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1. denominazione del medicinale

Cinacalcet Accordpharma 30 mg compresse rivestite con film

Cinacalcet Accordpharma 60 mg compresse rivestite con film

Cinacalcet Accordpharma 90 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 30 mg, 60 mg o 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Cinacalcet Accordpharma 30 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali (lunghe circa 9,65 mm e larghe circa 6,00 mm), di colore verde chiaro, contrassegnate con „HB1“ su un lato e lisce sull’altro lato.

Cinacalcet Accordpharma 60 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali (lunghe circa 12,20 mm e larghe circa 7,60 mm), di colore verde chiaro, contrassegnate con „HB2“ su un lato e lisce sull’altro lato.

Cinacalcet Accordpharma 90 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali (lunghe circa 14,00 mm e larghe circa 8,70 mm), di colore verde chiaro, contrassegnate con „HB3“ su un lato e lisce sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Iperparatiroidismo secondario

Adulti

Trattamento dell’iperpara­tiroidismo secondario (HPT) in pazienti adulti affetti da compromissione renale in stadio terminale (end-stage renal disease ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.

Popolazione pediatrica

Trattamento dell'iperpara­tiroidismo secondario (HPT) nei bambini di età superiore o uguale ai 3 anni con malattia renale in fase terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento in cui il valore di HPT secondario non è adeguatamente controllato con la terapia standard (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet Accordpharma può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

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Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario negli adulti

Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti adulti con:

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Calcio sierico

In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con cinacalcet, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le manifestazioni dell’ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.

Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di cinacalcet.

Adulti

Il trattamento con cinacalcet non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità.

Approssimativamente il 30% dei pazienti con compromissione renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L).

Popolazione pediatrica

Cinacalcet deve essere iniziato solo per il trattamento dell’HPT secondario nei bambini di età ≥ 3 anni con ESRD in terapia dialitica di mantenimento, in cui HPT secondario non è adeguatamente controllato con la terapia standard e quando il calcio sierico è nel range superiore, o sopra, l’intervallo di riferimento specifico per l’età.

Monitorare attentamente i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2) e l’aderenza del paziente durante il trattamento con cinacalcet. Non iniziare cinacalcet o aumentare la dose se si sospetta non aderenza.

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Prima di iniziare cinacalcet e durante il trattamento, considerare i rischi e i benefici del trattamento e la capacità del paziente di rispettare le raccomandazioni di monitoraggio e gestione del rischio di ipocalcemia.

Informare i pazienti pediatrici e/o i loro caregiver dei sintomi dell'ipocalcemia e sull'importanza dell’aderenza alle istruzioni sul monitoraggio del calcio sierico, la posologia e il metodo di somministrazione.

Pazienti con compromissione renale cronica non in dialisi

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con compromissione renale cronica non in dialisi. Nelle sperimentazioni cliniche, in pazienti adulti con compromissione renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) rispetto a pazienti con compromissione renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono cinacalcet, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia.

Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca

Sono stati riportati casi di ipotensione e/o di peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8).

Co-somministrazione con altri medicinali

Somministrare cinacalcet con cautela nei pazienti che ricevono altri medicinali noti per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etalcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia grave.

Generali

Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con cinacalcet i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di cinacalcet e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

Livelli di testosterone

Nei pazienti con compromissione renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico condotto in pazienti adulti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

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Compromissione epatica

Poiché nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet da 2 a 4 volte superiori, cinacalcet deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Medicinali noti per ridurre il calcio sierico

La somministrazione concomitante di cinacalcet con altri medicinali noti per diminuire i livelli di calcio sierico può portare a un aumentato rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.4).

Effetto di altri medicinali su cinacalcet

Cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di cinacalcet può essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con cinacalcet inizi o interrompa una terapia con un inibitore potente (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o con un induttore potente (per es. rifampicina) di questo enzima.

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è risultata più elevata del 36–38% nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Può essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

Carbonato di calcio : la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer : la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Effetto di cinacalcet su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri cinacalcet contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) possono essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza.

Desipramina : la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0–4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.

Destrometorfano : dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6.

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Warfarin : dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam : la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenza la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). cinacalcet deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con cinacalcet.

Fertilità

Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Capogiri e convulsioni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari sono stati riportati da pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).

4.8 effetti indesiderati

a) Riassunto del profilo si sicurezza

Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario

Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito.

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b) Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo,in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 , < 1/100); raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post-marketing è la seguente:

†vedere paragrafo 4.4

*vedere paragrafo c

c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l’utilizzo post-marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili.

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Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca

Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.

Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia

Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di cinacalcet, le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

d) Popolazione pediatrica

La sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell’HPT secondario in pazienti pediatrici con ESRD in dialisi è stata valutata in due studi controllati e randomizzati e in uno studio a braccio singolo (vedere paragrafo 5.1). Tra tutti i soggetti pediatrici esposti a cinacalcet negli studi clinici, un totale di 19 soggetti (24,1%, 64,5 per 100 soggetti/anno) hanno avuto almeno un evento avverso di ipocalcemia. Un evento con esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet deve essere usato nei pazienti pediatrici solo se il potenziale benefico giustifica il potenziale rischio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In pazienti adulti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza. Una dose giornaliera di 3,9 mg/kg è stata prescritta ad un paziente pediatrico sottoposto a dialisi in uno studio clinico con conseguente lieve dolore allo stomaco, nausea e vomito.

Il sovradosaggio di cinacalcet può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio si devono monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Omeostasi del calcio, preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01.

Meccanismo d’azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.

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La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet.

Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell'intervallo fra le somministrazioni.

Iperparatiroidismo secondario

Adulti

Nei pazienti con compromissione renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario, non controllato, sottoposti a dialisi, sono stati condotti tre studi clinici, in doppio cieco e controllati verso placebo, della durata di 6 mesi (n = 1.136). I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/mL (77,8 e 72,4 pmol/L) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. Nei tre studi, l'endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/mL [≤ 26,5 pmol/L]) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All'incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.

Le riduzioni dell’iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalità di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di steroli della vitamina D.

La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.

Studi clinici in pazienti con compromissione renale cronica ed iperparatiroidismo secondario, non in dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l'efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con compromissione renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi, trattati con cinacalcet: ciò può essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events), uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto al fine di valutare gli effetti di cinacalcet versus placebo sulla riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari in 3.883 pazienti con iperparatiroidismo secondario e CKD sottoposti a dialisi. Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause o di eventi cardiovascolari inclusi infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, compromissione cardiaca o eventi vascolari periferici (HR 0,93; IC al 95%: 0,85 – 1,02; p = 0,112). In un’analisi secondaria, dopo aggiustamento per le caratteristiche al basale, l’HR per l’endpoint primario composito è risultato 0,88; IC al 95%: 0,79 – 0,97.

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Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell’HPT secondario nei pazienti pediatrici con ESRD in dialisi sono state valutate in due studi controllati e randomizzati e in uno studio a braccio singolo.

Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in cui 43 pazienti di età compresa fra 6 anni e < 18 anni sono stati randomizzati a ricevere cinacalcet (n = 22) o placebo (n = 21). Lo studio consisteva in un periodo di titolazione della dose di 24 settimane seguito da una fase di valutazione dell'efficacia di 6 settimane (EAP) e da un periodo di estensione in aperto di 30 settimane. L'età media al basale era di 13 anni (da 6 a 18 anni). La maggior parte dei pazienti (91%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale. Le concentrazioni medie (SD) di iPTH al basale erano 757,1 (440,1) pg/mL per il gruppo cinacalcet e 795,8 (537,9) pg/mL per il gruppo placebo. Le concentrazioni medie (SD) del calcio sierico totale corretto al basale erano 9,9 (0,5) mg/dL per il gruppo cinacalcet e 9,9 (0,6) mg/dL per il gruppo placebo. La dose media massima giornaliera di cinacalcet era di 1,0 mg/kg/die.

La percentuale di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario (≥ 30% di riduzione rispetto al basale nell’iPTH medio plasmatico durante l'EAP; settimane da 25 a 30) era del 55% nel gruppo cinacalcet e del 19,0% nel gruppo placebo (p = 0,02). I livelli medi del calcio sierico durante l'EAP erano all'interno del range di normalità per il gruppo di trattamento con cinacalcet. Questo studio è stato terminato in anticipo a causa di un evento con esito fatale con ipocalcemia grave nel gruppo cinacalcet (vedere paragrafo 4.8).

Lo studio 2 era uno studio in aperto in cui 55 pazienti di età compresa fra 6 anni e < 18 anni (media 13 anni) sono stati randomizzati a ricevere cinacalcet in aggiunta alla terapia standard (SOC, n = 27) o solo SOC (n = 28). La maggior parte dei pazienti (75%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale. Le concentrazioni medie (SD) di iPTH al basale erano 946 (635) pg/mL per il gruppo cinacalcet + SOC e 1.228 (732) pg/mL per il gruppo SOC. Le concentrazioni medie (SD) del calcio sierico totale corretto al basale erano 9,8 (0,6) mg/dL per il gruppo cinacalcet + SOC e 9,8 (0,6) mg/dL per il gruppo SOC. 25 soggetti hanno ricevuto almeno una dose di cinacalcet e la dose media massima giornaliera di cinacalcet è stata di 0,55 mg/kg/die. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario (≥ 30% di riduzione dell’iPTH plasmatico rispetto al basale durante l'EAP, settimane da 17 a 20). La riduzione ≥ 30% dell’iPTH plasmatico medio rispetto al basale durante l'EAP è stata raggiunta dal 22% dei pazienti nel gruppo cinacalcet + SOC e dal 32% dei pazienti nel gruppo SOC.

Lo studio 3 era uno studio in aperto, a braccio singolo, di sicurezza della durata di 26 settimane in pazienti di età compresa fra 8 mesi e < 6 anni (età media di 3 anni). I pazienti che ricevevano medicinali noti per prolungare l'intervallo QT corretto sono stati esclusi dallo studio. Il peso secco medio al basale era di 12 kg. La dose iniziale di cinacalcet era di 0,20 mg/kg. La maggioranza dei pazienti (89%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale.

Diciassette pazienti hanno ricevuto almeno una dose di cinacalcet e 11 hanno completato almeno 12 settimane di trattamento. Nessun paziente di età compresa fra i 2 anni e i 5 anni ha avuto il calcio sierico corretto < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Le concentrazioni di iPTH dal basale sono state ridotte di ≥ 30% nel 71% (12 su 17) dei pazienti in studio.

Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo

In uno studio clinico, 46 pazienti adulti (29 con carcinoma paratiroideo, 17 con iperparatiroidismo primario e ipercalcemia grave che non avevano risposto o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia) hanno ricevuto cinacalcet fino a 3 anni (in media 328 giorni i pazienti con carcinoma paratiroideo e 347 giorni i pazienti con iperparatiroidismo primario). Cinacalcet è stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,1 mg/dL a 12,4 mg/dL (da 3,5 mmol/L a 3,1 mmol/L) mentre nei pazienti con iperparatiroidismo primario la calcemia è diminuita da 12,7 mg/dL a 10,4 mg/dL (3,2 mmol/L a 2,6 mmol/L). Diciotto (18) dei 29 pazienti (62%) con

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carcinoma paratiroideo e 15 su 17 pazienti (88%) con iperparatiroidismo primario hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L).

In uno studio controllato verso placebo della durata di 28 settimane, sono stati inclusi 67 pazienti adulti con iperparatiroidismo primario eleggibili per la paratiroidectomia sulla base dei valori di calcio sierico totale corretto > 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L ma ≤ 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L) che non potevano essere sottoposti a paratiroidectomia. Cinacalcet è stato somministrato inizialmente alla dose di 30 mg due volte al giorno poi aumentata gradualmente per mantenere una concentrazione di calcio sierico totale corretto entro il normale range. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una concentrazione media di calcio sierico totale corretto ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) e una diminuzione rispetto al basale ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L), della concentrazione media di calcio sierico totale corretto rispetto ai pazienti trattati con placebo (75,8% contro 0% e 84,8% contro 5,9%, rispettivamente).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di cinacalcet, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2–6 ore. In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20–25%. La somministrazione di cinacalcet con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50–80%. Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.

L’assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della scarsa solubilità.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è elevato (circa 1.000 litri), indicando un'ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.

Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita iniziale di circa 6 ore e un'emivita terminale di 30–40 ore. I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo.

Biotrasformazione

Cinacalcet viene metabolizzato da diversi enzimi, soprattutto dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non è stato ancora caratterizzato clinicamente). I principali metaboliti circolanti sono inattivi.

I dati in vitro mostrano che cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni clinicamente raggiunte con dosi terapeutiche non inibisce altri enzimi CYP inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 o gli induttori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione. L’escrezione renale dei metaboliti è stata la prevalente via di eliminazione della radioattività.

Circa l'80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022

Linearità/non linearità

La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range di dose da 30 a 180 mg una volta al giorno.

Relazione(i) farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2–6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell'intervallo fra le somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici su cinacalcet i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell'intervallo tra una dose e la successiva.

Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all’età.

Compromissione renale

Il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.

Compromissione epatica

La compromissione epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all'incirca 2 volte più elevata in soggetti con compromissione moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con compromissione grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave l'emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%. Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dalla compromissione epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

La clearance di cinacalcet nelle donne può essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al sesso.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di cinacalcet è stata studiata in pazienti pediatrici con ESRD sottoposti a dialisi di età compresa tra 3 e 17 anni. Dopo che hanno ricevuto una dose singola giornaliera e dosi multiple giornaliere per via orale di cinacalcet, le concentrazioni plasmatiche di cinacalcet (valori di AUC e Cmax dopo normalizzazione per dose e peso) erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti.

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Questa analisi non ha mostrato un impatto significativo dell'età, del sesso, della razza, della superficie corporea e del peso corporeo sulla farmacocinetica di cinacalcet.

Fumo

La clearance di cinacalcet è più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare può influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell'uomo per il trattamento dell'iperpara­tiroidismo secondario (180 mg al giorno). In base ai dati della AUC, la dose non

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teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell'iperpara­tiroidismo secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell'uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all'incirca la metà di quelli sopra indicati).

Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell’assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un'ipocalcemia grave. È stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.

Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell'ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali sperimentali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.

In studi in vitro , i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.

In studi di tossicità nei cani giovani sono stati osservati tremori secondari alla riduzione del calcio sierico, emesi, riduzione e aumento del peso corporeo, riduzione della massa delle cellule rosse, leggera diminuzione dei parametri della densitometria ossea, allargamento reversibile delle piastre di crescita delle ossa lunghe, e modifiche linfoidi istologiche (limitate alla cavità toracica e attribuite ad emesi cronica). Tutti questi effetti sono stati osservati in seguito ad esposizione sistemica, sulla base della AUC, approssimativamente equivalente all’esposizione in pazienti alla massima dose per l’iperparatiro­idismo secondario.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Triacetina

Indigotina lacca di alluminio (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 periodo di validità

Blister:

36 mesi.

Flacone:

36 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister

Blister trasparente in PVC/alluminio. Confezioni da 14, 28 o 84 compresse e blister per dose unitaria contenente 14 × 1, 28 × 1 o 84 × 1 compressa.

Flacone

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo in polipropilene a prova di bambino. Confezione da 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta, 08039 Barcellona, Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1429/001 – 30 mg scatola da 14 compresse

EU/1/20/1429/002 – 30 mg scatola da 28 compresse

EU/1/20/1429/003 – 30 mg scatola da 84 compresse

EU/1/20/1429/004 – 30 mg flacone da 30 compresse

EU/1/20/1429/005 – 60 mg scatola da 14 compresse

EU/1/20/1429/006 – 60 mg scatola da 28 compresse

EU/1/20/1429/007 – 60 mg scatola da 84 compresse

EU/1/20/1429/008 – 60 mg flacone da 30 compresse

EU/1/20/1429/009 – 90 mg scatola da 14 compresse

EU/1/20/1429/010 – 90 mg scatola da 28 compresse

EU/1/20/1429/011 – 90 mg scatola da 84 compresse

EU/1/20/1429/012 – 90 mg flacone da 30 compresse

EU/1/20/1429/013 – 30 mg scatola da 14 × 1 compressa

EU/1/20/1429/014 – 30 mg scatola da 28 × 1 compressa

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022

EU/1/20/1429/015 – 30 mg scatola da 84 × 1 compressa

EU/1/20/1429/016 – 60 mg scatola da 14 × 1 compressa

EU/1/20/1429/017 – 60 mg scatola da 28 × 1 compressa

EU/1/20/1429/018– 60 mg scatola da 84 × 1 compressa EU/1/20/1429/019 – 90 mg scatola da 14 × 1 compressa

EU/1/20/1429/020 – 90 mg scatola da 28 × 1 compressa

EU/1/20/1429/021 – 90 mg scatola da 84 × 1 compressa

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03 aprile 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo prodotto sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022

ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/01/2022

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Limited

Ground floor, Sage House, 319 Pinner Road

Harrow, HA1 4HF

Regno Unito

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

C/ C, 12–14 Pol. Ind. Zona Franca,

Barcellona, 08040, Spagna

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95–200, Polonia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE