DACOGEN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Dacogen 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di decitabina.

Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml di concentrato contiene 5 mg di decitabina.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 0,5 mmol di potassio (E340) e 0,29 mmol di sodio (E524).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (Polvere per infusione).

Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dacogen è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LAM) “de novo ” o secondaria in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Dacogen deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di medicinali chemioterapici.

Posologia

In un ciclo di trattamento, Dacogen viene somministrato ad una dose di 20 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di un’ora, ripetuta giornalmente per 5 giorni consecutivi (vale a dire un totale di 5 dosi per ciclo di trattamento). La dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg/m2 e la dose totale per ciclo di trattamento non deve superare i 100 mg/m2. Nel caso una dose non fosse somministrata, il trattamento deve essere ripreso il prima possibile. Il ciclo va ripetuto ogni 4 settimane in base alla risposta clinica del paziente e al grado di tossicità osservato. Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 4 cicli, anche se, per ottenere una remissione completa o parziale, possono essere necessari più di 4 cicli. Il trattamento può essere continuato finché si mantiene una risposta, il paziente continua a trarre benefici dal trattamento o la malattia si mantiene stabile, cioè non vi è evidenza di progressione.

Se dopo 4 cicli i valori ematologici del paziente (conta delle piastrine o conta assoluta dei neutrofili) non sono tornati ai livelli pre-trattamento o se si verifica una progressione della malattia (aumento della conta dei blasti periferici o peggioramento della conta dei blasti nel midollo osseo), il paziente può essere un non-responder e devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative al Dacogen.

Documento reso disponibile da AIFA il 01/04/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito non è di norma raccomandata ma può essere somministrata, se necessario.

Gestione della mielosoppressione e delle complicanze associate

La mielosoppressione e gli eventi avversi ad essa correlati (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti con LAM trattati che non trattati.

Tra le complicanze della mielosoppressione vi sono infezioni e sanguinamento. A discrezione del medico, è possibile rinviare il trattamento se il paziente mostra complicanze associate alla mielosoppressione, come quelle descritte di seguito:

 Neutropenia febbrile (febbre ≥ 38,5°C e conta assoluta dei neutrofili < 1.000/µL)

 Infezione attiva virale, batterica o fungina (che richieda anti-infettivi per via endovenosa o

misure di supporto generali)

 Emorragia (gastrointestinale, genito-urinaria, polmonare con piastrine < 25.000/µL, o qualsiasi

emorragia del sistema nervoso centrale).

Il trattamento con Dacogen può essere ripreso non appena tali condizioni migliorano o vengono stabilizzate con un trattamento adeguato (terapia anti-infettiva, trasfusioni o fattori di crescita).

Negli studi clinici, per circa un terzo dei pazienti in trattamento con Dacogen è stato richiesto un ritardo nella somministrazione della dose.

Non è raccomandata la riduzione della dose.

Popolazione pediatrica

Dacogen non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni in quanto la sua efficacia non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. In caso di peggioramento della funzione epatica, monitorare attentamente i pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Non è stata valutata la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Dacogen viene somministrato per infusione endovenosa. Non è necessario utilizzare un catetere venoso centrale.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità alla decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere Paragrafo 4.6)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione

La mielosoppressione e le sue complicanze, comprese le infezioni e il sanguinamento che si verificano nei pazienti con LAM, possono essere esacerbate dal trattamento con Dacogen. Pertanto, i pazienti sono ad aumentato rischio di gravi infezioni (causate da un qualsiasi patogeno di origine batterica, fungina e virale), con potenziale esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e tempestivamente trattati.

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Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti aveva una mielosoppressione al basale di Grado 3/4. Nei pazienti con alterazioni di Grado 2 al basale, è stato osservato un peggioramento della mielosoppressione nella maggior parte dei pazienti e più frequentemente rispetto a coloro che avevano alterazioni di Grado 1 o 0 al basale. La mielosoppressione causata da Dacogen è reversibile. E’ necessario eseguire regolarmente l’emocromo e la conta delle piastrine, in base all’indicazione clinica e prima di ogni ciclo di trattamento. In presenza di mielosoppressione o delle sue complicanze, è possibile interrompere il trattamento con Dacogen e/o istituire misure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In pazienti trattati con decitabina sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) (inclusi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva. Deve essere effettuata un'attenta valutazione dei pazienti con un esordio acuto o con un inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari al fine di escludere ILD. Se ILD è confermata, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

L’utilizzo in pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito. Nei pazienti con compromissione epatica e nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica si raccomanda cautela nella somministrazione di Dacogen. si devono effettuare esami per la funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale

L’utilizzo in pazienti con grave compromissione renale non è stato studiato. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina [CrCl] < 30 ml/min.) si raccomanda cautela nella somministrazione di Dacogen. Si devono effettuare esami per la funzionalità renale prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.2).

Patologie cardiache

I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici e quindi, la sicurezza e l’efficacia di Dacogen in questi pazienti non sono state stabilite. In ambito post-marketing sono stati segnalati casi di cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibili dopo interruzione del trattamento, riduzione della dose o intervento terapeutico correttivo. I pazienti, in particolar modo coloro che presentano una storia di patologia cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 0,5 mmol di potassio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè essenzialmente “senza potassio”.

Questo medicinale contiene 0,29 mmol (6,67 mg) di sodio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene tra 13,8–138 mg (0,6–6 mmol) di sodio per dose (a seconda del liquido di infusione utilizzato per la diluizione), equivalenti a 0,7–7% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per gli adulti.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi clinici formali di interazione farmacologica con la decitabina.

Ci sono potenziali interazioni farmaco-farmaco con altri agenti che vengono anch’essi attivati da una fosforilazione sequenziale (attraverso l’attività intracellulare delle fosfochinasi) e/o metabolizzati da enzimi coivolti nell’inattivazione della decitabina (ad esempio citidina deaminasi). Pertanto, si deve prestare attenzione se questi principi attivi sono somministrati in associazione a decitabina.

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Azione sulla decitabina di medicinali co-somministrati

Non sono previste interazioni metaboliche mediate dal citocromo P450 (CYP) poiché il metabolismo della decitabina non è mediato da questo sistema bensì dalla deaminazione ossidativa.

Azione della decitabina su medicinali co-somministrati

Dato il suo basso legame in vitro con le proteine plasmatiche (< 1%), la decitabina non sembra spiazzare i medicinali co-somministrati dal loro legame con le proteine plasmatiche. E’ stato dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla P-gp in vitro, quindi è altresì improbabile che possa compromettere il trasporto mediato dalla P-gp dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 5.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare una gravidanza se in trattamento con Dacogen. Non è noto il periodo di tempo che deve trascorrere dalla fine della somministrazione di Dacogen per consentire una gravidanza sicura. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Dacogen e per 3 mesi dopo il termine del trattamento stesso (vedere paragrafo 5.3).

Non è stato studiato l’utilizzo di decitabina insieme a contraccettivi ormonali.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Dacogen in donne in gravidanza. Gli studi hanno mostrato che la decitabina è teratogena nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. In base ai risultati degli studi eseguiti sugli animali e sul suo meccanismo d’azione, Dacogen non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Se questo medicinale viene somministrato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante la terapia con il medicinale, la paziente deve essere debitamente informata dei rischi potenziali per il feto.

Allattamento

Non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dacogen è controindicato durante l’allattamento e quindi, qualora fosse necessario iniziare un trattamento con questo medicinale, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti della decitabina sulla fertilità nella specie umana. Negli studi non clinici sugli animali, la decitabina altera la fertilità maschile ed è mutagena. Proprio per la possibilità di sterilità come conseguenza dalla terapia con Dacogen, prima di iniziare il trattamento, gli uomini devono informarsi sui metodi di conservazione dello sperma e le pazienti donne in età fertile sulla criopreservazione degli ovociti.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dacogen altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento come l’anemia. Quindi, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 35%) sono piressia, anemia e trombocitopenia.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia.

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Negli studi clinici il 30% dei pazienti in trattamento con Dacogen e il 25% dei pazienti nel braccio del farmaco di confronto hanno avuto eventi avversi con esito di morte durante il trattamento o entro 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.

Nel gruppo in trattamento con Dacogen, c’è stata una più alta incidenza di interruzione del trattamento nelle donne rispetto agli uomini (43% verso 32%) a causa di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in 293 pazienti con LAM trattati con Dacogen sono riassunte nella Tabella 1. Essa contiene le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici condotti sulla LAM e dalla esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 , < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 , < 1/100), raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco individuate negli studi clinici con Dacogen

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a b c

Classificazione in base al grado di gravità NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro) Escluso polmonite, infezione del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite.

Le “altre infezioni” più frequentemente riportate nello studio DACO-016 erano: herpes orale, candidosi orale, faringite, infezione del tratto respiratorio superiore, cellulite, bronchite, nasofaringite.

Incluso enterocolite infettiva.

La trombocitopenia comprende anche l’emorragia associata a trombocitopenia, compresi i casi con esito fatale Compresi i termini d’elezione come ipersensibilità, ipersensibilità al medicinale, reazioni anafilattiche, shock anafilattici, reazione anafilattoide, shock anafilattoide.

In studi clinici in LAM e sindrome mielodisplastica (SMD), la frequenza riportata per iperbilirubinemia è stata 11% per Tutti i gradi e 2% per i Gradi 3–4.

Comprende eventi con esito fatale

NA = Non applicabile

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse di tipo ematologico

Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento con Dacogen sono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Sono state riportate in pazienti trattati con decitabina reazioni gravi correlate al sanguinamento, alcune delle quali con esito fatale, come emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (2%) ed emorragia gastrointestinale (GI) (2%), nel contesto di una trombocitopeni­a grave.

Le reazioni avverse di tipo ematologico vanno gestite tramite monitoraggio regolare dell’emocromo completo e tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida, tali terapie prevedono una profilassi antibiotica e/o fattore di crescita (es. G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Nelle situazioni in cui è necessario posticipare la somministrazione di decitabina, vedere il paragrafo 4.2.

Infezioni ed infestazioni

Nei pazienti che hanno assunto decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse al farmaco infezione-correlate, con potenziale esito fatale, come ad esempio shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche, fungine).

Patologie gastrointestinali

Durante il trattamento con decitabina, sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata ad esiti fatali.

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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva nei pazienti trattati con decitabina.

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su una serie limitata di dati sulla sicurezza provenienti da uno studio di fase I/II volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Dacogen nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 14 anni) con LAM recidivata o refrattaria (n = 17) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio sulla popolazione pediatrica non sono state osservate nuove problematiche in termini di sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’.

4.9 sovradosaggio

Nell’uomo non sono stati riportati casi diretti di sovradosaggio con Dacogen e non esiste un antidoto specifico. Tuttavia, i primi dati degli studi clinici pubblicati in letteratura con dosi oltre 20 volte superiori alla dose terapeutica attuale, hanno riportato un aumento della mielosoppressione con neutropenia e trombocitopenia prolungate. E’ probabile che la tossicità si manifesti come esacerbazione delle reazioni avverse, prima tra tutte la mielosoppressione. In caso di sovradosaggio, intraprendere misure di supporto generali.

5 proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina; Codice ATC: L01BC08

Meccanismo d’azione

La decitabina (5-aza-2-deossicitidina) è un analogo deossinucleoside della citidina che inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi a basse dosi, determinando l’ipometilazione del promotore del gene che può dar luogo a una riattivazione dei geni soppressori del tumore, a un’induzione della differenziazione cellulare o a una senescenza cellulare seguita da morte cellulare programmata.

Esperienza clinica

L’impiego di Dacogen è stato investigato in uno studio clinico di fase III in aperto multicentrico e randomizzato (DACO-016) condotto su pazienti con nuova diagnosi di LAM “de novo ” o secondaria in base alla classificazione dell’OMS. Dacogen (N = 242) è stato messo a confronto con il trattamento scelto (TS, N = 243) dal paziente su consiglio del medico consistente o in una sola terapia di supporto (N = 28, 11,5%) o in 20 mg/m2 di citarabina somministrata una volta al giorno per via sottocutanea per 10 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane (N = 215, 88,5%). Dacogen è stato somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora circa) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane.

I pazienti candidati alla chemioterapia standard di induzione non sono stati inclusi nello studio, come mostrato dalle seguenti caratteristiche al basale. L’età media della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 73 anni (intervallo compreso tra 64 e 91 anni). Il 36% dei pazienti presentava un rischio citogenetico basso al basale. Il resto dei pazienti presentavano un rischio citogenetico intermedio. I pazienti con citogenetica favorevole non sono stati inclusi in questo studio. Il 25% dei pazienti arruolati aveva un punteggio del performance score ≥ 2 secondo la scala ECOG. L’81% dei pazienti presentava delle comorbidità significative (es. infezioni, disturbi cardiaci, disturbi polmonari). Il

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numero di pazienti trattati con Dacogen in base al gruppo di appartenenza razziale era di 209 bianchi (86,4%) e 33 asiatici (13,6%).

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza complessiva. L’endpoint secondario era la remissione completa della malattia, valutata da un gruppo di esperti indipendenti. Gli endpoint terziari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da eventi.

La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 7,7 mesi nei pazienti trattati con Dacogen rispetto ai 5,0 mesi dei pazienti nel braccio TS (hazard ratio (HR) 0,85; IC al 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Questa differenza non ha raggiunto una significatività statistica, ma è stata evidenziata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza con una riduzione del 15% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen (Figura 1). L’analisi della sopravvivenza complessiva, valutata considerando i pazienti censorizzati per le terapie successive che possono potenzialmente aver modificato il decorso della malattia (chemioterapia di induzione o agente ipometilante), ha mostrato una riduzione del 20% del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen [HR = 0,80, (IC al 95%: 0,64; 0,99), valore p = 0,0437)]

Figura 1. Sopravvivenza complessiva (Popolazione ITT)

In un’analisi con dati sulla sopravvivenza maturati di un ulteriore anno, gli effetti di Dacogen sulla sopravvivenza complessiva hanno mostrato un miglioramento clinico rispetto al braccio TS (rispettivamente 7,7 mesi contro 5,0 mesi, hazard ratio = 0,82; IC al 95%: 0,68– 0,99; valore p nominale = 0,0373; Figura 2).

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Figura 2. Analisi di dati maturi sulla sopravvivenza complessiva (popolazione ITT)

L’analisi iniziale sulla popolazione intent-to-treat (ITT) ha mostrato una differenza statisticamente significativa della quota di remissione completa (RC + RCp) a favore dei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen, 17,8% (43/242), rispetto al braccio TS, 7,8% (19/243); differenza di trattamento 9,9% (IC al 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Il tempo medio e la durata media della miglior risposta nei pazienti che hanno mostrato una RC o una RCp erano rispettivamente di 4,3 mesi e 8,3 mesi. La sopravvivenza libera da progressione era molto maggiore nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen, 3,7 mesi (IC al 95%: 2,7; 4,6), rispetto ai pazienti nel braccio TS, 2,1 mesi (IC al 95%: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (IC al 95%: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Questi risultati, insieme ad altri endpoint , sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Altri endpoint di efficacia per lo studio DACO-016 (popolazione ITT).

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RC = remissione completa; RCp = remissione completa con recupero incompleto delle piastrine, ESF = sopravvivenza libera da eventi, PSF = sopravvivenza libera da progressione, OR = rapporto degli odds, HR= rapporto di rischio – = Non valutabile

aRiportato come media dei mesi bIntervalli di confidenza al 95%

La sopravvivenza complessiva e le quote di remissione completa nei sottogruppi affetti dalla malattia specificati in precedenza (ad esempio, rischio citogenetico, score secondo la scala ECOG, età, tipo di LAM e conta basale dei blasti midollari) erano coerenti con i risultati sulla popolazione analizzata nello studio globale.

L’utilizzo di Dacogen come terapia iniziale è stato inoltre valutato in uno studio clinico open label di fase II a braccio singolo (DACO-017) condotto su 55 pazienti di età superiore a 60 anni affetti da LAM in base alla classificazione dell’OMS. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la quota di remissione completa (RC), valutata da un gruppo di esperti indipendenti. L’endpoint secondario dello studio era la sopravvivenza complessiva. Dacogen era somministrato per infusione endovenosa (della durata di 1 ora) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane. L’analisi intent-to-treat (ITT) ha mostrato una percentuale RC di 23,6% (IC al 95%: tra 13,2; 37) in 13/55 pazienti trattati con Dacogen. Il tempo medio alla RC era di 4,1 mesi e la durata media della RC era di 18,2 mesi. La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 7,6 mesi (IC al 95%: 5,7, 11,5).

L’efficacia e la sicurezza di Dacogen in pazienti con leucemia promielocitica acuta o leucemia SNC non sono state valutate.

Popolazione pediatrica

Uno studio multicentrico di fase I/II in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Dacogen con somministrazione sequenziale di citarabina in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e < 18 anni con LAM recidivante o refrattaria. In questo studio sono stati arruolati e trattati con Dacogen 20 mg/m2 17 soggetti in totale; di questi, 9 hanno ricevuto citarabina 1 g/m2 e 8 hanno ricevuto citarabina alla massima dose tollerabile di 2 g/m2. Tutti i soggetti hanno interrotto il trattamento dello studio. I motivi dell’interruzione del trattamento sono stati: progressione della malattia (12 soggetti; 70,6%), intervento di trapianto (3 soggetti; 17,6%), decisione dello sperimentatore (1 soggetto; 5,9%) e “Altro” (1 soggetto; 5,9%). Gli eventi avversi segnalati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza noto di Dacogen negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di questi risultati negativi, Dacogen non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni, in quanto la sua efficacia non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di popolazione (PK) sono stati ricavati da 3 studi clinici effettuati su 45 pazienti affetti da LAM o da sindrome mielodisplastica (SMD) in cui decitabina è stata somministrata con lo schema posologico di 5 giorni. In ogni studio, i parametri PK sono stati valutati il quinto giorno del primo ciclo di trattamento.

Distribuzione

La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa per infusione della durata di 1 ora è stata descritta in un modello lineare a due compartimenti, caratterizzato da una rapida eliminazione dal compartimento centrale e da una distribuzione relativamente lenta dal compartimento periferico. I parametri farmacocinetici della decitabina in un paziente tipo (peso di 70 kg/superficie corporea pari a 1,73 m2) sono elencati nella Tabella 3 sottoriportata.

Tabella 3: Riassunto dell’analisi farmacocinetica di popolazione in un paziente tipo che riceve infusioni giornaliere di 1 ora di Dacogen 20 mg/m2 per 5 giorni ogni 4 settimane

Parametro a Valore previsto IC al 95%

Cmax (ng/ml) 107 88,5 – 129

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La decitabina mostra parametri lineari di farmacocinetica e dopo l’ infusione endovenosa si raggiungono le concentrazioni dello stato stazionario entro mezz’ora. Secondo un modello simulato, i parametri di PK erano indipendenti dal tempo (cioè non cambiavano da un ciclo all’altro) e con questo schema posologico non si è osservato alcun accumulo. Il legame della decitabina con le proteine plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il volume di distribuzione VdSS della decitabina allo stato stazionario nei pazienti affetti da tumore è ampio indicando una distribuzione nei tessuti periferici. Non vi è prova di dipendenza dall’età, dalla clearance della creatinina, dalla bilirubina totale o dalla malattia.

Biotrasformazione

All’interno delle cellule, la decitabina è trasformata nella forma attiva di trifosfato corrispondente attraverso fosforilazione sequenziale tramite attività di fosfochinasi e viene successivamente incorporata dalla DNA polimerasi. I dati relativi al metabolismo in vitro e i risultati dello studio sul bilanciamento della massa nell’uomo indicano che il sistema del citocromo P450 non è implicato nel metabolismo della decitabina. Il percorso primario del metabolismo avviene presumibilmente tramite la deaminazione da citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nell’epitelio intestinale e nel sangue. I risultati dello studio sui bilanci di massa nell’uomo hanno mostrato che la decitabina invariata nel plasma rappresentava circa il 2,4% della radioattività totale nel plasma. I principali metaboliti circolanti non sono ritenuti farmacologicamente attivi. La presenza di tali metaboliti nelle urine insieme all’elevata clearance corporea totale e alla bassa escrezione urinaria di decitabina non modificata nelle urine (~4% della dose) indicano che la decitabina viene largamente metabolizzata in vivo. Gli studi in vitro mostrano che la decitabina non inibisce né induce gli enzimi CYP 450 fino ad un valore di 20 volte superiore la concentrazione terapeutica massima plasmatica osservata (Cmax). Quindi non sono previste interazioni metaboliche mediate dal CYP e la decitabina probabilmente non interagisce con gli agenti metabolizzati attraverso questi percorsi. Oltre a ciò, i dati in vitro mostrano che la decitabina è un debole substrato di P-gp.

Eliminazione

La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa in pazienti con tumore era > 200 L/h con variabilità moderata tra i pazienti (il coefficiente di variazione [CV] è del 50% circa). Nell’eliminazione della decitabina l’escrezione del medicinale immodificato sembra avere solo un ruolo minore.

I risultati di uno studio di bilancio di massa con decitabina marcata con isotopo radioattivo 14C in pazienti con tumore ha mostrato che il 90% della dose somministrata di decitabina (4% di medicinale non modificato) è escreta nelle urine.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

Gli effetti della compromissione renale o epatica, del sesso, dell’età o della razza sulla farmacocinetica della decitabina non sono stati studiati formalmente. Le informazioni relative a popolazioni speciali sono state ricavate dai dati di farmacocinetica derivanti dai 3 studi descritti sopra, e da uno studio di fase I su pazienti SMD, (N = 14; 15 mg/m2 x q8h 3 ore x 3 giorni).

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la PK della decitabina non dipende dall’età (intervallo studiato: tra 40 e 87 anni; età media 70 anni).

Popolazione pediatrica

L’analisi PK di popolazione sulla decitabina ha mostrato che, tenuto conto delle dimensioni corporee, non esiste alcuna differenza tra i parametri PK della decitabina nei pazienti pediatrici con LAM rispetto ai pazienti adulti con LAM o SMD.

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Sesso

L’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina non ha mostrato nessuna differenza clinicamente rilevante tra uomini e donne.

Razza

La maggior parte dei pazienti studiati erano di origine caucasica. Tuttavia, l’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina ha mostrato che la razza non ha effetti apparenti sull’esposizione al medicinale.

Compromissione epatica

Le caratteristiche farmacocinetiche della decitabina non sono state formalmente studiate in pazienti con compromissione epatica. I risultati di uno studio di bilancio di massa nell’uomo e gli esperimenti in vitro sovramenzionati indicano che gli enzimi CYP non sono probabilmente implicati nel metabolismo della decitabina. Oltre a ciò, i pochi dati relativi all’analisi di farmacocinetica di popolazione non indicano una dipendenza significativa dei parametri di PK dalla concentrazione di bilirubina totale, nonostante un ampio intervallo nei livelli di bilirubina totale. Non sembra quindi esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione epatica compromessa.

Danno renale

La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con danno renale. L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pochi dati relativi alla decitabina non mostra dipendenze significative del parametro PK dalla clearance della creatinina normalizzata, un indicatore di funzione renale. Quindi, non sembra esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione renale compromessa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi formali di carcinogenicità con la decitabina. I dati presenti in letteratura indicano che la decitabina ha un potenziale carcinogenico. I dati disponibili ricavati da studi in vitro e in vivo forniscono prove sufficienti a dimostrare che la decitabina ha un potenziale genotossico. I dati presenti in letteratura indicano anche che la decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo riproduttivo, compresi fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo post-natale. Gli studi di tossicità multiciclo a dosi ripetute effettuati sui ratti e sui conigli indicano che la tossicità primaria riguarda la mielosoppressione (compresi gli effetti sul midollo osseo), tossicità comunque reversibile con l’interruzione del trattamento. E’ stata anche osservata una tossicità gastrointestinale e, negli uomini, atrofia testicolare, non reversibile durante i periodi di recupero programmati. La somministrazione di decitabina ai ratti in età neonatale e giovanile ha mostrato un profilo di tossicità generale paragonabile a quello dei ratti più anziani.

Lo sviluppo neuro comportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati quando i ratti neonati/giovani sono stati trattati con livelli di dose che inducono la mielosoppressione. Vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sull’uso pediatrico.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Diidrogeno fosfato di potassio (E340)

Sodio idrossido (E524)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

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6.3 periodo di validità

Flaconcino sigillato 3 anni.

Soluzione ricostituita e diluita

Entro 15 minuti dalla ricostituzione, il concentrato (in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili) deve essere ulteriormente diluito con fluidi per infusione freddi (2°C – 8°C). Tale soluzione diluita preparata per l’infusione endovenosa può essere conservata a 2°C – 8°C per un massimo di 3 ore, e successivamente fino ad 1 ora a temperatura ambiente (20°C – 25°C) prima della somministrazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra indicato. E’ responsabilità dell’utilizzatore rispettare i tempi e le condizioni di conservazione raccomandati e garantire che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 20 ml in vetro di Tipo I chiaro e incolore, sigillato con un tappo in gomma butilica e un sigillo in alluminio con coperchio in plastica a scatto contenente 50 mg di decitabina.

Contenuto della confezione: 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Raccomandazioni per una manipolazione sicura

Si raccomanda di evitare il contatto della soluzione con la pelle e di indossare guanti protettivi. E’ necessario adottare le procedure standard per la manipolazione dei medicinali citotossici.

Procedura di ricostituzione

La polvere deve essere ricostituita asetticamente con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Una volta ricostituito, ogni ml contiene circa 5 mg di decitabina con un pH compreso tra 6,7 e 7,3. Entro 15 minuti dalla ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita con fluidi per infusione freddi (cloruro di sodio 9 mg/ml [0,9%] o glucosio soluzione per preparazioni iniettabili al 5%) fino ad ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,15 e 1,0 mg/ml. Per il periodo di validità e le precauzioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.

Dacogen non deve essere infuso insieme ad altri medicinali attraverso lo stesso accesso/la stessa linea endovenosa.

Smaltimento

Il medicinale è solo per utilizzo singolo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

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B-2340 Beerse

Belgio

8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/792/001

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 Settembre 2012

Data dell’ultimo rinnovo: 22 Maggio 2017

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali (EMA)

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

16

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgio

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE