CISATRACURIO ACCORDPHARMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Cisatracurio Accordpharma 2 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

Cisatracurio Accordpharma 5 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Cisatracurio Accordpharma 2mg/ml

1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2,68 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 2 mg di cisatracurio

Un flaconcino da 2,5 ml soluzione iniettabile o per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 5 mg di cisatracurio

Un flaconcino da 5 ml soluzione iniettabile o per infusione contiene 13,4 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 10 mg di cisatracurio

Un flaconcino da 10 ml soluzione iniettabile o per infusione contiene 26,8 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 20 mg di cisatracurio

Cisatracurio Accordpharma 5mg/ml

1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 6,7 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 5 mg di cisatracurio

Un flaconcino da 30 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 201 mg di cisatracurio besilato, equivalente a 150 mg di cisatracurio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione

Soluzione da incolore a giallo pallido o giallo-verdastro. Praticamente priva di particelle visibili.

4. informazioni cliniche

Cisatracurio Accordpharma è un bloccante neuromuscolare non depolarizzante a durata d'azione intermedia per uso endovenoso.

4.1 indicazioni terapeutiche

Cisatracurio Accordpharma è indicato per l’uso durante le procedure chirurgiche e di altro tipo e nella terapia intensiva negli adulti e nei bambini dall’età di un mese. Cisatracurio Accordpharma può essere usato in associazione all'anestesia generale o alla sedazione nell’Unità di Terapia Intensiva (UTI), per rilasciare la muscolatura scheletrica e facilitare l'intubazione tracheale e la ventilazione meccanica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Cisatracurio Accordpharma deve essere somministrato solo da o con la supervisione di anestesisti o di medici che hanno familiarità con l’uso e con l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Devono essere disponibili apparecchiature per l’intubazione tracheale, per il mantenimento della ventilazione polmonare e dell’adeguata ossigenazione arteriosa.

Cisatracurio Accordpharma non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un'emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico (vedere paragrafo 6.2).

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Cisatracurio Accordpharma non contiene conservanti antimicrobici ed è destinato all'uso in un singolo paziente.

Come con altri bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l'uso di Cisatracurio Accordpharma, al fine di individuare le specifiche di dosaggio.

Intubazione tracheale: La dose raccomandata di cisatracurio per l'intubazione tracheale negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. Questa dose determina condizioni da buone a eccellenti per l'intubazione tracheale 120 secondi dopo somministrazione di cisatracurio a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.

Dosi più alte accorciano i tempi di induzione del blocco neuromuscolare.

La seguente tabella riassume i dati farmacodinamici medi in seguito alla somministrazione di cisatracurio, alle dosi tra 0,1 e 0,4 mg/kg di peso corporeo in pazienti adulti sani durante l'anestesia con oppioidi (tiopentone/fen­tanil/midazolam) o con propofol.

*T1: Risposta come singola contrazione (single twitch ) o primo componente della serie di quattro (train of four ) del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.

L'anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose iniziale di Cisatracurio Accordpharma fino al 15%.

Mantenimento: Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Cisatracurio Accordpharma. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 20 minuti durante anestesia con oppioide o con propofol.

Dosi consecutive di mantenimento non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.

Recupero spontaneo: Una volta iniziato il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, la sua velocità è indipendente dalla dose di Cisatracurio Accordpharma somministrata. Durante l'anestesia con oppioidi o con propofol, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.

Antagonismo farmacologico: Il blocco neuromuscolare a seguito della somministrazione di Cisatracurio Accordpharma viene prontamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4:T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti, dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 10% del recupero di T1.

Intubazione tracheale (per i pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni): Come per gli adulti, la dose di Cisatracurio Accordpharma raccomandata per l’intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo,

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somministrata rapidamente in 5–10 secondi. Questa dose genera condizioni da buone ad eccellenti per l’intubazione tracheale nei 120 secondi successivi all’iniezione di Cisatracurio Accordpharma. I dati farmacodinamici relativi a questa dose sono indicati nelle tabelle sottostanti.

Il cisatracurio non è stato studiato per l’intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici. Vi sono dati limitati sull’utilizzo del cisatracurio in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o di lunga durata.

Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età, il cisatracurio ha una più breve durata clinica efficace ed un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti alle stesse condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nelle tabelle seguenti.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi:

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni:

Quando non è richiesto l’impiego di Cisatracurio per l’intubazione: Può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. Nella tabella seguente vengono riportati i dati farmacodinamici per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 a 12 anni:

La somministrazione di Cisatracurio dopo quella di suxametonio non è stata valutata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5).

Ci si può aspettare che l’alotano potrebbe prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di Cisatracurio fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull’uso di Cisatracurio nei bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburici alogenati, ma ci si può aspettare che tali agenti prolunghino la durata dell’efficacia clinica di una dose di cisatracurio.

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Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni): Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Cisatracurio Accordpharma. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti durante anestesia con alotano. Dosi consecutive di mantenimento non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.

Non esistono dati sufficienti per fornire una raccomandazione specifica per la dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioide.

Recupero spontaneo: Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, la velocità di recupero è indipendente dalla dose di Cisatracurio Accordpharma somministrata. Durante l'anestesia con oppioide o con alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.

Antagonismo farmacologico: Il blocco neuromuscolare prodotto con Cisatracurio Accordpharma viene prontamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolineste­rasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4:T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti, dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 13% del recupero di T1.

Il mantenimento del blocco neuromuscolare può essere ottenuto mediante infusione di Cisatracurio. Un’iniziale velocità di infusione di 3 μg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T1 tra l'89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una velocità da 1 a 2 μg/kg di peso corporeo/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) dovrebbe essere idonea a mantenere il blocco in questa fascia nella maggior parte dei pazienti.

Una riduzione della velocità d'infusione fino al 40% può essere necessaria quando il cisatracurio viene somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5).

La velocità di infusione dipenderà dalla concentrazione di cisatracurio nella soluzione infusionale, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La seguente tabella fornisce delle linee guida per la somministrazione di cisatracurio non diluito.

Velocità di infusione di cisatracurio soluzione iniettabile 2mg/ml

L'infusione continua di Cisatracurio Accordpharma a velocità costante non è associata con l'incremento progressivo o la riduzione dell'effetto bloccante neuromuscolare.

Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell'infusione di cisatracurio, procede ad una velocità paragonabile al recupero dopo la somministrazione di un bolo singolo.

L’uso di cisatracurio nei neonati non è raccomandato in quanto esso non è stato studiato in tale popolazione di pazienti.

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Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni della dose. In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri bloccanti neuromuscolari, può presentare una induzione leggermente più lenta.

Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni del dosaggio. In questi pazienti il Cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale ma può presentare una induzione leggermente più lenta.

Nei pazienti con malattia epatica in fase terminale non sono necessarie variazioni del dosaggio. In questi pazienti Cisatracurio Accordpharma ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale ma può presentare una induzione leggermente più rapida.

Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a bypass coronarico, Cisatracurio Accordpharma, nei dosaggi studiati (fino a 0,4 mg/kg (8× ED95) inclusi), non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia, vi sono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.

Il cisatracurio può essere somministrato in bolo e/o in infusione a pazienti adulti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva.

Una velocità iniziale di infusione di cisatracurio di 3 µg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva. Si può presentare un'ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 µg/kg/min (range da 0,5 a 10,2 µg/kg di peso corporeo/min ovvero da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora).

Il tempo mediano per il pieno recupero spontaneo dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) di cisatracurio nei pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva è stato di circa 50 minuti.

Velocità di infusione di cisatracurio soluzione iniettabile 5 mg/ml

Il profilo del recupero dopo infusione di cisatracurio nei pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva è indipendente dalla durata dell’infusione.

4.3 controindicazioni

Cisatracurio Accordpharma è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al cisatracurio, all'atracurio o all'acido benzensolfonico.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto noto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Cisatracurio Accordpharma, pertanto, deve essere somministrato soltanto da, o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che abbiano familiarità con l'uso e l'azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Deve essere disponibile una strumentazione adeguata per l'intubazione tracheale, per il mantenimento della ventilazione polmonare e l’idonea ossigenazione arteriosa.

Si deve usare cautela quando si somministra cisatracurio a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari poiché è stato riportato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.3).

Il cisatracurio non ha significative proprietà vagolitiche o di blocco gangliare. Pertanto, Cisatracurio Accordpharma non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l'intervento chirurgico.

Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari hanno mostrato una sensibilità notevolmente aumentata ai bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Per questi pazienti è raccomandata una dose iniziale di Cisatracurio Accordpharma non superiore a 0,02 mg/kg.

Gravi alterazioni dell'equilibrio acido-base e/o degli elettroliti sierici possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti ai bloccanti neuromuscolari.

Non ci sono informazioni sull’utilizzo del cisatracurio in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi sui maiali sensibili all'ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.

Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). Come con altri bloccanti neuromuscolari la velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato rilassamento chirurgico in queste condizioni potrebbe essere significativamente ridotta.

Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una ridotta durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti.

Cisatracurio Accordpharma è una soluzione ipotonica e non deve essere usata nella stessa linea infusionale di una trasfusione di sangue.

Quando somministrata a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell’atracurio, è stata associata con ipotensione transitoria, e in alcune specie, con effetti eccitatori cerebrali. Nelle specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva a seguito di infusione prolungata di atracurio.

Coerentemente con le previste riduzioni della velocità di infusione di cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle presenti dopo infusione di atracurio.

Sono stati segnalati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva a seguito di somministrazione di atracurio ed altri agenti. Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico,

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encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia). Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Molti farmaci, inclusi i seguenti, hanno dimostrato di influenzare l'entità e/o la durata dell'azione dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti:

Effetto aumentato:

Anestetici come l'enflurano, l'isoflurano e l'alotano (vedere paragrafo 4.2), la ketamina e altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti o altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), farmaci antiaritmici (inclusi il propranololo, i calcio-antagonisti, la lidocaina, la procainamide, la chinidina), diuretici (inclusi furosemide e forse tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio e i farmaci bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio).

È osservato un diminuito effetto dopo precedente somministrazione di fenitoina o carbamazepina.

La precedente somministrazione di suxametonio non ha effetto sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo di Cisatracurio Accordpharma o sulle specifiche della velocità d’infusione. La somministrazione di suxametonio per prolungare l’effetto di agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può provocare un blocco prolungato e complesso che può essere difficile da antagonizzare con anticolineste­rasici.

Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o indurre una sindrome miastenica; potrebbe risultare una maggiore sensibilità ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), farmaci antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

Il trattamento con anticolineste­rasici, comunemente utilizzati per la malattia di Alzheimer, come il donepezil, può accorciare la durata e diminuire l’entità del blocco neuromuscolare ottenuto con il cisatracurio

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di cisatracurio in donne in stato di gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti relativamente agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Il cisatracurio non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il cisatracurio o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con cisatracurio.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questa precauzione non è rilevante per l’uso del cisatracurio. Cisatracurio Accordpharma sarà sempre utilizzato in combinazione con un anestetico generale e pertanto si applicano le usuali precauzioni relative allo svolgimento di attività dopo una anestesia generale.

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4.8 effetti indesiderati

Allo scopo di determinare la frequenza da molto comune a non comune degli eventi avversi, sono stati utilizzati dati raggruppati provenienti da studi clinici interni.

La seguente convenzione è stata usata per la classificazione degli eventi avversi in termini di frequenza:

molto comune (≥1/10),

comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).

DATI PROVENIENTI DA STUDI CLINICI

Comune

Bradicardia

Comune

Non comune

Ipotensione

Rossore cutaneo

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune

Broncospasmo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Eruzione Cutanea

DATI POST-MARKETING

Molto raro Reazione anafilattica

Sono state osservate reazioni anafilattiche di diverso grado di gravità dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi in pazienti a cui è stato somministrato il cisatracurio contemporaneamente a uno o più agenti anestetici.

Molto raro Miopatia, debolezza muscolare

Sono stati riportati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all’uso prolungato di miorilassanti in pazienti gravi ricoverati in UTI. La maggior parte dei pazienti ricevevano contemporaneamente corticosteroidi. Questi eventi sono stati riportati raramente in associazione con cisatracurio e non è stata stabilita una relazione causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio8

Ci si aspetta che i principali segni del sovradosaggio di cisatracurio siano la paralisi muscolare prolungata e le relative conseguenze.

In questi casi è essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l'ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una adeguata respirazione spontanea Sarà necessaria una sedazione completa, poiché il cisatracurio non altera lo stato di coscienza. Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici non appena si abbia evidenza del recupero spontaneo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Il cisatracurio è un bloccante neuromuscolare, codice ATC: M03AC11

Il cisatracurio è un rilassante muscoloscheletrico, benzilisochino­linico non depolarizzante a durata d'azione intermedia.

Studi clinici nell'uomo hanno indicato che Cisatracurio Accordpharma non è associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.

Il cisatracurio si lega ai recettori colinergici della giunzione neuromuscolare antagonizzando con meccanismo competitivo l'azione dell'acetilcolina e causando blocco neuromuscolare. Questa azione è prontamente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio.

La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione del muscolo adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio è stimata essere 0,05 mg per kg di peso corporeo durante anestesia oppioide (tiopentone/fen­tanil/midazolam).

La ED95 del cisatracurio nei bambini durante anestesia con alotano è 0,04 mg/kg.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il cisatracurio viene degradato a pH e temperatura fisiologici in laudanosina e nel metabolita monoquaternario acrilato mediante „eliminazione Hofmann“ (un processo chimico). L’acrilato monoquaternario viene idrolizzato da esterasi plasmatiche aspecifiche per formare il metabolita alcool monoquaternario. L'eliminazione del cisatracurio è in gran parte organo indipendente, ma fegato e reni sono le vie principali per la clearance dei suoi metaboliti.

Questi metaboliti non possiedono attività bloccante a livello neuromuscolare.

Le farmacocinetiche non compartimentali del cisatracurio sono indipendente dalla dose entro il range studiato (da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95)

Modelli di popolazione farmacocinetica confermano e allargano questi risultati fino a 0,4 mg/kg (8× l'ED95). I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg di cisatracurio somministrato a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente:

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Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti anziani e giovani adulti. Anche il profilo del recupero è invariato.

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti con insufficienza renale in stadio termnale o con malattia epatica in stadio terminale e giovani adulti sani. Anche il profilo del recupero è invariato.

Le farmacocinetiche del cisatracurio dopo infusione di Cisatracurio Accordpharma sono simili a quelle dopo la somministrazione in bolo singolo. Il profilo del recupero dopo l'infusione di cisatracurio è indipendente dalla durata dell'infusione ed è simile a quello dopo somministrazione in bolo singolo.

Le farmacocinetiche del cisatracurio in pazienti ricoverati in UTI dopo infusioni prolungate sono simili a quelle dopo somministrazione in bolo singolo o infusione in pazienti chirurgici adulti sani. Il profilo del recupero dopo l'infusione di cisatracurio in pazienti ricoverati in UTI è indipendente dalla durata dell'infusione.

Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate nei pazienti ricoverati in UTI con funzionalità renale e/o epatica alterata (vedere paragrafo 4.4). Questi metaboliti non contribuiscono al determinarsi del blocco neuromuscolare.

5.3 dati preclinici di sicurezzanon è stato possibile condurre studi significativi di tossicità acuta con cisatracurio. per i sintomi sulla tossicità vedere “sovradosaggio” (paragrafo 4.9).

Tossicità subacuta

Studi di somministrazione ripetuta per tre settimane nei cani e nelle scimmie non hanno mostrato segni di tossicità specifica del composto.

II cisatracurio non è risultato mutageno in un test in vitro di mutagenesi microbica a concentrazioni fino a 5000 µg/piastra.

In un test di citogenesi in vivo sui ratti, non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi s.c. fino a 4 mg/kg.

Il Cisatracurio Accordpharma è risultato mutageno in un test in vitro su cellule di linfoma di topo, a concentrazioni di 40 μg/ml e superiori.

Una singola risposta mutagena positiva per un farmaco utilizzato non frequentemente e/o per brevi periodi è di dubbia rilevanza clinica.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gli studi di riproduzione condotti sui ratti non hanno rivelato eventi avversi del cisatracurio sullo sviluppo fetale.

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Il risultato di uno studio sulla somministrazione per via intra-arteriosa nel coniglio ha mostrato che l’iniezione di cisatracurio soluzione è ben tollerata e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Soluzione di acido benzensolfonico, acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

È stato dimostrato che la degradazione del cisatracurio besilato si verifica più rapidamente nelle soluzioni di Ringer lattato e di Destrosio al 5% e Ringer lattato rispetto alle altre soluzioni per infusione citate al paragrafo 6.6.

Pertanto, si consiglia di non usare le soluzioni per infusione di Ringer lattato e di Destrosio al 5% e Ringer lattato come diluenti nella preparazione di soluzioni di cisatracurio per infusione.

Poiché il cisatracurio Accordpharma è stabile solo in soluzioni acide, non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico. Non è compatibile con ketorolac trometamolo o emulsione iniettabile di propofol.

6.3 periodo di validità

Validità prima della diluizione: 18 mesi

Validità del prodotto ricostituito

La stabilità chimica e fisica del prodotto in uso è stata dimostrata per almeno 24 ore a 5°C e 25°C (vedere paragrafo 6.6).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni di conservazione prima che esso venga usato sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore, da 2°C a 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche validate e

controllate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore2,5 ml in flaconcini (vetro): confezione da 5 flaconcini

5 ml in flaconcini (vetro): confezione da 5 flaconcini

10 ml in flaconcini (vetro): confezione da 5 flaconcini

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30 ml in flaconcini (vetro): confezione da 1 flaconcino

30 ml in flaconcini (vetro): confezione da 5 flaconcini

Flaconcino di vetro di tipo I, neutro, incolore con tappo butilico alogenato e capsula a scatto.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6. 6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo prodotto è da utilizzarsi una sola volta. Utilizzare solo soluzioni limpide e da quasi incolori a leggermente giallo /giallo verdastro. Il prodotto deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso, e nel caso in cui l’aspetto visivo sia modificato o il contenitore risulti danneggiato, il prodotto deve essere eliminato.

Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg/ml, il cisatracurio Accordpharma ha mostrato di essere stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 5°C e 25° C nelle seguenti soluzioni per infusione, in contenitori di polivinilcloruro o di polipropilene:

Sodio cloruro (0,9% p/v) per infusione endovenosa.

Glucosio (5% p/v) per infusione endovenosa.

Sodio cloruro (0,18% p/v) e Glucosio (4% p/v) per infusione endovenosa.

Sodio cloruro (0,45% p/v) e Glucosio (2,5% p/v) per infusione endovenosa.

Tuttavia, dal momento che le confezioni di Cisatracurio Accordpharma non contengono conservanti antimicrobici, la diluizione deve essere effettuata subito prima dell'uso, altrimenti la soluzione diluita dovrà essere conservata come indicato nel paragrafo 6.3.

Il cisatracurio ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci, comunemente usati in ambito perioperatorio, miscelati in condizioni che simulino la somministrazione in infusione intravenosa attraverso un set di iniezione ad „Y“: alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato. Quando altri farmaci oltre al cisatracurio vengono somministrati, attraverso lo stesso ago permanente o cannula, si raccomanda che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire una quantità adeguata di una soluzione idonea endovenosa (es. sodio cloruro 0,9% p/v per infusione endovenosa).

Come per altri farmaci somministrati per via endovenosa, se come sede di iniezione viene scelta una vena di piccolo calibro, il cisatracurio deve essere eliminato facendo defluire nella vena una idonea soluzione endovenosa (es. sodio cloruro 0,9% p/v per infusione endovenosa).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048341010 – „2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN VETRO DA 2,5 ML

12

048341022 – „2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN

VETRO DA 5 ML

048341034 – „2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN

VETRO DA 10 ML

048341046 – „5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE“ 1 FLACONCINO IN

VETRO DA 30 ML

048341059 – „5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN

VETRO DA 30 ML