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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Brineura 150 mg soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di Brineura contiene 150 mg di cerliponase alfa* in 5 mL di soluzione.

Ogni mL di soluzione per infusione contiene 30 mg di cerliponase alfa.

*Cerliponase alfa è prodotto nelle cellule di mammifero ovariche di criceto cinese.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene 17,4 mg di sodio in 5 mL di soluzione.

Per l’elenco completo di eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione di aspetto da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, che può contenere fibre finissime traslucenti o particelle opache.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Brineura è indicato per il trattamento della patologia ceroidolipofus­cinosi neuronale di tipo 2 (CLN2), nota anche come carenza di tripeptidil-peptidasi 1 (TPP-1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Brineura deve essere somministrato esclusivamente in un ambiente sanitario da un medico competente ed esperto delle tecniche di somministrazione intracerebroven­tricolare.

Posologia

La dose consigliata di cerliponase alfa è di 300 mg da somministrare una volta ogni due settimane per infusione intracerebroven­tricolare.

Nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, si consigliano dosi più basse, vedere il paragrafo relativo alla popolazione pediatrica.

Si consiglia di sottoporre i pazienti a un trattamento a base di antistaminici con o senza antipiretici 3060 minuti prima dell’inizio dell’infusione.

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La continuazione di un trattamento a lungo termine deve essere sottoposta a una regolare valutazione clinica per valutare se i benefici siano potenzialmente superiori ai rischi per i singoli pazienti.

Aggiustamento della dose

Per i pazienti che non tollerano le infusioni è possibile prendere in considerazione un aggiustamento della dose. La dose può essere ridotta del 50% oppure è possibile impostare una velocità di infusione ridotta.

Se l’infusione viene interrotta per una reazione di ipersensibilità, è possibile riprenderla a una velocità di infusione ridotta del 50% rispetto a quella indicata al momento in cui si è verificata la reazione di ipersensibilità.

L’infusione deve essere interrotta oppure la velocità di infusione ridotta nei pazienti nei quali, a giudizio del medico responsabile del trattamento, si registra un possibile aumento della pressione intracranica durante l’infusione, indicato da sintomi quali cefalea, nausea, vomito e stato mentale compromesso. Tali precauzioni assumono particolare importanza nei pazienti di età inferiore a 3 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Brineura nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata ancora stabilita. Per i bambini di 2 anni di età sono disponibili dati limitati, mentre non sono disponibili dati clinici per i bambini al di sotto di 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1). La posologia proposta nei bambini di età inferiore a 2 anni è stata stimata in base alla massa cerebrale.

Negli studi clinici il trattamento di Brineura è stato avviato nei bambini di età compresa tra 2 a 8 anni. Per i pazienti di età superiore a 8 anni sono disponibili dati limitati. Il trattamento deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente, come valutato dal medico.

La posologia selezionata per i pazienti è basata sull’età al momento del trattamento e deve essere adeguata di conseguenza (vedere tabella 1). Nei pazienti di età inferiore a 3 anni, la dose raccomandata è in accordo con la posologia utilizzata nello studio clinico 190–203 in corso, vedere paragrafo 5.1.

Tabella 1: Dose e volume di Brineura

Modo di somministrazione

Uso intracerebroven­tricolare.

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Durante la preparazione e la somministrazione è necessario ricorrere a una tecnica rigorosamente asettica.

Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere somministrati esclusivamente per via intracerebroven­tricolare. I flaconcini di Brineura e di soluzione di lavaggio sono esclusivamente monouso. Brineura viene somministrato nel liquido cerebrospinale (LCS) per infusione mediante un

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reservoir impiantato chirurgicamente e un catetere (dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare). Il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare deve essere impiantato prima della prima infusione. Il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare impiantato deve essere adeguato per l’accesso ai ventricoli cerebrali per la somministrazione terapeutica.

Dopo l’infusione di Brineura, deve essere utilizzata una quantità calcolata di soluzione di lavaggio per sciaquare i componenti di infusione, incluso il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare utilizzato per somministrare completamente Brineura e mantenere la pervietà del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare (vedere il paragrafo 6.6). I flaconcini di Brineura e della soluzione di lavaggio devono essere scongelati prima della somministrazione. La velocità di infusione per Brineura e la soluzione di lavaggio è di 2,5 mL/ora. La durata totale dell’infusione, incluso Brineura e la soluzione di lavaggio richiesta, varia da 2 a 4,5 ore, in base alla dose e al volume.

Infusione intracerebroven­tricolare di Brineura

Somministrare Brineura prima della soluzione di lavaggio.

1. Apporre un'etichetta sulla linea di infusione “Esclusivamente per infusione intracerebroven­tricolare”.

2. Inserire la siringa contenente Brineura nella linea di estensione, se utilizzata; in caso contrario, collegarla al set di infusione che deve essere dotato di un filtro in linea da 0,2 µm. Vedere la Figura 1.

3. Eseguire il priming dei componenti di infusione con Brineura.

4. Ispezionare visivamente il cuoio capelluto per escludere la presenza di perdite o malfunzionamento del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare o segnali di potenziali infezioni. Non somministrare Brineura in presenza di segni e sintomi di perdita dal dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare acuta, guasto del dispositivo o infezione correlata al dispositivo (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

5. Preparare il cuoio capelluto per l’infusione intracerebroven­tricolare adottando una tecnica asettica secondo il protocollo della struttura sanitaria.

6. Inserire l’ago della porta nel dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare.

7. Collegare una siringa sterile vuota (non più larga di 3 mL) all’ago della porta. Prelevare da 0,5 mL a 1 mL di LCS per verificare la pervietà del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare.

8. Collegare il set di infusione all’ago della porta (vedere la Figura 1).

9. Posizionare la siringa contenente Brineura nella relativa pompa impostandone la velocità di infusione su 2,5 mL/ora.

10. Iniziare l’infusione di Brineura a una velocità di 2,5 mL/ora.

11. Ispezionare periodicamente il sistema di infusione durante l’infusione per escludere la presenza di perdite o un malfunzionamento del sistema di erogazione.

12. Verificare che la siringa con etichetta “Brineura” nella pompa per siringa sia vuota, una volta completata l’infusione. Staccare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dai tubi. Smaltire la siringa vuota secondo le normative locali.

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Figura 1: Preparazione del sistema di infusione

Infusione intracerebroven­tricolare della soluzione di lavaggio

Somministrare la soluzione di lavaggio fornita dopo il completamento dell’infusione di Brineura.

1. Collegare la siringa contenente il volume calcolato di soluzione di lavaggio ai componenti di infusione (vedere il paragrafo 6.6).

2. Inserire la siringa contenente la soluzione di lavaggio nella pompa per siringa e programmare quest’ultima per erogare a una velocità di infusione di 2,5 mL/ora.

3. Iniziare l’infusione della soluzione di lavaggio a una velocità di 2,5 mL/ora.

4. Ispezionare periodicamente i componenti di infusione durante l’infusione per escludere la presenza di perdite o un malfunzionamento del sistema di erogazione.

5. Verificare che la siringa con etichetta “soluzione di lavaggio” nella pompa per siringa sia vuota, una volta completata l’infusione. Staccare e rimuovere la siringa vuota dalla pompa e scollegarla dalla linea di infusione.

6. Rimuovere l’ago della porta. Esercitare una leggera pressione e bendare il sito di infusione secondo il protocollo della struttura sanitaria.

7. Smaltire i componenti di infusione, gli aghi, le soluzioni inutilizzate e altri materiali di scarto secondo le normative locali.

Vedere il paragrafo 6.6 per istruzioni sulla preparazione di Brineura e della soluzione di lavaggio prima della somministrazione.

4.3 controindicazioni

Reazioni anafilattiche potenzialmente fatali al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti indicati al paragrafo 6.1, se il rechallenge non è riuscito (vedere il paragrafo 4.4).

Pazienti affetti da CLN2 con shunt ventricolo-peritoneali.

Brineura non deve essere somministrato in presenza di segni di perdite significative acute nel dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare, malfunzionamento del dispositivo o infezioni legate all’utilizzo del dispositivo (vedere il paragrafo 4.2 e 4.4).

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Complicanze legate al dispositivo

Brineura deve essere somministrato utilizzando una tecnica asettica per ridurre il rischio di infezione. In pazienti trattati con Brineura si sono osservate infezioni legate al dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare, incluse meningite e infezioni subcliniche. La meningite può presentarsi con i seguenti sintomi: febbre, cefalea, rigidità del collo, fotosensibilità, nausea, vomito e alterazione dello stato mentale. Campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo. Negli studi clinici sono stati somministrati antibiotici, il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare è stato sostituito e il trattamento con Brineura è stato proseguito.

Prima di ciascuna infusione, i medici devono ispezionare visivamente il cuoio capelluto per verificarne l’integrità assicurandosi che dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare non sia compromesso. I segni più comuni che indicano perdite e guasti del dispositivo includono tumefazione, eritema del cuoio capelluto, stravaso di liquido o protrusione del cuoio capelluto intorno o al di sopra del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare. Tali segni possono tuttavia presentarsi anche in presenza di infezioni correlate al dispositivo.

Prima dell’inizio dell’infusione di Brineura, è necessario eseguire l’ispezione del sito di infusione e il controllo della pervietà per rilevare eventuali guasti o perdite del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare (vedere il paragrafo 4.2 e 4.3). I segni e i sintomi delle infezioni correlate al dispositivo potrebbero non essere manifesti, pertanto dei campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo. Potrebbe essere necessaria una consulenza con un neurochirurgo per confermare l’integrità del dispositivo. Il trattamento con Brineura deve essere interrotto in caso di malfunzionamento del dispositivo e può richiedere la sostituzione del dispositivo di accesso prima delle infusioni successive.

La degradazione materiale del reservoir del dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare avviene dopo periodi prolungati di utilizzo, secondo i risultati preliminari di test da banco e come osservato in studi clinici dopo circa 4 anni di utilizzo. In due casi clinici, i dispositivi di accesso ICV non mostravano alcun segno di guasto al momento dell’infusione ma, dopo la rimozione, era evidente la degradazione materiale dei dispositivi in linea con i dati dei test da banco dei dispositivi stessi di accesso ICV. I dispositivi di accesso sono stati sostituiti consentendo ai pazienti di riprendere il trattamento con Brineura.

La sostituzione del dispositivo di accesso deve essere presa in considerazione prima dei 4 anni di regolare somministrazione di Brineura, tuttavia deve essere sempre assicurato che il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare sia utilizzato in conformità alle disposizioni del rispettivo produttore del dispositivo medico.

In caso di complicanze legate al dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare, fare riferimento alle istruzioni sulle etichette del produttore.

Prestare la massima attenzione ai pazienti con predisposizione a complicanze derivate dalla somministrazione di medicinali per via intracerebroven­tricolare, inclusi i pazienti con idrocefalo ostruttivo.

Monitoraggio clinico e di laboratorio

È necessario monitorare i parametri vitali prima dell’avvio dell’infusione, periodicamente durante l’infusione e dopo l’infusione in una struttura sanitaria. Una volta completata l’infusione, è necessario valutare clinicamente lo stato del paziente e, se necessario da un punto di vista clinico, monitorarlo per un periodo più prolungato, in particolare nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni.

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I pazienti con anamnesi di bradicardia, disturbo di conduzione, malattia cardiaca strutturale devono essere sottoposti a monitoraggio con elettrocardiogramma (ECG) poiché alcuni pazienti affetti da CLN2 possono sviluppare disturbi di conduzione o malattie cardiache. I pazienti che non presentano anomalie cardiache, devono essere sottoposti a monitoraggio ECG a 12 derivazioni su base regolare ogni 6 mesi.

Campioni di LCS devono essere inviati di routine al laboratorio per essere esaminati ai fini del rilevamento di infezioni subcliniche correlate al dispositivo (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con progressione della malattia in fase avanzata all’inizio del trattamento e non sono disponibili dati clinici su bambini di età <2 anni. I pazienti affetti da CLN2 in fase avanzata e i neonati potrebbero evidenziare una ridotta integrità della barriera ematoencefalica. Non si conoscono gli effetti di un potenziale aumento dell’esposizione al medicinale sul sistema periferico.

Reazioni anafilattiche

Sono state riportate reazioni anafilattiche associate all’uso di Brineura. Come misura precauzionale è opportuno prevedere di garantire immediata assistenza medica quando si somministra Brineura. Se si verificano reazioni anafilattiche, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento medico appropriato. Monitorare attentamente i pazienti durante e dopo l’infusione. Se si verifica anafilassi, adottare tutte le precauzioni del caso quando si ri-somministra il medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 17,4 mg di sodio per flaconcino di Brineura e di soluzione di lavaggio, equivalente a 0,87% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Ogni flaconcino contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg), cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi di interazione. Cerliponase alfa è una proteina umana ricombinante e l’esposizione sistemica è limitata grazie alla somministrazione intracerebroven­tricolare; pertanto è improbabile che si verifichi interazione tra cerliponase alfa e i farmaci metabolizzati dal citocromo P450 (enzima).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Brineura in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale utilizzando Brineura. Non è stato accertato che Brineura possa causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza o avere effetti negativi sulla capacità riproduttiva. Brineura deve pertanto essere somministrato in gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento al seno

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Non sono disponibili dati sulla presenza di cerliponase alfa nel latte umano e sugli effetti di cerliponase alfa sul bambino allattato al seno e sulla produzione di latte. Durante il trattamento con Brineura, si consiglia di interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con cerliponase alfa su animali o uomini.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Brineura sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state valutate in 24 pazienti affetti da CLN2 che hanno ricevuto almeno una dose di Brineura e che sono stati arruolati in studi clinici della durata massima di 141 settimane o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio. Le reazioni avverse più comuni (>20%) osservate durante gli studi clinici su Brineura includono piressia, bassi livelli di proteine nel liquido cerebrospinale, anomalie rilevate all’esame ECG, vomito, infezioni delle vie aeree e ipersensibilità. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni averse osservate sono elencate di seguito, raggruppate per classificazione sistemica organica e frequenza, secondo le convenzioni di frequenza definite dal MedDRA, ovvero: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono indicate in ordine di severità decrescente.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse con Brineura

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a,Propionibac­terium acnes, staphylococcus epidermis

b Crisi atoniche, convulsione clonica, cadute a terra improvvise, epilessia, crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata, epilessia mioclonica, crisi epilettiche parziali, epilessia da piccolo male, crisi convulsiva, crisi convulsive a grappolo e stato epilettico

c Il termine Piressia raggruppa i termini preferiti combinati “Piressia” e “Aumento della temperatura corporea” d Ostruzione del flusso del catetere

e Lo spostamento del dispositivo non si è verificato nel corso degli studi clinici f Rimozione dell’ago di infusione

Descrizione delle reazioni avverse riportate

Convulsioni

Le convulsioni sono un sintomo comune della CLN2 e si prevede che si verifichino in questa popolazione. Complessivamente, 23 (96%) soggetti a cui è stato somministrato cerliponase alfa sono stati vittime di un evento catalogato nelle Standardized MedDRA Queries relative alle Convulsioni. Gli eventi convulsivi più frequentemente riportati includevano convulsioni, epilessia e crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata. Complessivamente, gli eventi convulsivi con relazione temporanea con la somministrazione di cerliponase alfa erano pari al 17%, da lievi a moderati, di grado di severità da 1 a 2. Nel complesso, il 6% di tutti gli eventi convulsivi era da considerarsi correlato a cerliponase alfa, di intensità da lieve a grave, di grado da 1 a 4 nella scala CTCAE. Le convulsioni sono state risolte con terapie anti-convulsive standard e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con Brineura.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in 14 su 24 (58%) pazienti trattati con Brineura. Tre pazienti hanno manifestato reazioni gravi di ipersensibilità (grado 3 della scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse)) e nessun paziente ha interrotto il trattamento. Le manifestazioni più frequenti includevano piressia con vomito, pleiocitosi o irritabilità, che sono incompatibili con l’ipersensibilità immuno-mediata classica. Queste reazioni avverse sono state osservate durante o entro 24 ore dopo il completamento dell’infusione di Brineura e non hanno interferito con il trattamento. I sintomi si sono risolti con il passare del tempo o con la somministrazione di antipiretici, antistaminici e/o farmaci glucocorticos­teroidei.

Immunogenicità

Sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (ADA) nel siero e nel LCS nel 79% e nel 21%, rispettivamente, dei pazienti trattati con cerliponase alfa per un periodo fino a 107 settimane. Nel LCS non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti farmaco-specifici (NAb) in grado di inibire l’assorbimento cellulare mediato da recettore di cerliponase alfa. Non è stata individuata alcuna

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associazione tra i titoli ADA nel siero o nel LCS e l’incidenza o la gravità dell’ipersensi­bilità. I pazienti che hanno manifestato eventi avversi di ipersensibilità moderata sono stati sottoposti a test per le IgE farmaco-specifiche con risultati negativi. Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra titoli ADA più alti e riduzione nelle misurazioni di efficacia. Non sono emersi effetti degli ADA nel siero o nel LCS sul plasma o sulla farmacocinetica del LCS, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

Uno studio in corso fornisce l’esperienza con due pazienti di 2 anni di età trattati con Brineura alla dose di 300 mg a settimane alterne (vedere il paragrafo 5.1). Entrambi i pazienti hanno ricevuto 8 infusioni e il profilo di sicurezza complessivo di Brineura in questi bambini appare compatibile con quello osservato nei bambini più grandi. Al momento, non è disponibile alcuna esperienza clinica con Brineura in bambini di età inferiore a 2 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB17.

Meccanismo di azione

Cerliponase alfa è una forma ricombinante della tripeptidil-peptidasi 1 (TPP-1). Cerliponase alfa è un proenzima proteolitico inattivo (zimogeno), attivato nel lisosoma. Cerliponase alfa viene assorbito dalle cellule bersaglio e trasferito ai lisosomi mediante il recettore del mannosio-6 -fosfato cationeindipendente (CI-MPR, conosciuto anche come recettore M6P/IGF2). Il profilo di glicosilazione di cerliponase alfa causa un assorbimento cellulare e un targeting lisosomico significativo per l'attivazione.

L’enzima proteolitico attivato (rhTPP1) divide i tripeptidi dalla coda N-terminale della proteina target senza specificità di substrato nota. Livelli inadeguati di TPP1 sono alla base della malattia CLN2, con conseguente neurodegenerazione, perdita delle funzioni neurologiche e morte in età infantile.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Brineura sono state valutate in uno studio clinico in aperto con aumento progressivo della dose (190–201) e in uno studio di estensione a lungo termine (190–202) in pazienti affetti da malattia CLN2 e pazienti affetti da CLN2 da un database di storia naturale (gruppo di controllo di storia naturale). Questi studi hanno utilizzato l’insieme di capacità motorie e linguaggio di una scala di rating clinica specifico della malattia (vedere Tabella 3) per valutare la progressione della malattia. Ogni ambito include un punteggio da 3 (normale) a 0 (profondamente compromesso); il punteggio massimo è 6, con decrementi di unità che rappresento gli eventi chiave nella perdita delle funzioni precedentemente svolte di deambulazione e linguaggio.

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Tabella 3: Scala di rating clinico specifica per la CLN2

Complessivamente, 24 pazienti, di età compresa tra i 3 e gli 8 anni, sono stati trattati con Brineura, 300 mg a settimane alterne. Nello studio 190–201, 23 pazienti sono stati trattati per 48 settimane (1 paziente si è ritirato dopo la Settimana 1 perché impossibilitato a continuare con le procedure dello studio). Il punteggio CLN2 medio al basale è stato di 3,5 (deviazione standard (DS) 1,20) con un range da 1 a 6; non sono stati studiati pazienti con progressione della malattia in fase avanzata (criteri di inclusione: progressione da lieve a moderata della malattia CLN2). Tutti i 23 pazienti hanno completato lo studio 190–201 e continuato nello studio di estensione 190–202 attualmente in corso con somministrazione di Brineura, 300 mg a settimane alterne fino a un massimo di 124 settimane.

I risultati degli studi 190–201 e 190–202 sono stati messi a confronto con quelli di un gruppo di controllo di storia naturale che includeva pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione per gli studi 190–201 e 190–202. I risultati ottenuti dal gruppo di controllo di storia naturale dimostrano che la CLN2 è una malattia neurodegenerativa a rapida progressione con declino prevedibile nelle funzioni motorie e di linguaggio con un tasso medio di declino stimato equivalente a 2 punti ogni 48 settimane.

Gli effetti del trattamento nei pazienti che hanno ricevuto Brineura sono stati valutati utilizzando la scala di rating clinico specifica per la CLN2 e i risultati sono stati confrontati con il declino previsto di 2 punti ogni 48 settimane nel gruppo di controllo di storia naturale. Nello studio 190–201, 20 su 23 pazienti (87%) a cui è stato somministrato Brineura per 48 settimane non hanno evidenziato un declino irreversibile di 2 punti come osservato nella popolazione di pazienti non trattati (p= 0,0002, test binomiale supponendo p0= 0,50). In totale, 15 pazienti su 23 (65%) non hanno evidenziato un declino complessivo nel punteggio CLN2, a prescindere dal punteggio al basale, e 2 di questi 15 pazienti hanno aumentato il proprio punteggio di 1 punto durante il periodo di trattamento.

Cinque pazienti hanno evidenziato un decremento di un punto e 3 pazienti un decremento di 2 punti.

Nello studio 190–201, il tasso medio di declino nei pazienti trattati con Brineura, a una dose di 300 mg a settimane alterne, è stato di 0,40 punti ogni 48 settimane. Se confrontati con il tasso di declino atteso in base alla storia naturale, i risultati dello studio sono statisticamente significativi (p <0,0001) (vedere

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la Tabella 4). Gli effetti del trattamento osservati sono stati considerati clinicamente significativi alla luce della storia naturale della CLN2 non trattata.

a Indice di declino del paziente ogni 48 settimane: (punteggio CLN2 al basale – ultimo punteggio CLN2) / (tempo trascorso in unità di 48 settimane)

b p-valore basato sul T-test a 1 campione che mette a confronto l’indice di declino con il valore 2

c Valori positivi indicano un declino clinico; valori negativi indicano un miglioramento clinico

Nello studio 190–202 attualmente in corso (dal 3 giugno 2016), l’indice di declino nei pazienti trattati con Brineura rispetto al gruppo di controllo di storia naturale (N=42 pazienti) continua a evidenziare il mantenimento nel tempo degli effetti del trattamento (vedere la Figura 2).

Figura 2: Variazione media del punteggio CLN2 dal basale

(Gruppo di controllo di storia naturale vs pazienti trattati con Brineura, 300 mg a settimane alterne)

Le barre verticali rappresentano l’errore standard della media Linea continua: studi clinici 190–201 e 190–202

Linea tratteggiata: gruppo di controllo di storia naturale 190–901

I punteggi di vista e crisi, quando combinati con il punteggio CLN2 (domini motori e del linguaggio) rimangono stabili. Le misurazioni della volumetria in RM mostrano un tasso di perdita attenuato.

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Popolazione pediatrica

È importante iniziare il trattamento nei bambini il prima possibile, sebbene i pazienti di età inferiore a 3 anni non sono stati inclusi nello studio pilota.

Lo studio 190–203 è uno studio clinico in aperto, attualmente in corso che valuta la sicurezza e l’efficacia nei pazienti, dalla nascita ai 18 anni di età. La posologia è stata ricavata sulla base dell’analisi delle differenze nei valori di massa cerebrale per i bambini di età inferiore a 3 anni. I risultati sulla sicurezza ottenuti finora nei pazienti più piccoli sembrano essere in accordo con il profilo di sicurezza osservato nei bambini più grandi. Al momento, non è disponibile alcuna esperienza clinica con Brineura in bambini di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.8).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Brineura in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da CLN2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di cerliponase alfa è stata valutata nei pazienti affetti da CLN2 che hanno ricevuto infusioni intracerebroven­tricolari di 300 mg in 4,5 ore circa a settimane alterne.

Tutti i parametri farmacocinetici sono risultati simili dopo l’infusione iniziale del Giorno 1 e dopo le infusioni nella Settimana 5 e nella Settimana 13, a indicare l'assenza di apparente PK da accumulo o dipendente dal tempo di cerliponase alfa nel LCS o nel plasma se somministrato a una dose di 300 mg a settimane alterne. I parametri farmacocinetici nel LCS sono stati valutati in 17 pazienti e riassunti nella Tabella 5 di seguito. Le proprietà farmacocinetiche nel plasma di cerliponase alfa sono state valutate in 13 pazienti e sono state caratterizzati i seguenti valori: un valore Tmax mediano di 12,0 ore (dall’inizio dell’infusione), un valore Cmax medio di 1,39 µg/mL e un valore AUC0-t medio di 24,1 µg-ora/mL. Apparentemente, non sono stati osservati effetti degli ADA del siero o del LCS sulle proprietà farmacocinetiche del plasma o del LCS, rispettivamente.

*Tmax espresso come tempo dall’inizio dell’infusione di circa 4 ore e presentato come mediano [min, max], riscontrato al

primo punto temporale di campionamento post infusione.

Distribuzione

Il volume stimato di distribuzione di cerliponase alfa dopo l’infusione intracerebroven­tricolare di 300 mg (Vz = 435 mL) supera il volume LCS tipico (100 mL), a indicare una distribuzione nei tessuti al di fuori del LCS. I rapporti elevati LCS/ plasma in Cmax e AUC0-t (circa 1.000 and 400,

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rispettivamente) suggeriscono che la maggior parte del volume di cerliponase alfa somministrato rimane localizzato nel sistema nervoso centrale. La somministrazione intracerebroven­tricolare di cerliponase alfa non dovrebbe provocare concentrazioni terapeutiche nell’occhio grazie a un accesso limitato dal CFS alle cellule interessate della retina e alla presenza di una barriera emato-retinica.

Eliminazione

Cerliponase alfa è una proteina e come tale viene degradata metabolicamente mediante idrolisi peptidica. Di conseguenza, un’eventuale disfunzione epatica non influisce sulle proprietà farmacocinetiche di cerliponase alfa.

L’eliminazione renale di cerliponase alfa è considerata una via di clearance minore.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sono limitati i dati sulla sicurezza preclinica di cerliponase alfa ottenuti da studi di tossicità a dose singola eseguiti su scimmie e da studi a dose ripetuta eseguiti su un modello di cane bassotto per la ceroidolipofus­cinosi neuronale infantile classica di tipo 2. Questo modello di malattia è servito principalmente per studiare le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di cerliponase alfa, ma anche per valutare la tossicità della sostanza. Tuttavia, i risultati di questi studi sui bassotti non sono in grado di predire in modo affidabile gli effetti sulla sicurezza per l'uomo, poiché il regime di infusioni di cerliponase alfa era diverso e altamente variabile anche all'interno dello stesso studio a causa di difficoltà riscontrate con i cateteri permanenti e di reazioni di ipersensibilità significative. Inoltre questi studi includevano un numero molto ridotto di animali, la maggior parte dei quali testati con dosi singole, e non prevedevano gruppi di controllo adeguati. Pertanto, lo sviluppo non clinico rispetto alla sicurezza clinica di cerliponase alfa è inconclusivo. Non sono state eseguite ricerche sulla genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Brineura e soluzione di lavaggio

Sodio fosfato bibasico eptaidrato

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Cloruro di sodio

Cloruro di potassio

Cloruro di magnesio esaidrato

Cloruro di calcio diidrato

Acqua per iniezioni

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni

Brineura e la soluzione di lavaggio, una volta scongelati, devono essere utilizzati immediatamente. Il prodotto deve essere prelevato dai flaconcini non aperti, immediatamente prima dell’uso. Se tale uso immediato è possibile, i flaconcini non aperti di Brineura o della soluzione di lavaggio devono essere conservati a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e utilizzati entro 24 ore.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 12 ore a temperatura ambiente (19 °C-25 °C). Da un punto di vista microbiologico, i flaconcini aperti o il medicinale

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contenuto nelle siringhe deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità esclusiva dell’utente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in congelatore in posizione verticale (-25 °C – –15 °C).

Trasportare e distribuire congelati (-85 °C – –15 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino (vetro tipo I) con un tappo (gomma butilica), una capsula a strappo (polipropilene) e una ghiera (alluminio). Brineura è riconoscibile da una capsula a strappo verde mentre la soluzione di lavaggio presenta una capsula a strappo gialla.

Confezione da tre flaconcini: due flaconcini da 10 mL, ciascuno contenente 150 mg di cerliponase alfa in 5 mL di soluzione e un flaconcino da 10 mL, contenente 5 mL di soluzione di lavaggio.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Brineura deve essere somministrato con i componenti di infusione indicati per risultare chimicamente e fisicamente compatibile con la somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio. Per somministrare Brineura devono essere utilizzati i dispositivi di accesso intracerebroven­tricolare con marchio CE e i componenti monouso elencati di seguito o equivalenti.

I dispositivi di accesso intracerebroven­tricolare compatibili con Brineura e la soluzione di lavaggio e utilizzati negli studi clinici su Brineura includono Reservoir Codman HOLTER RICKHAM e HOLTER SALMON-RICKHAM, catetere ventricolare Codman e reservoir ventricolare-CSF Medtronic (con catetere).

Brineura è compatibile con componenti di infusione monouso in PVC, PVC (non DHPE), polietilene, polietersolfone (PES), polipropilene (PP) e PTFE. Negli studi clinici su Brineura, sono stati utilizzati i seguenti componenti di infusione monouso con marchio CE:

Preparazione per la somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio

Per la corretta somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio, sono richiesti i seguenti componenti (non forniti) (vedere la Figura 1 al paragrafo 4.2). Tutti i componenti di infusione devono essere sterili. Brineura e la soluzione di lavaggio sono forniti e conservati congelati (vedere il paragrafo 6.4).

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Scongelare Brineura e la soluzione di lavaggio

Scongelare i flaconcini di Brineura e il flaconcino della soluzione di lavaggio a temperatura ambiente per circa 60 minuti. Non scongelare o riscaldare i flaconcini in altri modi. Non agitare i flaconcini. Durante lo scongelamento è possibile notare la presenza di condensa. Si consiglia di scongelare i flaconcini fuori dalla confezione.

Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere scongelati e utilizzati immediatamente (vedere il paragrafo 6.3).

Non ricongelare i flaconcini né congelare le siringhe contenenti Brineura o la soluzione di lavaggio.

Ispezionare i flaconcini di Brineura e della soluzione di lavaggio scongelati

Ispezionare i flaconcini per assicurarsi che siano completamente scongelati. L’aspetto della soluzione di Brineura deve essere da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. I flaconcini di Brineura possono contenere in alcuni casi fibre finissime traslucenti o particelle opache. Queste particelle che vengono prodotte naturalmente sono il cerliponase alfa. Queste particelle vengono rimosse mediante il filtro in linea da 0,2 μm senza che ciò pregiudichi la purezza e l’efficacia di Brineura.

La soluzione di lavaggio può contenere particelle che si dissolvono quando il flaconcino viene completamente scongelato. L’aspetto della soluzione di lavaggio deve essere limpido e incolore.

Non utilizzare se le soluzioni appaiono scolorite o se contengono altre particelle di origine non definita.

Prelevare Brineura

Apporre su una siringa sterile non utilizzata l’etichetta “Brineura” e inserirvi un ago. Rimuovere la capsula verde a strappo dai flaconcini di Brineura. Adottando una tecnica asettica, prelevare il volume della soluzione di Brineura in base alla dose richiesta (vedere la Tabella 1 al paragrafo 4.2) con la siringa sterile che riporta l’etichetta “Brineura”. Non diluire Brineura. Non miscelare Brineura con altri farmaci. Smaltire l’ago e i flaconcini vuoti in base alla normativa locale.

Prelevare la soluzione di lavaggio

Determinare il volume di soluzione di lavaggio necessario per assicurare la completa somministrazione di Brineura ai ventricoli cerebrali. Calcolare il volume di lavaggio aggiungendo il volume di priming per tutti i componenti di infusione, incluso il dispositivo di accesso intracerebroven­tricolare.

Apporre su una siringa sterile non utilizzata l’etichetta “soluzione di lavaggio” e inserirvi un ago. Rimuovere la capsula gialla a strappo dal flaconcino della soluzione di lavaggio. Adottando una tecnica asettica, prelevare il volume richiesto della soluzione di lavaggio dal flaconcino utilizzando la siringa nuova sterile che riporta l’etichetta “soluzione di lavaggio". Smaltire l’ago e il flaconcino con la soluzione rimanente in base alla normativa locale.

I farmaci non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in base alla normativa locale.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO)

EU/1/17/1192/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 maggio 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA’ POST-

AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

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Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC

GALLI DRIVE FACILITY,

46 GALLI DRIVE, NOVATO,

94949,

Stati Uniti

BioMarin International Limited

Shanbally

Ringaskiddy

Cork

Co. Cork

IRLANDA

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

BioMarin International Limited

Shanbally

Ringaskiddy

Cork

Co. Cork

IRLANDA

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

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Il RMP aggiornato deve essere presentato: