FENITOINA ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Fenitoina Accord 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala da 5 ml contiene 250 mg di fenitoina sodica (50 mg/ml).

Eccipienti con effetti noti

Ogni fiala da 5 ml contiene anche 406 mg di etanolo 96% e 21,6 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione.

Soluzione sterile limpida, incolore praticamente libera da particelle visibili e con pH della soluzione nell’intervallo da 11,5 a 12,1.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Fenitoina Accord è indicato per il controllo dello stato epilettico di tipo tonico-clonico (grande male) e per la prevenzione e il trattamento di crisi che compaiono durante o dopo interventi di neurochirurgia e/o gravi traumi cranici.

È impiegata anche per il trattamento di aritmie ventricolari pericolose per la vita o aritmie secondarie ad intossicazione da digitale, quando i trattamenti con altri antiaritmici disponibili sono risultati inefficaci o quando altri agenti antiaritmici non possono essere usati.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Prima della somministrazione i medicinali parenterali devono essere controllati visivamente per notare la presenza di particolato e scolorimento, qualora la soluzione e il contenitore lo permettano. Fenitoina Accord per uso parenterale è idonea all’uso fino a quando rimane priva da intorbidimento e precipitati. Dopo refrigerazione o congelamento può formarsi un precipitato; questo si dissolverà dopo che la soluzione tornerà a temperatura ambiente. Il medicinale è ancora idoneo per l’uso. Il medicinale deve essere utilizzato solo se la soluzione è limpida.

Per questo medicinale c’è un margine relativamente piccolo tra la dose di massimo effetto terapeutico e la dose minima tossica. Il controllo ottimale senza segni clinici di tossicità si verifica molto spesso con i livelli sierici tra 10 e 20 mg/l (40–80 micromoli/l).

A causa del rischio di tossicità locale, Fenitoina Accord per uso intravenoso deve essere iniettato lentamente direttamente in una grande vena utilizzando un ago di grande calibro o un catetere per uso endovenoso.

Ogni iniezione o infusione per via endovenosa di Fenitoina Accord deve essere preceduta e seguita da un’iniezione di soluzione salina sterile utilizzando lo stesso ago o catetere per evitare l’irritazione locale della vena dovuta all’alcalinità della soluzione e deve essere evitata l’iniezione sottocutanea o peri-venosa (vedere

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Per la somministrazione per infusione la fenitoina per via parenterale deve essere diluita in 50–100 ml di soluzione salina normale, con concentrazione finale di fenitoina nella soluzione non superiore a 10 mg/ml. La somministrazione deve iniziare immediatamente dopo che la miscela è stata preparata e deve essere completata entro 1 ora (la miscela per infusione non deve essere refrigerata). Deve essere usato un filtro in linea (0,22–0,50 micron).

La preparazione diluita è idonea all’uso fino a quando rimane priva da intorbidimento e precipitati.

Sono essenziali il monitoraggio continuo dell’ECG, della pressione arteriosa e dello stato neurologico e la determinazione regolare delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Inoltre, si raccomanda di tenere a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione. Nel paziente i segnali di depressione respiratoria devono essere monitorati. Se la somministrazione per via endovenosa di Fenitoina Accord non fa terminare le crisi epilettiche, deve essere preso in considerazione l’uso di altre misure, inclusa l’anestesia generale.

Fenitoina Accord contiene fenitoina sodica. Anche se 100 mg di fenitoina sodica sono equivalenti a 92 mg di fenitoina in base al peso molecolare, questi equivalenti molecolari non sono necessariamente equivalenti a un punto di vista biologico. Gli specialisti devono quindi prestare attenzione a quelle situazioni in cui è necessario un cambio del dosaggio ed è consiglio il monitoraggio dei livelli sierici.

Stato Epilettico:

In un paziente con crisi epilettiche continue, raffrontate con le più comuni crisi a rapida ricorrenza tipo epilessia seriale, prima della somministrazione di Fenitoina Accord è raccomandato l'impiego endovenoso di diazepam o di un barbiturico a breve durata a causa del suo rapido inizio di effetto.

Dopo somministrazione di diazepam in pazienti con crisi epilettiche continue e nel trattamento iniziale dell'epilessia seriale una dose di attacco di 10 – 15 mg/kg di Fenitoina Accord deve essere iniettata per via endovenosa lentamente ad una velocità non superiore a 50 mg/minuto negli adulti (ciò richiede circa 20 minuti in un soggetto di 70 kg). La dose di attacco deve essere seguita da dosi di mantenimento di 100 mg per via orale o endovenosa ogni 6–8 ore.

Recenti studi nei neonati hanno dimostrato che l'assorbimento di fenitoina è inattendibile dopo somministrazione orale; tuttavia una dose di attacco di 15 – 20 mg/kg di fenitoina per via endovenosa produce solitamente concentrazioni sieriche di fenitoina entro il range terapeutico generalmente accettato (10–20 mg/l).

Il farmaco deve essere iniettato lentamente per via endovenosa alla velocità di 1–3 mg/kg/minuto.

La determinazione dei livelli plasmatici di fenitoina è consigliabile quando si impiega Fenitoina Accord per il trattamento dello stato epilettico e per la successiva definizione del dosaggio di mantenimento. Il livello clinicamente efficace è solitamente di 10–20 mg/l anche se alcuni casi di crisi tonico-cloniche possono essere controllati con livelli sierici di fenitoina inferiori.

La somministrazione intramuscolare non deve essere impiegata per il trattamento dello stato epilettico perché il raggiungimento dei livelli di picco plasmatico può richiedere fino a 24 ore.

Uso nelle Aritmie cardiache:

Somministrare inizialmente una dose da 3,5 – 5 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa. Se necessario ripetere la dose una sola volta. La soluzione deve essere iniettata lentamente per via endovenosa ad una frequenza uniforme che non superiore a 1 ml (50 mg) al minuto.

Altre condizioni cliniche:

Non è possibile definire uno schema posologico valido per tutte le altre indicazioni.

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La via di somministrazione endovenosa è preferibile. I dosaggi e gli intervalli fra le somministrazioni saranno determinati a seconda delle necessità dei singoli pazienti. Devono essere tenuti in considerazione fattori quali precedenti terapie antiepilettiche, controllo delle crisi, età e condizioni mediche generali del paziente. Nonostante il lento assorbimento di fenitoina quando iniettato intramuscolo, il suo impiego con questa via di somministrazione può essere appropriato in alcune condizioni.

Quando si rende necessaria la somministrazione intramuscolare a breve termine in pazienti precedentemente stabilizzati con fenitoina per via orale, è essenziale effettuare appropriati aggiustamenti posologici per mantenere livelli sierici terapeutici. Una dose intramuscolare superiore del 50% a quella orale è necessaria per mantenere tali livelli. Quando si ritorna al trattamento orale, la dose deve essere ridotta del 50% rispetto alla dose orale iniziale, per lo stesso periodo di tempo in cui il paziente ha ricevuto fenitoina per via intramuscolare, allo scopo di evitare il raggiungimento di livelli sierici troppo elevati a causa del prolungato rilascio dalle sedi di iniezione intramuscolare.

Neurochirurgia:

In un paziente precedentemente non trattato con fenitoina, Fenitoina Accord parenterale può essere somministrato per via intramuscolare alla dose di 100–200 mg (2–4 ml) ad intervalli di circa 4 ore a scopo profilattico durante interventi di neurochirurgia e proseguito nel periodo postoperatorio per 48–72 ore. La posologia deve essere successivamente ridotta fino a una dose di mantenimento di 300 mg e aggiustata in funzione dei livelli sierici.

Se il paziente richiede un periodo di trattamento con Fenitoina Accord per via intramuscolare superiore a una settimana, dovrebbero essere valutate vie di somministrazione alternative quali l'intubazione gastrica. Per periodi inferiori a una settimana, il paziente che interrompe la somministrazione intramuscolare dovrebbe ricevere la metà della dose orale iniziale per lo stesso periodo di tempo in cui è stato trattato per via intramuscolare con Fenitoina Accord.

Il dosaggio dei livelli sierici è utile come guida a un appropriato aggiustamento della dose.

Pazienti con Danno Renale o Compromissione Epatica:

Vedere paragrafo 4.4.

Anziani (oltre 65 anni di età):

La clearence di fenitoina può essere diminuita negli anziani e può essere necessario che la somministrazione sia più bassa e meno frequente (vedere paragrafo 5.2 – Popolazioni speciali – Età). Tuttavia, come per gli adulti, nei pazienti anziani possono verificarsi complicazioni più facilmente.

Popolazione pediatrica:

E’ stato dimostrato che i bambini tendono a metabolizzare la fenitoina più rapidamente di quanto avviene nell'adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si definiscono i dosaggi. Il ricorso al monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina può essere di particolare utilità in questi casi.

Neonati:

Recenti studi hanno dimostrato che nei neonati l'assorbimento di fenitoina è incostante dopo somministrazione orale; tuttavia una dose di attacco di 15–20 mg/kg di fenitoina per via endovenosa produce concentrazioni sieriche di fenitoina entro il range terapeutico generalmente accettato (10–20 mg/l).

Il farmaco deve essere iniettato lentamente in vena alla velocità di 1–3 mg/kg/minuto.

Modo di somministrazione

Somministrazione per via parenterale.

4.3 controindicazioni

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Fenitoina è controindicata nei pazienti che sono ipersensibili alla fenitoina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad altre idantoine. La somministrazione endoarteriosa deve essere evitata a causa dell'elevato pH del preparato.

A causa del suo effetto sull'automatismo ventricolare, la fenitoina è controindicata nella bradicardia sinusale, nel blocco seno-atriale, nel blocco atrioventricolare (AV) di secondo e terzo grado e nei pazienti con sindrome di Adams-Stokes.

La somministrazione concomitante di fenitoina e delavirdina è controindicata in considerazione de­lla

potenziale perdita di risposta virologica e possibile resistenza alla delavirdina o alla classe di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Generali:

Nell’adulto la somministrazione EV non deve superare i 50 mg/minuto. Nel neonato, il medicinale deve essere somministrato alla velocità di 1–3 mg/kg/minuto.

La fenitoina non è efficace in caso di assenza di crisi convulsive (piccolo male). Se le crisi tonicocloniche (grande male) e l’assenza delle crisi (piccolo male) sono presenti contemporaneamente, è necessaria una terapia medicinale combinata.

La fenitoina non è indicata per le crisi convulsive dovute a ipoglicemia o altre cause metaboliche.

I segni più rilevanti di tossicità associati con l’uso endovenoso di questo medicinale sono il collasso cardiovascolare e/o la depressione del sistema nervoso centrale. Se il preparato è somministrato troppo rapidamente o in eccesso, sono stati riportati reazioni cardiotossiche gravi e decessi dovuti a depressione della conduzione atriale e ventricolare e fibrillazione ventricolare, arresto respiratorio e crisi convulsive toniche in anziani o in pazienti gravemente malati.

L’ipotensione si verifica solitamente quando il medicinale è somministrato rapidamente per via endovenosa. Si sono verificate irritazione dei tessuti molli e infiammazione a livello del sito di iniezione con o senza stravaso della fenitoina endovenosa. L’irritazione dei tessuti molli può variare da un leggero indolenzimento a necrosi estesa, sfaldamento cutaneo e in rari casi amputazione. L’iniezione sottocutanea o perivascolare deve essere evitata a causa della natura altamente alcalina della soluzione.

La fenitoina deve essere usata con cautela per via endovenosa nei pazienti con ipotensione e insufficienza miocardico grave.

La via intramuscolare non è raccomandata per il trattamento dello stato epilettico a causa del lento assorbimento. Con questa via di somministrazione non si possono raggiungere rapidamente livelli sierici terapeuticamente adeguati di fenitoina.

La fenitoina può precipitare o aggravare l’assenza di crisi e le crisi miocloniche.

I medicinali antiepilettici non devono essere interrotti improvvisamente perché ciò può comportare un aumento di frequenza delle convulsioni, incluso lo stato epilettico. Qualora, a giudizio del medico, si presenti la necessità di una riduzione del dosaggio o di una interruzione del trattamento, oppure della sostituzione con un farmaco antiepilettico alternativo, ciò deve essere effettuato in modo graduale. Comunque, nel caso di reazione allergica o da ipersensibilità, può essere necessaria la sostituzione rapida con una terapia alternativa. In tale caso, la terapia alternativa deve essere effettuata con un farmaco antiepilettico non appartenente alla classe delle idantoine.

L’assunzione acuta di alcol può aumentare i livelli sierici di fenitoina mentre l’uso cronico di alcol può diminuire i livelli sierici.

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Preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate durante l’assunzione di fenitoina a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di fenitoina (vedere paragrafo 4.5).

La fenitoina è altamente legata alle proteine e ampiamente metabolizzata dal fegato.

Pertanto, può essere richiesta una dose di mantenimento ridotta per prevenire l’accumulo e la tossicità nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Quando il legame con le proteine è ridotto, come nell’uremia, i livelli sierici totali di fenitoina saranno ridotti di conseguenza. Tuttavia, è improbabile che sia alterata la concentrazione del medicinale in forma libera, farmacologicamente attivo. Perciò, in queste circostanze terapeutiche il controllo può essere raggiunto con dei livelli totali di fenitoina al di sotto del range normale di 10–20 mg/l. La dose non deve eccedere il minimo necessario per controllare le convulsioni.

A causa dell’aumento della frazione di fenitoina in forma libera nei pazienti con malattia epatica o renale, o in quelli con ipoalbuminemia, l’interpretazione delle concentrazioni di fenitoina plasmatica totale deve essere fatta con cautela. La concentrazione di fenitoina in forma libera può essere elevata nei pazienti con iperbilirubinemia. Le concentrazioni di fenitoina in forma libera può essere più vantaggiosa in queste popolazioni di pazienti.

Suicidio:

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio per fenitoina sodica.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Effetti cardiovascolari:

Sono stati segnalati gravi reazioni cardiotossiche ed episodi letali con depressione atriale e ventricolare e fibrillazione ventricolare. Complicanze gravi sono state riscontrate soprattutto in anziani o in pazienti gravemente ammalati.

Tossicità locale (compresa la sindrome del guanto color porpora):

Irritazione dei tessuti molli ed infiammazione si è manifestata nel sito di iniezione, con o senza stravaso di fenitoina EV.

Edema, decolorazione e dolore distale al sito di iniezione (descritti come “sindrome del guanto color porpora”) sono stati riportati a seguito di iniezione endovenosa periferica di fenitoina. L’irritazione dei tessuti molli può variare da lieve indolenzimento a necrosi estesa e sfaldamento cutaneo. La sindrome può non presentarsi per diversi giorni dopo l’iniezione. Benché la risoluzione dei sintomi possa essere spontanea, si sono verificate necrosi cutanea e ischemia dell’arto che hanno richiesto interventi quali fasciotomia, trapianto di cute e, in casi rari, amputazione.

Devono essere evitate somministrazioni improprie, comprese quelle per iniezione sottocutanea o perivascolare.

La somministrazione di fenitoina per via intramuscolare può provocare dolore, necrosi e formazione di ascessi nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da Ipersensibilità/Re­azione da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (HSS/DRESS):

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È stata segnalata Sindrome da Ipersensibilità (HSS) o Reazione da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS) in pazienti che assumevano medicinali anticonvulsivanti, compresa fenitoina. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o potenzialmente fatali.

La HSS/DRESS si presenta in genere, sebbene non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea e/o linfoadenopatia in associazione con patologie che comportano il coinvolgimento di altri sistemi di organo, quali epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite, miosite o polmonite. I sintomi iniziali possono ricordare un’infezione virale acuta. Altre manifestazioni comuni comprendono artralgie, ittero, epatomegalia, leucocitosi ed eosinofilia. Il meccanismo non è noto. L’intervallo tra la prima esposizione al farmaco ed i sintomi di solito è da 2 a 4 settimane, ma questa sindrome è stata osservata in pazienti in trattamento con anticonvulsivanti da 3 mesi o più. Se si manifestano questi segni e sintomi, il paziente deve essere visitato immediatamente. La somministrazione di fenitoina deve essere interrotta se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa dei segni e dei sintomi.

I pazienti che hanno un rischio maggiore di sviluppare HHS/DRESS sono i pazienti di colore, i pazienti che in passato hanno sviluppato questa sindrome (con la fenitoina o altri farmaci anticonvulsivanti), i pazienti con storia familiare per questa sindrome ed i pazienti immunodepressi. La sindrome è più grave negli individui precedentemente sensibilizzati.

Gravi reazioni cutanee:

Con l’uso di fenitoina sono state riportate reazioni cutanee pericolose per la vita: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sebbene gravi reazioni cutanee possano manifestarsi senza preavviso, i pazienti devono essere avvertiti circa i segnali e i sintomi di HSS/DRESS (vedere paragrafo 4.4 – HSS/DRESS), la possibile comparsa di eruzione cutanea e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. I pazienti devono richiedere immediatamente consigli medici allo specialista quando osservano qualsiasi segnale o sintomo indicativo.

Se sono presenti sintomi o segnali della SJS o TEN (per es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa), il trattamento con fenitoina deve essere interrotto. I migliori risultati nella gestione della SJS e TEN derivano da una diagnosi precoce e dall’interruzione immediata di qualsiasi medicinale sospetto. La sospensione precoce è associata con una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di fenitoina, la fenitoina non deve essere mai somministrata nuovamente in questi pazienti.

Se l’eruzione cutanea è di media entità (tipo morbillo o scarlattina), la terapia può essere ripresa dopo che l’eruzione cutanea è completamente scomparsa. Se l’eruzione cutanea ricompare dopo la ripresa del trattamento, il proseguimento della terapia con fenitoina è controindicato. Il rischio di gravi reazioni cutanee e di altre reazioni da ipersensibilità alla fenitoina può essere maggiore nei pazienti di colore.

Studi in pazienti di discendenza cinese hanno evidenziato, in pazienti che usano un’altra carbamazepina, una stretta associazione tra il rischio di sviluppare SJS/TEN e la presenza dell’antigene leucocitario umano HLAB*1502, una variante allelica ereditaria del gene HLA-B. Un numero limitato di dati suggerisce che il HLAB*1502 può costituire un fattore di rischio per lo sviluppo della SJS/TEN in pazienti di discendenza asiatica (in particolare cinese e tailandese) che assumano farmaci associati a SJS/TEN, inclusa la fenitoina. Deve essere presa in considerazione la possibilità di evitare l’utilizzo di farmaci associati a SJS/TEN, inclusa la fenitoina, in pazienti HLA-B*1502 positivi quando sono disponibili terapie alternative equivalenti.

Danno epatico:

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Il fegato è la sede principale di biotrasformazione della fenitoina.

Sono stati segnalati epatotossicità e danno epatico che, in rari casi, possono essere fatali.

Con la fenitoina sono stati segnalati casi di epatotossicità acuta, compresi casi non frequenti di insufficienza epatica acuta. Questi eventi si verificano in genere nei primi 2 mesi di trattamento e possono essere associati a HSS/DRESS (vedere paragrafo

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

• HSS/DRESS).

  I pazienti con funzionalità epatica ridotta, i pazienti anziani o i pazienti gravemente ammalati possono mostrare segni precoci di tossicità.

  Il decorso clinico dell’epatotossicità acuta da fenitoina varia dalla necessità di ricovero tempestivo all’esito fatale. Nei pazienti con epatotossicità acuta, il trattamento con fenitoina deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso.

  Il rischio di epatotossicità e di altre reazioni da ipersensibilità alla fenitoina può essere maggiore nei pazienti di colore.

  Sistema ematopoietico:

  Sono state occasionalmente riportate complicanze ematopoietiche associate alla somministrazione di fenitoina, alcune delle quali fatali. Queste hanno incluso trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia con o senza soppressione del midollo osseo.

Livelli sierici di fenitoina al di sopra del range ottimale possono produrre stati confusionali quali „delirio“, „psicosi“ o „encefalopatia“ oppure, raramente, disfunzione cerebellare irreversibile e/o atrofia cerebellare. Di conseguenza, al primo segno di tossicità acuta, si raccomanda di dosare i livelli sierici del farmaco. Se i livelli sierici sono eccessivi è indicata la riduzione del dosaggio di fenitoina; se i sintomi persistono si raccomanda di interrompere la terapia con fenitoina.

La fenitoina può influenzare il metabolismo glucidico ed inibire il rilascio dell’insulina.

È stata riportata iperglicemia. Si consiglia cautela nel trattare pazienti diabetici.

In vista di segnalazioni isolate che associano la fenitoina con esacerbazioni di porfiria, deve essere usata cautela nell’utilizzo di questo medicinale nei pazienti che soffrono di questa malattia.

Sono stati riportati casi di iperparatiroidismo secondario in associazione con l’uso di fenitoina.

Possono essere necessarie determinazioni dei livelli sierici di fenitoina per ottenere dosaggi ottimali.

Questo medicinale contiene eccipienti che hanno attività ed effetti noti:

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– Glicole propilenico (può causare sintomi simili all’alcol).

– Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

– Questo medicinale contiene 10% vol di etanolo (alcol), ad es. fino a 406 mg per fiala, equivalenti a 10 ml di birra, 4,17 ml di vino per fiala. Per questo motivo, può essere dannoso per gli alcolisti; la presenza di etanolo deve essere tenuta in considerazione qualora il medicinale sia somministrato alle donne in gravidanza o in allattamento, ai bambini e ai gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni medicinali:

La fenitoina si lega ampiamente alle proteine sieriche plasmatiche ed è soggetta ad antagonismo competitivo. La fenitoina è metabolizzata dagli enzimi del citocromo epatico (CYP)P450 CYP2C9 e CYP2C19 ed è particolarmente sensibile alle interazioni con farmaci inibitori in quanto soggetta a metabolismo saturabile. L’inibizione del metabolismo può produrre aumenti significativi delle concentrazioni di fenitoina circolante e accentuare il rischio di tossicità da farmaco.

La fenitoina è un potente induttore degli enzimi epatici di metabolizzazione dei farmaci e può ridurre i livelli dei farmaci metabolizzati da questi enzimi.

Molti farmaci possono aumentare o diminuire i livelli sierici di fenitoina o possono vedere alterata la loro attività. Le determinazioni dei livelli sierici di fenitoina sono particolarmente utili quando si sospettano possibili interazioni farmacologiche.

Di seguito sono elencate le interazioni farmacologiche che si verificano più comunemente.

Sostanze attive che possono aumentare i livelli sierici di fenitoina

Nella Tabella 1 sono riassunte le classi farmacologiche che possono aumentare i livelli sierici di fenitoina.

Tabella 1 Sostanze attive che possono aumentare i livelli sierici di fenitoina

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Sostanze attive che possono diminuire i livelli sierici di fenitoina

Tabella 2 Sostanze attive che possono diminuire i livelli plasmatici di fenitoina

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I livelli sierici di fenitoina possono essere ridotti dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte dell’Erba di San Giovanni. Le preparazioni erboristiche a base di Erba di San Giovanni non devono, pertanto, essere somministrate in concomitanza con fenitoina. L’effetto di induzione può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. Se un paziente sta assumendo contemporaneamente l’Erba di San Giovanni i livelli di anticonvulsivanti devono essere controllati e la terapia con l’Erba di San Giovanni deve essere interrotta. I livelli di anticonvulsivanti possono aumentare con l’interruzione dell’Erba di San Giovanni. Il dosaggio di fenitoina potrebbe necessitare di un aggiustamento.

Sostanze attive che possono aumentare o diminuire i livelli sierici di fenitoina

Nella Tabella 3 sono riassunte le classi farmacologiche che possono aumentare o diminuire i livelli sierici di fenitoina.

Tabella 3 Sostanze attive che possono aumentare o diminuire i livelli sierici di fenitoina

Sostanze attive i cui livelli sierici e/o effetti possono essere alterati dalla fenitoina

Nella Tabella 4 sono riassunte le classi farmacologiche i cui livelli sierici e/o effetti possono essere alterati dalla fenitoina.

Tabella 4 Sostanze attive i cui livelli sierici e/o effetti possono essere alterati dalla fenitoina

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Interazioni con esami di laboratorio/Me­dicinale

La fenitoina può diminuire leggermente i livelli sierici di tiroxina libera e totale, probabilmente come risultato di un miglioramento del metabolismo periferico.

Questi cambiamenti non portano ad ipotiroidismo clinico e non hanno effetti sui livelli di TSH circolante. Quest’ultimi possono quindi essere usati per diagnosticare l’ipotiroidismo nei pazienti trattati con fenitoina. La fenitoina non interferisce con le prove di soppressione ed assorbimento usate nella diagnosi dell’ipotiroidismo.

Tuttavia, può produrre valori più bassi del normale per i test del dexametasone e metapirone. La fenitoina può causare l’innalzamento dei livelli sierici di glucosio, fosfatasi alcalina, gamma glutamil transpeptidasi e livelli sierici ridotti di calcio ed acido folico. Si raccomanda di misurare le concentrazioni sieriche di folato almeno ogni 6 mesi e, se necessario, assumere integratori di acido folico. La fenitoina può avere effetti sui test del metabolismo della glicemia.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La fenitoina sodica attraversa la placenta.

Considerando l'uso endovenoso di fenitoina nel trattamento dello stato epilettico in gravidanza, le seguenti informazioni devono essere considerate valutando i rischi e i benefici. I potenziali effetti avversi dello stato epilettico sul feto, in particolare l'ipossia, richiedono tassativamente di controllare la condizione epilettica nel più breve tempo possibile.

Ci sono problemi metodologici intrinseci nell’ottenimento di dati adeguati sulla teratogenicità del medicinale negli umani. I fattori genetici o la condizione epilettica stessa possono essere più importanti della terapia farmacologica nel generare difetti alla nascita.

La grande maggioranza delle madri in trattamento con anticonvulsivanti partorisce neonati normali. È importante notare che i medicinali anticonvulsivanti non possono essere interrotti nei pazienti in cui il medicinale è somministrato per prevenire attacchi maggiori a causa della forte possibilità del verificarsi dello stato epilettico e ipossia concomitante e del verificarsi di condizioni pericolose per la vita. In casi individuali in cui la gravità e la frequenza del disturbo da convulsione sono tali che l’interruzione del medicinale non pone il paziente in pericolo di vita, può essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento prima e durante la gravidanza anche se non è possibile affermare con sicurezza che anche attacchi minori non possano essere dannosi per lo sviluppo embrionale o del feto.

Esistono alcune evidenze che la fenitoina può indurre anomalie congenite nei neonati di un piccolo numero di pazienti epilettiche; cosicché la fenitoina non dovrebbe essere usata come primo farmaco durante la gravidanza, soprattutto nella fase iniziale, a meno che nel giudizio del medico i potenziali benefici superino il rischio.

Oltre alle segnalazioni di aumentata incidenza di malformazioni congenite, quali palatoschisi e malformazioni cardiache in bambini di donne trattate con fenitoina e con altri antiepilettici, si sono avute segnalazioni recenti di una sindrome fetale idantoinica. Tale sindrome consiste in ritardato accrescimento

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prenatale, microencefalia e deficit mentale in bambini partoriti da donne trattate con fenitoina, barbiturici, alcol, o trimetadione. Tuttavia, queste manifestazioni sono tutte correlate e sono frequentemente associate a ritardato accrescimento intrauterino dovuto ad altre cause.

Sono stati segnalati isolati casi di neoplasie, incluso neuroblastoma, in bambini di madri trattate con fenitoina durante la gravidanza.

Un aumento di frequenza delle crisi in caso di gravidanza si verifica in una parte delle pazienti a seguito dell'alterato assorbimento o metabolizzazione della fenitoina.

Periodiche misurazioni dei livelli sierici di fenitoina sono particolarmente utili per un adeguato aggiustamento posologico nel trattamento di pazienti epilettiche gravide. Tuttavia, nel post-partum sarà probabilmente indicato il ripristino della posologia originale. Sono stati segnalati difetti della coagulazione neonatale entro le prime 24 ore di vita in neonati partoriti da madri epilettiche in trattamento con fenitoina. La vitamina K ha dimostrato di prevenire o correggere tali difetti e può essere somministrata alla madre prima del parto e al neonato dopo la nascita.

Allattamento

Non è raccomandato l’allattamento dei neonati per le donne che assumono questo medicinale perché sembra che fenitoina venga escreta nel latte materno in basse concentrazioni.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si raccomanda cautela nei pazienti che eseguono attività qualificate (come per es. guidare o usare macchinari) poiché il trattamento con fenitoina può causare effetti avversi del sistema nervoso centrale come vertigini e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con fenitoina (frequenza non nota – non può essere stimata sulla base dai dati disponibili):

Segnali di tossicità sono associati a depressione cardiovascolare e del sistema nervoso centrale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota

Sono state riportate

occasionalmente complicazioni ematopoietiche, talvolta fatali, in associazione con

somministrazione di fenitoina. Queste hanno incluso

trombocitopenia, leucopenia,

granulocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia con o senza soppressione del midollo osseo e anemia plastica. Mentre si sono verificate macrocitosi e anemia megaloblastica, condizioni che

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Popolazione pediatrica

Il profilo degli eventi avversi della fenitoina è generalmente simile tra adulti e bambini. L’iperplasia

gengivale si manifesta più frequentemente in pazienti pediatrici e in pazienti con scarsa igiene orale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non è nota la dose letale nel bambino. Nell'adulto la dose letale di fenitoina è stimata tra 2 g e 5 g. I sintomi iniziali sono: nistagmo, atassia e disartria. Altri segni sono tremore, iperreflessia, letargia, nausea e vomito. Il paziente può divenire comatoso e ipoteso. La morte avviene per depressione respiratoria e circolatoria.

Tentativi di correlare i livelli sierici del farmaco con gli effetti tossici hanno mostrato ampie variazioni interindividuali. Nistagmo della porzione laterale del viso appare a dosi di 20 mg/l, atassia a dosi di 30 mg/l, disartria e letargia compaiono quando la concentrazione sierica è > 40 mg/l, ma una concentrazione alta come 50 mg/l è stata riportata senza evidenza di tossicità.

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Dosi fino a 25 volte quelle terapeutiche sono state assunte con raggiungimento di livelli plasmatici superiori a 100 mg/l e con completo recupero. Sono stati riportati disfunzione cerebellare irreversibile e atrofia.

Trattamento:

Il trattamento è aspecifico dal momento che non vi è nessun antidoto noto.

Deve essere attentamente osservata l'adeguatezza del sistema respiratorio e circolatorio e devono essere adottate appropriate misure di supporto.

L’emodialisi deve essere presa in considerazione al momento che la fenitoina non è completamente legata alle proteine plasmatiche. La trasfusione di scambio totale è stata impiegata nel trattamento della grave intossicazione del bambino.

Nel sovradosaggio acuto dovrebbe essere tenuta presente la possibilità di altri deprimenti del sistema

nervoso centrale (SNC), incluso l'alcol.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, codice ATC: N03AB02

La fenitoina è efficace in vari modelli animali relativi a patologie convulsive generalizzate ed è ragionevolmente efficace nei modelli di attacchi parziali, ma è relativamente inefficace nei modelli di attacchi mioclonici. Sembra stabilizzare piuttosto che innalzare la soglia di crisi e impedisce la diffusione dell'attività di sequestro anziché bloccare l'attenzione primaria della scarica dell’attacco.

Il meccanismo con il quale la fenitoina esercita la sua azione anticonvulsivante non è stata completamente chiarita, tuttavia possibili effetti contributivi includono:

1. Effetti non-sinaptici che riducono la conduzione del sodio, migliorano l’estrusione attiva del sodio, bloccano la trasmissione e riducono il potenziamento post-tetanico.

2. Azione post-sinaptica che migliora l’inibizione mediata dal GABA e riduce la trasmissione eccitatoria sinaptica.

3. Azioni pre-sinaptiche che riducono l’ingresso del calcio e bloccano il rilascio di neurotrasmettitori.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo iniezione la fenitoina è distribuita nei fluidi corporei incluso CSF.

Distribuzione

È stato stimato che il volume di distribuzione è compreso tra 0,52 e 1,19 litri/kg ed è altamente legata alle proteine (solitamente 90% negli adulti).

Nel siero, la fenitoina si lega rapidamente ed irreversibilmente alle proteine. Nel plasma circa il 90% di fenitoina è legata all’albumina. L’emivita plasmatica della fenitoina nell’uomo è di circa 22 ore con un range di 7–12 ore.

Biotrasformazione

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La fenitoina è idrossilata nel fegato da un sistema enzimatici che è saturabile. Piccoli aumenti delle dosi possono produrre aumenti molto sostanziali nei livelli sierici quando questi sono in un range di concentrazione terapeutica più alto.

Eliminazione

I parametri che controllano l’eliminazione sono anche soggetti ampie variazioni inter-paziente. Il livello sierico raggiunto da una determinata dose è quindi soggetto a forti variazioni.

Popolazioni speciali

Pazienti con patologie renali o epatiche: vedere paragrafo 4.4.

Età: la clearance della fenitoina tende a diminuire con l’aumentare dell’età (20% in meno nei pazienti al di sopra dei 70 anni di età rispetto a quella nei pazienti di 20–30 anni di età). I requisiti per la determinazione della dose di fenitoina sono altamente variabili e devono essere personalizzati (vedere paragrafo 4.2 Posologia nelle Popolazioni Speciali – Anziani).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici di rilievo in merito alla prescrizione che siano addizionali ai dati presentati nelle altre sezioni di questo riassunto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicole propilenico

Etanolo 96%

Acqua per preparazioni iniettabili

Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

6.2 incompatibilità

Fenitoina Accord non deve essere miscelato con altri medicinali a causa della precipitazione di fenitoina acida.

6.3 periodo di validità

Chiuso: 2 anni

Una volta aperto, usare immediatamente ed eliminare qualsiasi contenuto non utilizzato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare la fiala nella scatola.

6.5 natura e contenuto del contenitore

5 ml, fiala in vetro trasparente di Tipo 1 con punto di incisione OPC di colore bianco, confezionata in vaschetta di polistirene o in blister pvc/carta in una scatola, insieme a un foglio illustrativo per il paziente.

Confezioni

1 × 5 ml

5 × 5 ml

10 × 5 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo per uso singolo.

Fenitoina Accord deve essere usata immediatamente dopo apertura. Una volta aperto eliminare il prodotto non utilizzato. Vedere paragrafi 4.2 e 6.2 per ulteriori informazioni.

Il medicinale non deve essere utilizzato se si sviluppa un precipitato o intorbidimento nella soluzione all’interno della fiala.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelo­na, Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044793014 – „50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE“ 5 FIALE IN VETRO

DA 5 ML

044793026 – „50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE“ 10 FIALE IN VETRO

DA 5 ML

044793038 – „50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE“ 1 FIALA IN VETRO

DA 5 ML