Riassunto delle caratteristiche del prodotto - CEZIBOE
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1. denominazione del medicinale
Cetrorelix SUN 0,25 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa pre-riempita da 1 ml contiene 0,25 mg di cetrorelix (come acetato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita.
Soluzione limpida, incolore e priva di particelle visibili con un pH da 4,0 a 6,0.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Prevenzione dell’ovulazione prematura in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata seguita da prelievo degli ovociti e da tecniche di riproduzione assistita.
Negli studi clinici cetrorelix è stato usato con gonadotropina umana della menopausa (HMG), tuttavia una limitata esperienza con ormone follicolo-stimolante (FSH) ricombinante ha suggerito un’efficacia simile.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Cetrorelix deve essere prescritto esclusivamente da uno specialista con esperienza nel settore.
Posologia
La prima somministrazione di cetrorelix deve essere effettuata sotto la supervisione del medico e in condizioni tali da permettere l’immediato trattamento di eventuali reazioni allergiche/pseudo-allergiche (comprendenti reazioni anafilattiche che mettono in pericolo di vita). Le successive iniezioni potranno essere autosomministrate purché il paziente sia informato dei segni e dei sintomi che possono indicare reazioni di ipersensibilità, delle conseguenze di tali reazioni e della necessità di un intervento medico immediato.
Il contenuto di una siringa (0,25 mg di cetrorelix) deve essere somministrato una volta al giorno, ad intervalli di 24 h, o al mattino o alla sera. Dopo la prima somministrazione, si raccomanda di tenere sotto osservazione medica la paziente per 30 minuti in modo da assicurare che non si manifestino reazioni allergiche/pseudo-allergiche in seguito all’iniezione.
Anziani
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di cetrorelix nella popolazione anziana.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di cetrorelix nella popolazione pediatrica.
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Modo di somministrazione
Cetrorelix va somministrato per iniezione sottocutanea nella parete addominale inferiore.
Le reazioni nel sito di iniezione possono essere ridotte alternando a rotazione i siti di iniezione, dilazionando le iniezioni nello stesso sito e iniettando il medicinale a bassa velocità, in modo da facilitarne il progressivo assorbimento del medicinale.
Somministrazione mattutina: il trattamento con cetrorelix deve essere iniziato nella 5a o 6a giornata della stimolazione ovarica con gonadotropine urinarie o ricombinanti (da circa 96 a 120 ore dopo l’inizio della stimolazione ovarica) e deve proseguire per tutto il periodo di trattamento gonadotropinico compreso il giorno dell’induzione dell’ovulazione. Il giorno in cui iniziare cetrorelix è in funzione della risposta ovarica, cioè in funzione del numero e della dimensione dei follicoli in crescita e/o della quantità di estradiolo circolante. In assenza di crescita follicolare, l’inizio del trattamento con cetrorelix può essere posticipato, benché l’esperienza clinica sia basata sull’inizio del trattamento con cetrorelix nella 5a o 6a giornata di stimolazione.
Somministrazione serale
Il trattamento con cetrorelix deve essere iniziato nella 5a giornata della stimolazione ovarica con gonadotropine urinarie o ricombinanti (da circa 96 a 108 ore dopo l’inizio della stimolazione ovarica) e deve proseguire per tutto il periodo di trattamento fino alla sera precedente il giorno dell’induzione dell’ovulazione. Il giorno in cui iniziare cetrorelix è in funzione della risposta ovarica, cioè in funzione del numero e della dimensione dei follicoli in crescita e/o della quantità di estradiolo circolante. In assenza di crescita follicolare, l’inizio del trattamento con cetrorelix può essere posticipato, benché l’esperienza clinica sia basata sull’inizio del trattamento con cetrorelix nella 5a o 6a giornata di stimolazione.
4.3 controindicazioni
Cetrorelix non deve essere usato in presenza di una delle condizioni sotto elencate: – ipersensibilità al principio attivo o ad analoghi strutturali dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), agli ormoni peptidici estrinseci o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
– durante la gravidanza e l’allattamento;
– pazienti con grave insufficienza renale.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Condizioni allergiche
Con la prima dose sono stati segnalati casi di reazioni allergiche/pseudo-allergiche, incluse reazioni anafilattiche che mettono in pericolo di vita (vedere paragrafo 4.8).
Particolare attenzione deve essere posta in donne che presentano segni e sintomi di condizioni allergiche o storia nota di predisposizione alle allergie. Il trattamento con cetrorelix non è consigliato in donne in condizioni allergiche gravi.
Sindrome da iperstimolazione ovarica ( Ovarian Hyperstimulation Syndrome , OHSS) Durante o dopo stimolazione ovarica può presentarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica. Questa eventualità deve essere considerata come un rischio intrinseco alle tecniche di stimolazione con gonadotropine.
La OHSS deve essere trattata sintomaticamente, cioè con riposo, con trattamento di elettroliti/colloidi per via endovenosa e terapia con eparina.
Deve essere realizzata una fase di supporto luteinico secondo le procedure dei centri medici della riproduzione.
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Procedura di stimolazione ovarica ripetuta
Esiste finora una limitata esperienza sulla somministrazione di cetrorelix durante una procedura di stimolazione ovarica ripetuta. Perciò cetrorelix deve essere usato in cicli ripetuti solo dopo un’ attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Anomalie congenite
La prevalenza di anomalie congenite dopo l’uso di tecniche di riproduzione assistita (ART) con o senza antagonisti del GnRH potrebbe essere leggermente superiore in confronto a quanto osservato dopo un concepimento spontaneo, ma non è noto se ciò sia dovuto a fattori legati all'infertilità di coppia o alle procedure ART. I dati limitati degli studi clinici di follow-up, condotti in 316 neonati di donne alle quali era stato somministrato cetrorelix per il trattamento dell’infertilità, suggeriscono che cetrorelix non aumenta il rischio di anomalie congenite nella progenie.
Insufficienza epatica
Cetrorelix non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, pertanto occorre prestare cautela.
Insufficienza renale
Cetrorelix non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale, pertanto occorre prestare cautela. Cetrorelix è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Con cetrorelix non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica. Studi in vitro hanno mostrato che sono improbabili interazioni con medicinali metabolizzati dal citocromo P450 o glucuroni zzati o coniugati in altro modo. Tuttavia, la possibilità di interazioni con gonadotropine o medicinali che possono indurre il rilascio di istamina in soggetti sensibili, non può essere completamente esclusa.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza e allattamento
Cetrorelix non deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Studi sperimentali su animali indicano che cetrorelix esercita un’influenza dose-dipendente sulla fertilità, sull’attività riproduttiva e sulla gravidanza. Quando il medicinale è stato somministrato nel periodo sensibile della gestazione non sono stati riscontrati effetti teratogeni.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Cetrorelix non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse osservate più comunemente sono le reazioni locali del sito di iniezione, quali eritema, rigonfiamento e prurito, generalmente di natura transitoria e di intensità lieve. Negli studi
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clinici, tali effetti sono stati osservati con una frequenza del 9,4% in seguito a iniezioni multiple di cetrorelix 0,25 mg.
Sono stati comunemente segnalati casi di sindrome da iperstimolazione ovarica da lieve a moderata (grado I o II dell’OMS) che devono essere considerati come un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Al contrario, la OHSS di grado grave rimane rara.
Sono stati osservati casi non comuni di reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni pseudo-allergiche/anafilattoidi.
Elenco tabulato delle reazioni averse
Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate in base alla frequenza di comparsa: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a<1/1.000), molto raro (<1/10.000).
| MedDRA Classificazione per Sistemi e Organi | Comune | Non comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche/pseudo-allergiche sistemiche, comprendenti reazioni anafilattiche che mettono in pericolo di vita. | |
| Disordini del sistema nervoso | Cefalea | |
| Disturbi gastrointestinali | Nausea | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Può verificarsi una OHSS da lieve a moderata (grado I o II dell’OMS), che rappresenta un rischio intrinseco della procedura di stimolazione (vedere paragrafo 4.4). | OHSS di grado grave (grado III dell’OMS) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni locali nella sede d’iniezione, quali eritema, edema e prurito. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:.
4.9 sovradosaggio
Nell’uomo un sovradosaggio può portare ad un prolungamento della durata d’azione, ma è improbabile che si associ ad effetti tossici acuti.
In studi di tossicità acuta su roditori sono stati osservati sintomi tossici aspecifici dopo somministrazione intraperitoneale di cetrorelix in dosi più di 200 volte superiori alla dose farmacologicamente efficace dopo iniezione sottocutanea.
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5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine, codice ATC: H01CC02
Meccanismo d’azione
Il cetrorelix è un antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH). Il LHRH si lega ai recettori di membrana delle cellule ipofisarie. Il cetrorelix compete col legame dell’LHRH endogeno coi recettori. Grazie a questo meccanismo d’azione, il cetrorelix controlla la secrezione delle gonadotropine (LH e FSH).
Il cetrorelix inibisce la secrezione ipofisaria di LH e FSH dalla ghiandola pituitaria con meccanismo dose-dipendente. L’inizio della soppressione è praticamente immediato e questa si mantiene inalterata sotto trattamento continuo, senza effetto iniziale di stimolazione.
Efficacia e sicurezza clinica
Nella donna il cetrorelix ritarda il picco dell’LH e conseguentemente l’ovulazione. Nelle donne sottoposte a stimolazione ovarica la durata d’azione del cetrorelix è dose-dipendente. L’effetto del cetrorelix viene mantenuto con ripetute iniezioni ogni 24 ore a una dose di 0,25 mg per iniezione.
Sia negli animali che nell’uomo, gli effetti ormono-antagonisti del cetrorelix erano totalmente reversibili dopo la sospensione del trattamento.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta del cetrorelix dopo somministrazione sottocutanea è di circa 85%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) è 1,1 L x kg-1.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale e la clearance renale sono, rispettivamente, 1,2 ml x min-1 x kg-1 e 0,1 ml x min-1 x kg-1.
L’emivita terminale media dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea sono, rispettivamente, di circa 12 ore e 30 ore, dimostrando l’effetto dei processi di assorbimento a livello del sito d’iniezione.
Linearità
La somministrazione sottocutanea di una dose singola (da 0,25 mg a 3 mg di cetrorelix), così come le somministrazioni quotidiane per più di 14 giorni mostrano cinetiche lineari.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.
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Negli studi sperimentali sulla tossicità acuta, subacuta o cronica nei ratti e nei cani, non è stata riscontrata alcuna tossicità su organi bersaglio per somministrazione sottocutanea di cetrorelix. Non sono stati rilevati segni di irritazione locale o di incompatibilità riferibili al medicinale dopo iniezione endovenosa, endoarteriosa e para-venosa nei cani, pur avendo somministrato il cetrorelix in dosi decisamente superiori a quelle stabilite per uso clinico nell’uomo.
Cetrorelix non ha mostrato alcuna attività mutagena o clastogenica potenziale in studi sulla mutazione genica e cromosomica.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Mannitolo (E412)
Acido S-lattico
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 periodo di validità
2 anni.
6.4
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Il prodotto chiuso può essere conservato nella confezione originale a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) per un periodo massimo di tre mesi.
6.5 natura e contenuto del contenitore
La presentazione della siringa pre-riempita consiste in:
Serbatoio in vetro trasparente di tipo I (1 ml) con un ago da 27 G e ½ pollice e chiuso con un tappo a stantuffo in elastomero bromo-butilico. La siringa ha un pistone a stantuffo bianco e un sistema di sicurezza automatico.
Una o 7 siringhe pre-riempite assemblate con dispositivi di sicurezza, confezionate rispettivamente in 1 o 7 blister.
Uno o 7 blister sono confezionati insieme a 1 o 7 tamponi imbevuti di alcol in astuccio di cartone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Questo medicinale deve essere portato a temperatura ambiente prima dell’iniezione. Deve essere prelevato dal frigorifero circa 30 minuti prima dell’uso.
L'iniezione sottocutanea viene somministrata nello stesso modo di una siringa classica. Per le siringhe con dispositivo di sicurezza l'ago deve essere orientato lontano dall'utilizzatore e da chiunque altro sia
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
presente. Il sistema di sicurezza si attiva premendo con forza sullo stantuffo. La guaina protettiva coprirà automaticamente l'ago e produrrà un clic udibile che confermerà l'attivazione del dispositivo. Immediatamente, la siringa deve essere eliminata gettandola nel più vicino contenitore per oggetti taglienti (l'ago inserito). Il coperchio del contenitore deve essere chiuso ermeticamente e il contenitore deve essere posto fuori dalla portata dei bambini.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
048333013 – „0,25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA“ 1 SIRINGA PRERIEMPITA IN VETRO DA 1 ML CON TAMPONE IMBEVUTO DI ALCOOL
048333025 – „0,25 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA“ 7 SIRINGHE PRERIEMPITE IN VETRO DA 1 ML CON 7 TAMPONI IMBEVUTI DI ALCOOL