EXEMESTANE MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Exemestane Mylan 25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa contiene 20,97 mg di lattosio monoidrato e 7,5 mg di saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Una compressa rivestita con film bianca, rotonda (circa 5,56 mm di diametro), biconvessa con inciso „X“ su un lato della compressa e „M“ sull'altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Exemestane Mylan è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni.

Exemestane Mylan è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Pazienti adulte e anziane

La dose raccomandata di Exemestane Mylan è di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con Exemestane Mylan deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da exemestane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con Exemestane Mylan deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.

Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L'uso non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Modo di somministrazione

Per uso orale

4.3 controindicazioni

L’uso di exemestane è controindicato nelle pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, nelle donne in pre-menopausa, in quelle in gravidanza o durante l’allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Exemestane non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato valutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

Exemestane deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica o danno renale.

Le compresse di Exemestane Mylan contengono saccarosio e lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Exemestane è un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito alla somministrazione, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea ed un aumento della percentuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con Exemestane Mylan le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea valutata con densitometria ossea all’inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da exemestane, il trattamento dell’osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con exemestane devono essere attentamente monitorate.

Deve essere considerato un controllo periodico dei livelli di 25-idrossivitamina D prima dell'inizio del trattamento, a causa della elevata prevalenza di grave deficit nelle donne con carcinoma mammario precoce (EBC). Nelle donne con carenza di vitamina D è necessaria una supplementazione di vitamina D.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane fu ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di exemestane.

Exemestane deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all’uso concomitante di exemestane con altri farmaci antitumorali.

Exemestane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad exemestane. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva(vedere paragrafo 5.3). Pertanto exemestane è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti.

Exemestane non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Donne in perimenopausa o in età fertile

Il medico deve valutare la necessità di una contraccezione efficace alle donne in età fertile comprese le donne in perimenopausa, o che hanno raggiunto la menopausa di recente, almeno finché lo stato di post-menopausa non sia stato completamente stabilito (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

A seguito dell’uso del farmaco, sono stati segnalati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di veicoli o l’uso di macchinari possono essere compromesse.

4.8 effetti indesiderati

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane alla dose standard di 25 mg/die, e gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravità da lieve a moderata.

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4 % nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22 %), artralgia (18 %) e stanchezza (16 %).

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,8 % in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse più comuni sono state vampate di calore (14 %) e nausea (12 %).

La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (es. vampate di calore).

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing sono sotto suddivise per classificazione sistemica organica e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni Leucopenia ()

Rari Trombocitopenia ()

Non noti Diminuzione della conta dei linfociti (**)

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni Ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni Anoressia

Disturbi psichiatrici

Molto comuni Insonnia

Comuni Depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni Cefalea

Comuni

Non comuni

Capogiri, sindrome del tunnel carpale, parestesie Sonnolenza

Patologie vascolari

Molto comuni Vampate di calore

Patologie gastrointestinali

Molto comuni Nausea

Comuni Dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea

Patologie epatobiliari

Non comuni Epatite (†), epatite colestatica (†), aumento degli enzimi epatici (†), aumento della bilirubina ematica (†), aumento della fosfatasi alcalina ematica (†)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni Aumento della sudorazione

Comuni

Non comuni

Eruzione cutanea, alopecia, orticaria, prurito

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (†)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comuni Dolore articolare e muscoloschele­trico (*)

Comuni Osteoporosi, fratture.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni Stanchezza

Comuni Dolore edema periferico

Non comuni Astenia

Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci è stata del 4,5% vs 4,2% nei pazienti trattati rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari tra cui ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%).

Nello studio IES, exemestane è stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto a tamoxifene (3,7% vs 2,1%).

Nel corso di un altro studio randomizzato, in doppio cieco condotto su donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase iniziale a basso rischio e trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, exemestane è stato associato ad una riduzione media dei livelli plasmatici di colesterolo HDL del 7–9%, vs un aumento dell’1% nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con exemestane è stata inoltre osservata una riduzione dell’apolipopro­teina A1 pari al 5–6% vs 0–2% nel gruppo placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici esaminati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina B e lipoproteina a) è stato molto simile in entrambi i gruppi di trattamento. Non è chiaro il significato clinico di questi risultati.

Nello studio IES, è stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs < 0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio exemestane con ulcera gastrica era in terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi:

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di exemestane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m².

Trattamento:

Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico.

Codice ATC: L02BG06.

Meccanismo d’azione

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in postmenopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (> 90%) con una dose di 10–25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d’appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES), condotto su 4724 pazienti in post- menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 3–2 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Studio IES Follow-up mediano a 52 mesi

Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal nodal status o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ER status, nodal status, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati).

I risultati principali di efficacia a 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi:

* Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;

b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;

c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2–3 anni di trattamento con tamoxifene si osserva una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento è stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a 9

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quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si è normalizzato (< 5mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Studio IES Follow-up mediano di 87 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

Nel complesso, l'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente al DFS è risultato evidente a prescindere dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o da una terapia ormonale. Non è stata mantenuta la significatività statistica in alcuni sottogruppi con campioni di piccole dimensioni. Questi hanno mostrato una tendenza a favore di exemestane in pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o una precedente chemioterapia di tipo CMF. Nelle pazienti con stato linfonodale sconosciuto, un’altro tipo precedente di chemioterapia o uno stato sconosciuto/man­cante di precedente terapia ormonale è stata osservata una tendenza non statisticamente significativa a favore del tamoxifene.

Inoltre, exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0,82, p=0,00263), e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425). Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l'effetto non era statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p=0,12983). In tutta la popolazione di studio, è stato osservata una tendenza a una migliore sopravvivenza globale per exemestane (373 decessi) rispetto a tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio 0,89 (log rank test: p=0,08972), che rappresenta una riduzione dell'11% del rischio di morte in favore di exemestane. Quando vengono aggiustati i fattori pre-specificati prognostici (come, lo stato ER, lo stato linfonodale , la precedente chemioterapia, l'uso di terapia ormonale sostitutiva e l'uso di bifosfonati), una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,82; Wald chi square test: p=0,0082) è stata osservata per exemestane rispetto al tamoxifene in tutta la popolazione di studio.

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Nell’analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con stato dei recettori per gli estrogeni positivo o sconosciuto, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato pari a 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione del rischio di morte del 14% significativa dal punto di vista clinico e statistico.

I risultati di un sottostudio sull’osso, hanno dimostrato che le donne trattate con exemestane per 2 o 3 anni dopo 3–2 anni di trattamento con tamoxifene hanno manifestato una maggiore riduzione della densità minerale ossea durante il trattamento (variazione % media della densità minerale ossea (BMD) dal basale a 36 mesi: –3,37 [colonna vertebrale], – 2,96 [anca] per exemestane e – 1,29 [colonna vertebrale], – 2,02 [anca], per tamoxifene). Tuttavia, entro la fine del periodo di post-trattamento di 24 mesi sono state rilevate differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, con il braccio tamoxifene che manifestava riduzioni finali leggermente maggiori di BMD in tutti i siti. (variazione % media dal basale per BMD a 24 mesi dopo il trattamento – 2,17 [colonna vertebrale], – 3,06 [anca] per exemestane e – 3,44 [colonna vertebrale], – 4,15 [anca] per tamoxifene).

Tutte le fratture riportate durante il trattamento e il follow-up sono state significativamente più numerose nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (169 [7,3 %] vs 122 [5,2 %], p=0,004), ma nessuna differenza è stata notata nel numero di fratture segnalate come osteoporotiche.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 proprietà farmacocinetichea seguito della somministrazione orale l’exemestane viene assorbito rapidamente. la frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, è elevata. la biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. la concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Il volume di distribuzione dell’exemestane, non aggiustato per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 L. La cinetica è lineare e l’emivita 11 terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese.

L’exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldocheto­reduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non aggiustata per la biodisponibilità orale, è di circa 500 L/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Età: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’età dei soggetti.

Danno renale: In pazienti con grave danno renale (CLcr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane è 2–3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici: i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicità: l’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei

12 linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia sulla riproduzione: exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.

Carcinogenicità: in uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 eccipienti

Nucleo: ipromellosa 2910,

polisorbato 80, butilidrossia­nisolo, butilidrossito­luene, lattosio monoidrato, saccarosio, cellulosa microcristallina 102, crospovidone (Tipo A), sodio lauril solfato, sodio amido glicolato (tipo A), stearato di magnesio, silice colloidale anidra.

Rivestimento: carbonato di magnesio, ipromellosa 2910, lattosio monoidrato macrogol 3350/400, triacetina, bicarbonato di sodio, biossido di titanio (E171).

6.2 incompatibilità

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione Blister di Aclar ambra/foglio di alluminio contenenti 30 e 100 compresse rivestite con film.

Blister monodose Aclar ambra/foglio di alluminio perforato contenenti 30 × 1 e 100 × 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

“25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30X1 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/AL MONODOSE – 042543013

“25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100X1 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/AL MONODOSE – 042543025

“25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/AL – 042543037

“25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/AL – 042543049

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE