario, potenti inibitori ed induttori possono modificare sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche dell’ivabradina (vedere paragrafo 4.5).

E li m i na z i one

L’ivabradina viene eliminata con un’emivita principale di 2 ore (70–75% dell’AUC) nel plasma e con un’emivita effettiva di 11 ore. La clearance totale è circa 400 ml/min e la clearance renale è circa

70 ml/min. L’escrezione dei metaboliti avviene in parti uguali con le feci e le urine. Circa il 4% di una dose orale è escreto immodificato nelle urine.

L i nea rit à/ N on L i nearità

Le cinetiche dell’ivabradina sono lineari nel range di dosi orali compreso tra 0,5–24 mg.

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Popo l a z i oni pa rti co l ar i

– Anziani: non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC e Cmax) tra i pazienti

anziani (≥ 65 anni) o molto anziani (≥ 75 anni) e la popolazione generale (vedere paragrafo

4.2).

– Danno renale: l’impatto del danno renale (clearance della creatinina da 15 a 60 ml/min) sulla farmacocinetica dell’ivabradina è minimo, in accordo con il modesto contributo fornito dalla clearance renale (circa il 20%) all’escrezione totale dell’ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere paragrafo 4.2).

– Compromissione epatica: in pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh fino a

7), l’AUC dell’ivabradina libera e del suo principale metabolita attivo è più alta di circa il 20% rispetto ai soggetti con una normale funzione epatica. I dati sono insufficienti per trarre conclusioni in pazienti con moderata compromissione epatica. Non vi sono dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).

– Popolazione pediatrica: il profilo farmacocinetico di ivabradina nei pazienti pediatrici affetti da insufficienza cardiaca cronica di età compresa tra i 6 mesi e i 18 anni è simile al profilo farmacocinetico descritto negli adulti quando si applica uno schema di titolazione basato sull’età e sul peso.

R e l a z i one f ar m acoc i ne ti ca /f ar m acod i na m i ca ( P K/ P D )

L’analisi della relazione PK/PD ha mostrato che la frequenza cardiaca diminuisce praticamente in modo lineare all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina e S18982 per dosi fino a

15–20 mg due volte al giorno. A dosi più alte, la diminuzione della frequenza cardiaca non è più proporzionale alle concentrazioni plasmatiche di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Alte concentrazioni di ivabradina, che possono aversi quando l’ivabradina è somministrata insieme a potenti inibitori del CYP3A4, possono risultare in un’eccessiva diminuzione della frequenza cardiaca sebbene questo rischio sia ridotto con moderati inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

La relazione PK/PD di ivabradina nei pazienti pediatrici affetti da insufficienza cardiaca cronica di età compresa tra i 6 mesi e i 18 anni è simile a quella descritta negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato che l’ivabradina non ha nessun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine. Quando animali gravidi sono stati trattati durante l’organogenesi con dosaggi vicini a quelli terapeutici, si è osservata una più alta incidenza di feti con difetti cardiaci nei ratti e un piccolo numero di feti con ectrodattilia nei conigli.

In cani trattati con ivabradina (dosi di 2, 7 o 24 mg/kg/die) per un anno, sono state sservate variazioni reversibili della funzione retinica, che però non sono risultate essere associate a danni alle strutture oculari. Questi dati sono coerenti con gli effetti farmacologici dell’ivabradina e sono da attribuire alla sua interazione con la corrente Ih attivata in iperpolarizzazione, presente nella retina, e che condivide una ampia omologia con la corrente pacemaker cardiaca If.

Altri studi a dosi ripetute a lungo termine e studi di cancerogenesi non hanno evidenziato alcun cambiamento di rilevanza clinica.

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

V al u t a z i one de l Ri sch i o A m b i ent a l e ( Env i ron m en t al R i sk Assess m en t , E RA)

La valutazione del rischio ambientale di ivabradina è stata condotta in accordo con le linee guida europee di ERA.

Gli esiti di queste valutazioni sono a sostegno dell’assenza di un rischio ambientale di ivabradina e ivabradina non costituisce un pericolo per l’ambiente.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Lattosio anidro

Maltodestrina

Crospovidone tipo A

Silice colloidale anidra

Stearato di magnesio

Film di rivestimento

Mezzo di rivestimento

costituito da:

Ipromellosa 2910 (15mPas)

Polidestrosio

biossido di titanio (E171)

Talco

Maltodestrina / destrina

Trigliceridi a catena media

Ossido di ferro giallo E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PA / ALL / PVC- foglio di alluminio blister Alu-Alu) confezionati in scatola di cartone.

Confezioni

Confezioni calendario contenenti 28, 56 o 98 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna precauzione particolare.

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/07/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8–10 13435 Berlino Germania

8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044748010 – " 5 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL confezione calendario

044748022 – " 5 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PA/AL/PVC/AL confezione calendario

044748034 – " 5 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PA/AL/PVC/AL confezione calendario

044748046 – " 7,5 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister

PA/AL/PVC/AL confezione calendario

044748059 – " 7,5 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister

PA/AL/PVC/AL confezione calendario

044748061 – " 7,5 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PA/AL/PVC/AL confezione calendario

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO