ECALTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ECALTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 100 mg di anidulafungina.

La soluzione ricostituita contiene 3,33 mg/ml di anidulafungina e la soluzione diluita contiene 0,77 mg/ml di anidulafungina.

Eccipiente con effetti noti:

ECALTA contiene 119 mg di fruttosio per flaconcino.

ECALTA contiene 250 mg di polisorbato 80 per ogni dose da 100 mg, equivalente a 8,33 mg/ml di polisorbato 80 nella soluzione ricostituita e 1,92 mg/ml di polisorbato 80 nella soluzione diluita.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Solido di colore bianco-biancastro.

La soluzione ricostituita ha un pH da 3,5 a 5,5.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti e pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con ECALTA deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni micotiche invasive.

Posologia

Prima dell’avvio della terapia devono essere prelevati i campioni per gli esami micologici. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati dei test colturali e può essere adattata di conseguenza quando questi risultati saranno disponibili.

Popolazione adulta (dosaggio e durata del trattamento)

Il 1° giorno di trattamento deve essere somministrata una singola dose da carico da 200 mg, successivamente seguita da 100 mg al giorno. La durata del trattamento si deve basare sulla risposta clinica del paziente.

In generale, la terapia con gli antimicotici deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva.

I dati disponibili non sono sufficienti per supportare l’impiego della dose da 100 mg per un periodo di trattamento superiore a 35 giorni.

Pazienti con compromissione renale ed epatica

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave. Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi. ECALTA può essere somministrato indipendentemente da quando viene effettuata la dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Altre popolazioni particolari di pazienti

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti adulti in relazione a sesso di appartenenza, peso, etnia, positività per l’HIV o nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 mese e < 18 anni) (dosaggio e durata del trattamento) Il 1° giorno di trattamento deve essere somministrata una singola dose da carico di 3,0 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg), successivamente seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 1,5 mg/kg (fino a un massimo di 100 mg).

La durata del trattamento deve essere basata sulla risposta clinica del paziente.

In generale, il trattamento antimicotico deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva.

La sicurezza e l’efficacia di ECALTA non sono state definite nei neonati (età inferiore a 1 mese) (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione endovenosa.

ECALTA deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili alla concentrazione di 3,33 mg/ml e successivamente diluito ad una concentrazione di 0,77 mg/ml per la soluzione di infusione finale. Per un paziente pediatrico, il volume della soluzione di infusione necessario per erogare le dosi varia in base al peso del bambino. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

Si raccomanda di somministrare ECALTA ad una velocità di infusione che non superi 1,1 mg/min (equivalente a 1,4 ml/min quando la polvere viene ricostituita e diluita come da istruzioni). Le reazioni associate all’infusione non sono frequenti quando la velocità di infusione di anidulafungina non supera 1,1 mg/min (vedere paragrafo 4.4).

ECALTA non deve essere somministrato in bolo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri medicinali della classe delle echinocandine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

ECALTA non è stato studiato in pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida.

L’efficacia di ECALTA è stata valutata soltanto in un numero limitato di pazienti neutropenici (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Il trattamento con ECALTA non è raccomandato nei neonati (età inferiore a 1 mese). Il trattamento dei neonati rende necessario considerare la copertura della candidiasi disseminata che include il sistema nervoso centrale (SNC); i modelli di infezioni non clinici indicano che, per ottenere una penetrazione adeguata nel sistema nervoso centrale, sono necessarie dosi maggiori di anidulafungina (vedere paragrafo 5.3) con conseguenti dosi più elevate di polisorbato 80, un eccipiente della formulazione. Dosi elevate di polisorbati sono state associate a livelli di tossicità potenzialmente letali nei neonati, come riportato in letteratura.

Non ci sono dati clinici a supporto dell’efficacia e della sicurezza di dosi di anidulafungina superiori alla dose raccomandata nel paragrafo 4.2.

Effetti epatici

Un aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato osservato in soggetti sani ed in pazienti trattati con anidulafungina. In alcuni pazienti con gravi condizioni cliniche di base in trattamento con diversi medicinali concomitanti insieme ad anidulafungina, si sono verificate alterazioni epatiche clinicamente significative. Episodi di significativa disfunzione epatica, epatite e insufficienza epatica sono stati non comuni negli studi clinici. I pazienti con aumento degli enzimi epatici in corso di trattamento con anidulafungina devono essere monitorati per rilevare un possibile peggioramento della funzionalità epatica e valutare il rapporto rischio-beneficio derivante dal proseguimento della terapia con anidulafungina.

Reazioni anafilattiche

Sono state riportate reazioni anafilattiche, compreso lo shock, durante l’uso di anidulafungina. Se si presentassero tali reazioni, deve essere interrotta la somministrazione di anidulafungina e devono essere applicate le opportune terapie.

Reazioni correlate all’infusione

In corso di trattamento con anidulafungina sono state segnalate reazioni avverse correlate all’infusione, compresi rash, orticaria, arrossamento, prurito, dispnea, broncospasmo e ipotensione. Le reazioni avverse correlate all’infusione sono non frequenti quando la velocità di infusione non supera 1,1 mg/min (vedere paragrafo 4.8).

Nel corso di uno studio non clinico (nel ratto) è stato osservato un peggioramento delle reazioni correlate all’infusione a seguito della somministrazione concomitante di anestetici (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce la rilevanza clinica di questo effetto. Tuttavia è necessario fare attenzione quando anidulafungina viene somministrata insieme ad agenti anestetici.

Eccipienti con effetto noto

Fruttosio

ECALTA contiene fruttosio.

I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono ricevere questo medicinale se non strettamente necessario.

A neonati e bambini (di età inferiore ai 2 anni) può non essere stata ancora formulata una diagnosi di HFI. Pertanto, i medicinali (contenenti fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere letali e non devono essere somministrati in questa popolazione, salvo nei casi di seria esigenza clinica e non siano disponibili alternative.

Per ogni paziente, deve essere registrata in modo dettagliato la storia dei sintomi di HFI prima di procedere alla somministrazione di questo medicinale.

Sodio

ECALTA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

ECALTA può essere diluito con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo 6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione relativamente alla quantità totale di sodio derivante da tutte le fonti che verrà somministrata al paziente.

Polisorbato

ECALTA contiene polisorbato 80. I polisorbati possono causare reazioni allergiche e possono avere un effetto sul cuore e sulla circolazione sanguigna (ad es. battito cardiaco irregolare o anomalo, o bassa pressione del sangue). Per minimizzare il rischio si deve considerare di abbassare la velocità di infusione.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anidulafungina non è un substrato, induttore o inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). E’ importante sottolineare che gli studi in vitro non escludono completamente la possibilità di interazioni in vivo.

Sono stati effettuati studi di interazione con anidulafungina ed altri medicinali per i quali è probabile una co-somministrazione. Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di questi medicinali o di anidulafungina quando quest’ultima viene somministrata con ciclosporina, voriconazolo o tacrolimus e non si raccomanda un aggiustamento della dose di anidulafungina quando somministrata insieme ad amfotericina B o rifampicina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati provenienti dall’uso di anidulafungina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

ECALTA non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non sia chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se anidulafungina sia eliminata nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di anidulafungina nel latte.

Non è possibile escludere il rischio per i bambini allattati al seno. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con ECALTA deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Per l’anidulafungina, non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità negli studi condotti sui ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non rilevante.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

In corso di trattamento con anidulafungina negli studi clinici sono state segnalate reazioni avverse correlate all’infusione, come riassunto nella Tabella 1, quali: eruzione cutanea, prurito, dispnea, broncospasmo, ipotensione (eventi comuni), arrossamenti, vampate di calore e orticaria (eventi non comuni) (vedere paragrafo 4.4).

Tabulato delle reazioni avverse

La tabella sotto riportata include le reazioni avverse per qualsiasi causa (termini MedDRA) riscontrate in 840 soggetti trattati con 100 mg di anidulafungina con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e da segnalazioni spontanee con frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Tabella delle Reazioni Avverse

* Vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

La sicurezza dell’anidulafungina è stata studiata in 68 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e < 18 anni) affetti da candidiasi invasiva inclusa candidemia (ICC) nel contesto di uno studio pediatrico prospettico, in aperto e non comparativo (vedere paragrafo 5.1). La frequenza di determinati eventi avversi epatobiliari, inclusi alanina aminotransferasi (ALT) aumentata e aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, è risultata maggiore (7-10%) in questi pazienti pediatrici rispetto a quanto osservato negli adulti (2%). Sebbene la probabilità o le differenze in termini di gravità della patologia di base possano aver contribuito, non è possibile escludere che le reazioni avverse epatobiliari si verifichino con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Come con qualsiasi sovradosaggio, devono essere utilizzate le necessarie misure di supporto generali. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi le reazioni avverse riportate nel paragrafo 4.8. Nell’ambito degli studi clinici, una singola dose da 400 mg di anidulafungina è stata inavvertitamente somministrata come dose da carico. Non sono state segnalate reazioni avverse. Non è stata osservata una tossicità dose-limitante nel corso di uno studio condotto su 10 volontari sani ai quali è stata somministrata una dose da carico da 260 mg, seguita da 130 mg al giorno; 3 dei 10 soggetti hanno riportato un aumento transitorio ed asintomatico delle transaminasi (≤ 3 x Limite Normale Superiore (ULN)).

Durante uno studio clinico pediatrico, un soggetto ha ricevuto due dosi di anidulafungina corrispondenti al 143% della dose prevista. Non sono state segnalate reazioni cliniche avverse.

ECALTA non è dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici per uso sistemico. Codice ATC: JO2AX06

Meccanismo di azione

Anidulafungina è un’echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell’Aspergillus nidulans.

Anidulafungina inibisce in modo selettivo la beta (1,3)-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi. Questo comporta un’inibizione della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete delle cellule fungine. Anidulafungina ha dimostrato un’attività fungicida nei confronti di Candida spp. ed un’attività nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva delle ife di Aspergillus fumigatus.

Valori soglia dei test di suscettibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per anidulafungina e sono elencati al seguente indirizzo:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Attività in vitro

Anidulafungina ha evidenziato un’attività in vitro nei confronti di C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. Per l’importanza clinica di questi dati, vedere “Efficacia e sicurezza clinica”.

Isolati con mutazioni nelle regioni hot spot del gene bersaglio sono stati associati a insuccessi clinici o ad infezioni fungine di nuova insorgenza (breakthrough). Nella maggior parte dei casi clinici è coinvolto il trattamento con caspofungina. Tuttavia, negli esperimenti condotti su animali tali mutazioni conferiscono resistenza crociata a tutte le tre echinocandine, per cui fino a quando non si raccoglierà un’ulteriore esperienza clinica su anidulafungina questi isolati sono classificati come resistenti alle echinocandine.

L’attività in vitro di anidulafungina nei confronti delle specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C parapsilosis le MIC (Minime Concentrazioni Inibenti) di anidulafungina sono più elevate rispetto a quelle di altre specie di Candida.

Attività in vivo

Anidulafungina somministrata per via parenterale è stata efficace nei confronti di specie di Candida in modelli di topo e coniglio immunocompetenti e immunocompromessi. Il trattamento con anidulafungina ha prolungato la percentuale di sopravvivenza ed ha anche ridotto la carica di Candida spp. nell’organo interessato, quando determinata ad intervalli tra 24 e 96 ore dall’ultimo trattamento.

Le infezioni studiate negli animali di laboratorio hanno incluso l’infezione disseminata da C. albicans in conigli neutropenici, l’infezione esofagea/orofaringea in conigli neutropenici con C. albicans resistente al fluconazolo e l’infezione disseminata in topi neutropenici con infezioni da C. glabrata resistente al fluconazolo.

Efficacia e sicurezza clinica

Candidemia e altre forme di Candidiasi Invasiva

La sicurezza e l’efficacia di anidulafungina sono state valutate in uno studio clinico registrativo di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto in diversi paesi in pazienti principalmente non neutropenici, con candidemia e in un numero limitato di pazienti con infezioni profonde da Candida localizzate ai tessuti o associate alla formazione di ascessi. I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida, o quelli con infezioni da C. krusei, sono stati appositamente esclusi dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere anidulafungina (200 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 100 mg al giorno per via endovenosa) o fluconazolo (800 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 400 mg al giorno) e sono stati stratificati con la scala APACHE II (≤ 20 e > 20) ed in base alla presenza o assenza di neutropenia. Il trattamento è stato somministrato per almeno 14 giorni e per non oltre 42 giorni. Ai pazienti di entrambi i bracci di trattamento è stato consentito di passare a fluconazolo per via orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che fossero in grado di tollerare il medicinale per via orale e che fossero afebbrili per almeno 24 ore e che le emocolture più recenti fossero negative per Candida spp.

I pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di medicinale in studio e che presentavano una coltura positiva per Candida spp. da un sito normalmente sterile prima dell’arruolamento nello studio sono stati inclusi nella popolazione Intent-To-Treat Modificata (MITT). Nell’analisi di efficacia primaria (risposta globale alla fine della terapia endovenosa nelle popolazioni MITT) anidulafungina è stata confrontata a fluconazolo in un confronto statistico pre-definito a due fasi (non inferiorità seguita da superiorità). Una risposta globale di successo richiedeva il miglioramento clinico e l’eradicazione microbiologica. I pazienti sono stati seguiti per sei settimane oltre il completamento di tutta la terapia.

Duecentocinquantasei pazienti, di età compresa tra 16 e 91 anni, sono stati randomizzati al trattamento ed hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Le specie più frequentemente isolate alla visita basale sono state C. albicans (63,8 % anidulafungina, 59,3 % fluconazolo), seguita da C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) e C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – con rispettivamente 20, 13 e 15 ceppi delle ultime 3 specie nel gruppo anidulafungina. La maggior parte dei pazienti ha riportato un punteggio ≤ 20 della scala APACHE II e un numero molto esiguo di pazienti era neutropenico.

I dati di efficacia, sia globali sia relativi ad i vari sottogruppi, sono riportati di seguito nella Tabella 2.

^a Calcolata come anidulafungina meno fluconazolo

^b Con o senza candidemia concomitante

^c Intra-addominale

^d Dati presentati per i pazienti con un singolo patogeno al basale

^e Intervalli di confidenza del 98,3 %, per confronti multipli effettuati in tempi successivi tramite analisi post-hoc.

I tassi di mortalità in entrambi i bracci di trattamento con anidulafungina e fluconazolo sono riportati di seguito nella Tabella 3:

Dati aggiuntivi in pazienti neutropenici

L’efficacia di anidulafungina (dose da carico di 200 mg per via endovenosa seguita da 100 mg al giorno per via endovenosa) in pazienti adulti neutropenici (definiti con una conta assoluta dei neutrofili ≤ 500 cellule/mm³, GB ≤ 500 cellule/mm³ o classificati dallo sperimentatore come neutropenici al basale) con candidiasi invasiva confermata microbiologicamente è stata valutata in un’analisi di dati aggregati di 5 studi prospettici (1 comparativo versus caspofungina e 4 in aperto, non comparativi). I pazienti sono stati trattati per almeno 14 giorni. Nei pazienti clinicamente stabili, dopo almeno 5-10 giorni di trattamento con anidulafungina era consentito il passaggio alla terapia con azolici per via orale. Nell’analisi sono stati inclusi in totale 46 pazienti. La maggior parte dei pazienti presentava solo candidemia (84,8%; 39/46). I patogeni isolati con maggiore frequenza al basale sono stati C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46), e C. glabrata (15,2%; 7/46). Il tasso di risposta globale di successo alla fine del trattamento per via endovenosa (endpoint primario) è stato di 26/46 (56,5%) e alla fine di tutti i trattamenti è stato di 24/46 (52,2%). La mortalità per tutte le cause fino alla fine dello studio (visita di follow-up a 6 settimane) è stata di 21/46 (45,7%).

L’efficacia di anidulafungina in pazienti adulti neutropenici (definiti con una conta assoluta dei neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ al basale) con candidiasi invasiva è stata valutata in uno studio prospettico controllato, in doppio cieco, randomizzato. I pazienti idonei sono stati trattati con anidulafungina (dose da carico di 200 mg per via endovenosa seguita da 100 mg al giorno per via endovenosa) o con caspofungina (dose da carico di 70 mg per via endovenosa seguita da 50 mg al giorno per via endovenosa) (randomizzazione 2:1). I pazienti sono stati trattati per almeno 14 giorni. Nei pazienti clinicamente stabili, dopo almeno 10 giorni di trattamento dello studio era consentito il passaggio alla terapia con azolici per via orale. Nello studio sono stati arruolati complessivamente 14 pazienti neutropenici con candidiasi invasiva confermata microbiologicamente (popolazione MITT) (11 anidulafungina, 3 caspofungina). La maggior parte dei pazienti presentava solo candidemia. I patogeni isolati con maggiore frequenza al basale sono stati C. tropicalis (4 anidulafungina, 0 caspofungina), C. parapsilosis (2 anidulafungina, 1 caspofungina), C. krusei (2 anidulafungina, 1 caspofungina) e C. ciferrii (2 anidulafungina, 0 caspofungina). Il tasso di risposta globale di successo alla fine del trattamento per via endovenosa (endpoint primario) è stato di 8/11 (72,7%) per anidulafungina e di 3/3 (100%) per caspofungina (differenza -27,3, IC al 95%: -80,9, 40,3); il tasso di risposta globale di successo alla fine di tutti i trattamenti è stato di 8/11 (72,7%) per anidulafungina e di 3/3 (100%) per caspofungina (differenza -27,3, IC al 95%: -80,9, 40,3). La mortalità per tutte le cause fino alla visita di follow-up a 6 settimane per anidulafungina (popolazione MITT) è stata di 4/11 (36,4%), e di 2/3 (66,7%) per caspofungina.

I pazienti con candidiasi invasiva confermata microbiologicamente (popolazione MITT) e neutropenia sono stati identificati in un’analisi di dati aggregati di 4 studi prospettici dal disegno simile, in aperto, non comparativi. L’efficacia di anidulafungina (dose da carico di 200 mg per via endovenosa seguita da 100 mg al giorno per via endovenosa) è stata valutata in 35 pazienti adulti neutropenici definiti con una conta assoluta dei neutrofili ≤ 500 cellule/mm³ o in 22 pazienti con GB ≤ 500 cellule/mm³ o in 13 pazienti classificati dallo sperimentatore come neutropenici al basale. I pazienti sono stati trattati per almeno 14 giorni. Nei pazienti clinicamente stabili, dopo almeno 5-10 giorni di trattamento con anidulafungina era consentito il passaggio alla terapia con azolici per via orale. La maggior parte dei pazienti presentava solo candidemia (85,7%). I patogeni isolati con maggiore frequenza al basale sono stati C. tropicalis (12 pazienti), C. albicans (7 pazienti), C. glabrata (7 pazienti), C. krusei (7 pazienti) e C. parapsilosis (6 pazienti). Il tasso di risposta globale di successo alla fine del trattamento per via endovenosa (endpoint primario) è stato di 18/35 (51,4%), e di 16/35 (45,7%) alla fine di tutti i trattamenti. La mortalità per tutte le cause al 28° giorno è stata di 10/35 (28,6%). Il tasso di risposta globale di successo alla fine del trattamento per via endovenosa e alla fine di tutti i trattamenti è stato per entrambe di 7/13 (53.8%) nei 13 pazienti classificati dallo sperimentatore come neutropenici al basale.

Dati aggiuntivi in pazienti con infezioni dei tessuti profondi

L’efficacia di anidulafungina (dose da carico di 200 mg per via endovenosa seguita da 100 mg al giorno per via endovenosa) in pazienti adulti con candidiasi dei tessuti profondi confermata microbiologicamente è stata valutata in un’analisi di dati aggregati di 5 studi prospettici dal disegno simile (1comparativo e 4 in aperto). I pazienti sono stati trattati per almeno 14 giorni. Nei 4 studi in aperto, dopo almeno 5-10 giorni di trattamento con anidulafungina era consentito il passaggio alla terapia con azolici per via orale. Nell’analisi sono stati inclusi in totale 129 pazienti. Ventuno pazienti (16,3%) presentavano candidemia concomitante. Il punteggio APACHE II medio è stato di 14,9 (range 2-44). Le sedi di infezione più frequenti sono risultate la cavità peritoneale (54,3%, 70/129), il tratto epatobiliare (7,0%, 9/129), la cavità pleurica (5,4%, 7/129) e il rene (3,1%, 4/129). I patogeni isolati con maggiore frequenza da un tessuto profondo al basale sono stati C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). La Tabella 4 riporta il tasso di risposta globale di successo alla fine del trattamento per via endovenosa (endpoint primario) e alla fine di tutti i trattamenti, oltre alla mortalità per tutte le cause fino alla visita di follow-up a 6 settimane.

Tabella 4. Tasso di risposta globale di successo^a e mortalità per tutte le cause in pazienti con candidiasi dei tessuti profondi: analisi aggregata

Popolazione MITT n/N (%)

Risposta globale di successo all’EOIVT^b

Complessiva 102/129 (79,1)

Cavità peritoneale 51/70 (72,9)

Tratto epatobiliare 7/9 (77,8)

Cavità pleurica 6/7 (85,7)

Rene 3/4 (75,0)

Risposta globale di successo all’EOT^b 94/129 (72,9)

Mortalità per tutte le cause 40/129 (31,0)

^a La risposta globale di successo è stata definita come successo sia clinico sia microbiologico ^b EOIVT, End of Intravenous Treatment (fine del trattamento per via endovenosa); EOT, End of All Treatment (fine di tutti i trattamenti)

Popolazione pediatrica

Uno studio prospettico, in aperto, non comparativo e multinazionale ha valutato l’efficacia e la sicurezza di anidulafungina in 68 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni affetti da ICC. I pazienti sono stati stratificati in base all’età (da 1 mese a < 2 anni, da 2 a < 5 anni e da 5 a < 18 anni) e hanno ricevuto anidulafungina per via endovenosa una volta al giorno (una dose da carico pari a 3,0 mg/kg il 1° giorno, successivamente seguita da una dose di mantenimento giornaliera pari a 1,5 mg/kg) per un massimo di 35 giorni, seguita da un passaggio opzionale a fluconazolo orale (6-12 mg/kg/die, massimo 800 mg/die). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up a 2 e 6 settimane dopo fine dei trattamenti.

Per 64 dei 68 pazienti che hanno ricevuto anidulafungina, l’infezione da Candida è stata confermata microbiologicamente ed è stata condotta la valutazione dell’efficacia nella popolazione intent-to-reat modificata (MITT). Complessivamente, in 61 pazienti (92,2%) la Candida è stata isolata esclusivamente dal sangue. I patogeni più comunemente isolati sono stati Candida albicans (25 pazienti [39,1%]), seguito da Candida parapsilosis (17 pazienti [26,6%]) e Candida tropicalis (9 pazienti [14,1%]). Una risposta globale positiva richiedeva sia una risposta clinica positiva (cura o miglioramento) sia una risposta microbiologica positiva (eradicazione o presunta eradicazione). I tassi complessivi di risposta globale positiva nella popolazione MITT sono indicati nella Tabella 5.

IC al 95%: intervallo di confidenza esatto al 95% per proporzioni binomiali usando il metodo Clopper-Pearson; EOIVT (End of Intravenous Treatment): fine del trattamento per via endovenosa; EOT (End of All Treatment): fine di tutti i trattamenti; FU: follow-up; MITT (Modified Intent-To-Treat): popolazione Intent-To-Treat Modificata; N: numero di soggetti nella popolazione; n: numero di soggetti con risposte.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali di farmacocinetica

La farmacocinetica di anidulafungina è stata caratterizzata in volontari sani, in popolazioni particolari e nei pazienti. E’ stata osservata una bassa variabilità intersoggetto nell’esposizione sistemica (coefficiente di variazione ~25 %). Lo steady-state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento).

Distribuzione

La farmacocinetica di anidulafungina è caratterizzata da un’emivita di distribuzione rapida (0,5-1 ora) e da un volume di distribuzione di 30-50 l, che è simile al volume del liquido corporeo totale. Anidulafungina è ampiamente legata (> 99 %) alle proteine plasmatiche. Non sono stati effettuati nell’uomo studi specifici sulla distribuzione di anidulafungina nei tessuti. Pertanto, non sono disponibili informazioni sulla penetrazione di anidulafungina nel liquido cerebrospinale (CSF) e/o attraverso la barriera emato-encefalica.

Biotrasformazione

Non è stato osservato il metabolismo epatico di anidulafungina. Anidulafungina non è un substrato, un induttore o un inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450. E’ improbabile che anidulafungina possa avere effetti clinicamente rilevanti sul metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.

Anidulafungina viene trasformata attraverso una lenta degradazione chimica a temperature e pH fisiologici ad un peptide ad anello aperto privo di attività antimicotica. L’emivita di degradazione in vitro di anidulafungina in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. Il prodotto ad anello aperto in vivo viene successivamente convertito in degradanti peptidici ed eliminato principalmente attraverso escrezione biliare.

Eliminazione

La clearance di anidulafungina è di circa 1 l/h. Anidulafungina ha un’emivita di eliminazione predominante di circa 24 ore che caratterizza la maggior parte del profilo di concentrazione plasmatica-tempo ed un’emivita terminale di 40-50 ore che caratterizza la fase di eliminazione terminale del profilo.

In uno studio clinico con dose singola, anidulafungina (~88 mg) radiomarcata (¹⁴C) è stata somministrata a volontari sani. Circa il 30% della dose radioattiva somministrata è stato eliminato nelle feci nell’arco di 9 giorni e meno del 10% della dose è stata rilevata sotto forma di farmaco immodificato. Meno dell’1% della dose radioattiva somministrata è stato escreto nelle urine e questo indica una clearance renale trascurabile. Le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto dei limiti inferiori della quantificazione 6 giorni dopo la somministrazione. Quantità trascurabili di radioattività farmaco-derivata sono state rilevate nel sangue, urine e feci 8 settimane dopo la somministrazione.

Linearità

Anidulafungina presenta una farmacocinetica lineare attraverso un’ampia gamma di singole dosi giornaliere (15-130 mg).

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con infezioni micotiche

La farmacocinetica di anidulafungina in pazienti con infezioni micotiche è simile a quella osservata in soggetti sani sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione. Con il regime posologico di 200/100 mg al giorno ad una velocità di infusione di 1,1 mg/min, la C_max allo steady-state e le concentrazioni minime (C_min) hanno raggiunto rispettivamente 7 e 3 mg/l, con una AUC media allo steady-state di circa 110 mg⋅h/l.

Peso

Sebbene il peso sia stato identificato come fonte di variabilità nella clearance dell’analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso ha un’importanza clinica minima sulla farmacocinetica di anidulafungina.

Sesso di appartenenza

Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina in volontari uomini e donne è stata simile. Negli studi effettuati in pazienti con dosi multiple, la clearance del farmaco è stata leggermente più veloce (circa 22 %) negli uomini.

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance mediana differiva leggermente tra il gruppo di soggetti anziani (età ≥ 65 anni, CL mediana = 1,07 l/h) ed il gruppo di soggetti non anziani (età < 65 anni, CL mediana = 1,22 l/h); tuttavia il range della clearance era simile.

Razza

La farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile in soggetti caucasici, neri, asiatici e ispanici.

Positività HIV

Aggiustamenti della posologia non sono necessari in pazienti HIV-positivi, indipendentemente dalla terapia antiretrovirale concomitante.

Insufficienza epatica

Anidulafungina non viene metabolizzata a livello epatico. La farmacocinetica di anidulafungina è stata esaminata in soggetti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh A, B o C. Le concentrazioni di anidulafungina non sono aumentate in soggetti con qualsiasi grado di insufficienza epatica. Sebbene sia stata osservata una lieve riduzione della AUC in pazienti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh C, la riduzione è stata nel range delle stime di popolazione osservate per i soggetti sani.

Insufficienza renale

Anidulafungina presenta una clearance renale trascurabile (< 1%). In uno studio clinico condotto in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o in fase terminale (dialisi-dipendenti), la farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile a quella osservata in soggetti con funzionalità renale normale. Anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente da quando viene effettuata la dialisi.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata esaminata in 24 soggetti immunocompromessi con neutropenia pediatrici (età 2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni). Lo steady-state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento) e la C_max e la AUC_ss allo steady-state sono aumentate in maniera proporzionale alla dose. L’esposizione sistemica dopo somministrazione della dose di mantenimento da 0,75 mg e 1,5 mg/kg/die in questa popolazione è stata paragonabile a quella osservata negli adulti rispettivamente dopo somministrazione di 50 e 100 mg/die. Entrambi i regimi posologici sono stati ben tollerati da questi pazienti.

La farmacocinetica di anidulafungina è stata studiata in 66 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e < 18 anni) affetti da ICC nel contesto di uno studio pediatrico prospettico, in aperto e non comparativo successivo alla somministrazione di una dose da carico pari a 3,0 mg/kg e una dose di mantenimento giornaliera pari a 1,5 mg/kg (vedere paragrafo 5.1). Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione condotta sui dati combinati di pazienti adulti e pediatrici con ICC, i parametri di esposizione medi (AUC_0-24,ss e C_min,ss) allo steady-state nei pazienti pediatrici complessivi in tutte le fasce di età (da 1 mese a < 2 anni, da 2 a < 5 anni e da 5 a < 18 anni) sono risultati comparabili ai parametri ottenuti negli adulti trattati con dose da carico di 200 mg e dose di mantenimento di 100 mg/die. La clearance aggiustata per peso corporeo (l/h/kg) e il volume di distribuzione allo steady-state (l/kg) sono risultati simili in tutte le fasce di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi della durata di 3 mesi, sono state osservate evidenze di tossicità epatica, inclusi un aumento degli enzimi e alterazioni morfologiche in entrambi i ratti e le scimmie trattati con dosi 4-6 volte superiori l’esposizione clinica terapeutica anticipata. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con anidulafungina non hanno fornito evidenze di un potenziale genotossico. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di anidulafungina.

La somministrazione di anidulafungina nei ratti non ha evidenziato effetti sulla riproduzione, inclusa la fertilità nei maschi e nelle femmine.

Anidulafungina ha attraversato la barriera placentare nei ratti ed è stata rilevata nel plasma del feto.

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati effettuati con dosi tra 0,2 e 2 volte (ratti) e tra 1 e 4 volte (conigli) la dose di mantenimento terapeutica proposta di 100 mg/die. Anidulafungina non ha prodotto alcun tipo di tossicità farmaco-correlata a carico dello sviluppo nei ratti testati alla dose massima. Gli effetti sullo sviluppo osservati nei conigli (pesi corporei leggermenti ridotti) si sono verificati solo alla dose massima testata, una dose che ha prodotto anche tossicità materna.

La concentrazione di anidulafungina nel cervello era bassa (rapporto cervello/plasma pari a circa 0.2) in ratti adulti e neonati non infetti dopo una dose singola. Tuttavia, le concentrazioni encefaliche sono aumentate in ratti neonati non infetti dopo 5 dosi giornaliere (rapporto cervello/plasma pari a circa 0.7). In studi a dosi multiple nei conigli con candidiasi disseminata e nei topi con infezione del sistema nervoso centrale (SNC) causata da Candida, l’anidulafungina ha ridotto la carica fungina nel cervello. I risultati di studi di farmacocinetica e farmacodinamica di candidiasi disseminata e meningoencefalite da Candida ematogena, condotti su modelli di coniglio, hanno evidenziato la necessità di dosi maggiori di anidulafungina per un trattamento ottimale delle infezioni dei tessuti del SNC rispetto ai tessuti non del SNC (vedere paragrafo 4.4).

I ratti sono stati trattati con anidulafungina con tre dosi ed anestetizzati entro un’ora utilizzando una combinazione di ketamina e xylazina. I ratti nel gruppo trattato con la dose più elevata hanno riportato reazioni correlate all’infusione che sono state aggravate dall’anestesia. Alcuni ratti nel gruppo trattato con la dose intermedia hanno riportato reazioni simili, ma solo dopo somministrazione dell’anestesia. Non sono state segnalate reazioni avverse negli animali trattati con la dose più bassa in presenza o in assenza di anestesia e nel gruppo trattato con la dose intermedia, in assenza di anestesia, non si sono verificate reazioni correlate all’infusione.

Gli studi condotti su ratti giovani non hanno evidenziato una maggiore sensibilità all’epatotossicità da anidulafungina rispetto agli animali adulti.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Fruttosio

Mannitolo

Polisorbato 80

Acido Tartarico

Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni

Sono consentite escursioni termiche fino a 96 ore a temperature fino a 25°C, e la polvere può essere riportata alle condizioni di conservazione refrigerate.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, osservando le condizioni asettiche ottimali, la soluzione ricostituita può essere utilizzata fino a 24 ore dopo se mantenuta a 25°C.

Soluzione per infusione

Non congelare.

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, osservando le condizioni asettiche ottimali, la soluzione per infusione può essere utilizzata per un periodo di 48 ore dalla preparazione se conservata a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di Tipo I da 30 ml con tappo in materiale elastomerico (gomma butilica con rivestimento polimerico inerte sulla superficie a contatto con il prodotto e con lubrificante sulla superficie superiore per facilitare la produzione, o in alternativa gomma bromobutilica con un lubrificante) e sigillo in alluminio con chiusura a strappo.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

ECALTA deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluito SOLO con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile o con glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione. Non è stata stabilita la compatibilità di ECALTA ricostituito con sostanze per uso endovenoso, additivi o medicinali diversi da cloruro di sodio per infusione 9 mg/ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ml (5%). La soluzione per infusione non deve essere congelata.

Ricostituzione

Ogni flaconcino deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 30 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ml. Il tempo della ricostituzione può durare fino a 5 minuti. Dopo una successiva diluizione, la soluzione deve essere eliminata se viene identificata la presenza di particelle o alterazione di colore.

Diluizione e infusione

Ogni volta che la soluzione ed il contenitore lo consentono, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per individuare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Se viene identificata la presenza di particelle o un’alterazione di colore, la soluzione deve essere eliminata.

Pazienti adulti

Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere trasferito in condizioni asettiche in una sacca (o flacone) per uso endovenoso contenente cloruro di sodio per infusione 9 mg/ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ml (5%) per ottenere la concentrazione di ECALTA appropriata. La tabella sottostante fornisce la diluizione per ottenere una concentrazione di 0,77 mg/ml per la soluzione di infusione finale e le istruzioni di infusione per ciascuna dose.

Requisiti di diluizione per la somministrazione di ECALTA

^A Cloruro di sodio per infusione 9 mg/ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ml (5%) ^B La concentrazione della soluzione per infusione è di 0,77 mg/ml

La velocità di infusione non deve superare 1,1 mg/min (equivalente a 1,4 ml/min o 84 ml/ora quando ricostituita e diluita come da istruzioni) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Pazienti pediatrici

Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni, il volume della soluzione di infusione necessario ad erogare la dose varia in base al peso del paziente. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita per ottenere una concentrazione di 0,77 mg/ml per la soluzione di infusione finale. Si raccomanda l’utilizzo di una siringa programmabile o una pompa di infusione. La velocità di infusione non deve superare 1,1 mg/min (equivalente a 1,4 ml/min o a 84 ml/ora quando ricostituita e diluita come da istruzioni) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

1. 1. Calcolare la dose del paziente e ricostituire il flaconcino o i flaconcini necessari in base alle istruzioni per la ricostituzione per ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ml (vedere paragrafi 2 e 4.2)
2. 2.

   Calcolare il volume (ml) di anidulafungina ricostituita necessario:

   • Volume di anidulafungina (ml) = Dose di anidulafungina (mg) ÷ 3,33 mg/ml
3. 3.

   Calcolare il volume totale della soluzione di dosaggio (ml) necessario per ottenere una concentrazione finale di 0,77 mg/ml:

   • Volume totale della soluzione di dosaggio (ml) = Dose di anidulafungina (mg) ÷

     0,77 mg/ml

4. 4.

   Calcolare il volume del diluente [iniezione di destrosio 5%, USP o iniezione di cloruro di sodio 0,9%, USP (soluzione salina normale)] necessario per preparare la soluzione di dosaggio:

   • Volume di diluente (ml) = Volume totale della soluzione di dosaggio (ml) - Volume di anidulafungina (ml)
5. 5.

   Trasferire in modo asettico i volumi richiesti (ml) di anidulafungina e iniezione di destrosio

   5%, USP o iniezione di cloruro di sodio 0,9%, USP (soluzione salina normale) in una siringa per infusione o una sacca per infusione endovenosa necessarie per la somministrazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/416/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 settembre 2007

Data del rinnovo più recente: 28 agosto 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Pfizer Manufacturing Belgium NV

Rijksweg 12

2870 Puurs-Sint-Amands

Belgio

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).