Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATORVASTATINA TORRENT
1. denominazione del medicinale
Atorvastatina Torrent 10 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Torrent 20 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Torrent 40 mg compresse rivestite con film
Atorvastatina Torrent 80 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Atorvastatina Torrent 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Atorvastatina Torrent contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).
Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 81,941 mg di lattosio monoidrato.
Atorvastatina Torrent 20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Atorvastatina Torrent contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).
Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 163,882 mg di latt osio monoidrato.
Atorvastatina Torrent 40 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Atorvastatina Torrent contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).
Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 327,764 mg di lattosio monoidrato.
Atorvastatina Torrent 80 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa di Atorvastatina Torrent contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 655,528 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Atorvastatina Torrent 10 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film da bianche a biancastre, biconvesse, di forma ovale, impresse con “1” su entrambi i lati di una linea di incisione su un lato e linea di incisione dall’altro.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Atorvastatina Torrent è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B, e trigliceridi negli adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote), o iperlipemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
Atorvastatina Torrent è anche indicato per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Torrent e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Torrent.
Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima negli adulti è 80 mg una volta al giorno.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista)
La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Atorvastatina Torrent una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Torrent 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme con 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sono disponibili solo dati limitati (vedere il paragrafo 5.1).
Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolar e
Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Atorvastatina Torrent deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Atorvastatina Torrent è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Uso in geriatria
L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Uso in pediatria
Ipercolesterolemia
L’uso in pediatria deve essere riservato agli specialisti con esperienza nel trattamento dell’iperlipemia pediatrica e i pazienti devono essere esaminati regolarmente per valutarne i progressi.
Nei pazienti di età pari o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è 10 mg al giorno, con titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere condotta secondo la risposta individuale e la tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni sulla sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con dosi al di sopra dei 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.
L’esperienza nei bambini tra i 6 e i 10 anni di età è limitata (vedere paragrafo 5.1). Atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti al di sotto dei 10 anni di età.
Per questa popolazione di pazienti possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/dosaggi.
Metodo di somministrazione
Atorvastatina Torrent deve essere somministrata per via orale. Ciascuna dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e può essere somministrata a qualunque ora del giorno con o senza cibo.
4.3 controindicazioni
Atorvastatina Torrent è controindicata in pazienti:
con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore in gravidanza in allattamento nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Effetti sul fegato :
Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Torrent (vedere paragrafo 4.8).
Atorvastatina Torrent deve essere impiegata con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Un’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)
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Effetti sulla muscolatura scheletrica :
L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite, e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatin-chinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Prima del trattamento:
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatin-chinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche: compromissione renale ipotiroidismo storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in basealla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi
situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinfosfochinasi:
La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento:
I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono < 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore), o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se
possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato, pertanto durante la terapia con acido fusidico può essere presa in considerazione la sospensione temporanea di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Patologia polmonare interstiziale
Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.
Uso pediatrico
La sicurezza relativa allo sviluppo nella popolazione pediatrica non è stata determinata (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti
Atorvastatina Torrent contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del CYP3A4
I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).
Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una
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dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore.
Induttori di CYP 3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.
Inibitori delle proteine di trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Ezetimibe
L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a Atorvastatina Torrent. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando Atorvastatina Torrent e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
A cido fusidico
Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, eventi di tipo muscolare, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati nell'esperienza post-marketing con atorvastatina e acido fusidico somministrati contemporaneamente. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere strettamente monitorati e può essere opportuna la sospensione temporanea del trattamento con atorvastatina.
Effetti di Atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza
Digossina
La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e di atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Contraccettivi orali
La somministrazione contemporanea di Atorvastatina Torrent con un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
Warfarin
In uno studio clinico in pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che sono tornati a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.
Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose | Atorvastatina | ||
| Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14–21) | 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | |
| Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, SD | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg 4 QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | meno dell’ 1%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico. |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
& I dati forniti come cambiamento di x-volte rappresentano semplicemente un rapporto tra la somministrazione concomitante e l’Atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’Atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.
Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmastiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dell’AUC di 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di Atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (Atorvastatina e metaboliti).
* * Campione singolo preso 8–16 volte dopo la dose.
^Attività equivalente dell’Atorvastatina totale
L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”
OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; QID = 4 volte al giorno
Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza
| Atorvastatina e regime di dose | Medicinali somministrati in concomitanza | ||
| Medicinale /Dose (mg) | Modificazione nell’AUC& | Raccomandazione clinica | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 µg | ↑ 28% ↑ 19% | Nessuna raccomandazione specifica. |
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica. |
& I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).
* La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un effetto lieve o nullo sulla clearance di fenazone
L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”
OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati condotti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni sopradescritte per gli adulti e le avvertenze del paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
Atorvastatina Torrent è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.
Per queste ragioni, Atorvastatina Torrent non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza, che pianificano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Torrent deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato se la donna è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento al seno
Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Atorvastatina Torrent non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Negli studi animali l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Atorvastatina Torrent altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 16.066 pazienti (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo) trattati per il periodo medio di 53 settimane, 5,2% dei pazienti con atorvastatina hanno interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.
Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per Atorvastatina Torrent.
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000).
Infezioni e infestazioni:
Comune: naso faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario:
Comune: reazioni allergiche.
Molto raro: anafilassi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperglicemia
Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia
Disturbi psichiatrici:
Non comune: incubi, insonnia.
Patologie del sistema nervoso:
Comune: mal di testa
Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia.
Raro: neuropatia periferica.
Patologie dell’occhio:
Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: tinnito.
Molto raro: perdita dell’udito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune: dolore faringolaringeo, epistassi
Patologie gastrointestinali:
Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Non comune: epatite
Raro: ittero colestatico.
Molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: orticaria, eritema, prurito, alopecia.
Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena.
Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare
Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Molto raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione :
Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia.
Esami diagnostici:
Comune: anomalie nei test della funzionalità epatica, aumento della creatinina chinasi nel sangue.
Non comune: urina positiva ai globuli bianchi.
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con Atorvastatina Torrent sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con Atorvastatina Torrent. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatina chinasi (CK) di oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con Atorvastatina Torrent, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Atorvastatina Torrent si sono verificati valori oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).
Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
– disturbi del sonno
– disfunzione sessuale
– depressione
– casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Il database degli studi clinici di sicurezza include dati di sicurezza per 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina di cui 7 pazienti di età < 6 anni. L’età di 14 pazienti era compresa tra 6 e 9 anni e quella di 228 pazienti tra 10 e 17 anni.
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale
Esami diagnostici
Comune: aumento dell’alanina transferasi, aumento della creatina fosfochinasi sierica,
Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è attualmente limitata.
4.9 sovradosaggio
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Atorvastatina Torrent. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.
5. proprieta' farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti che modificano i lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05
L’Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
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L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.
Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio multicentrico di 8 settimane open-label per uso compassionevole con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media nel Colesterolo LDL era di circa 20%. L’atorvastatina veniva somministrata a dosi fino a 80 mg/die.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia.
In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7) (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg. Pertanto non possono essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
In questo studio, l’effetto ipolipemizzante aggressivo dell’atorvastatina sui principali endpoint cardiovascolari non è stata investigato. Pertanto, non è noto il significato clinico di questi risultati per immagini per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari.
Sindrome coronarica acuta
Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico senza onda Q o angina instabile). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo ospedalizzazione ed è durata per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di insorgenza dell’endpoint primario combinato, definito come morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiede ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto una propria significatività statistica (in totale: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL è risultato coerente con quanto descritto al paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo, è il seguente:
| Evento | Riduzione | N. di Eventi | Riduzione |
| Rischio | (Atorvastatina vs. | Rischio | |
| Relativo | placebo) | Assoluto 1 | |
| CHD fatale IM non fatale | (%) | (%) | |
| 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | |
| Eventi cardiovascolari totali e | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% |
| procedure di rivascolarizzazione Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% |
1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio
p-value
0,0005
0,0008
0,0006
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale IM non fatale) è
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stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32–0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).
L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e trigliceridi ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione | N. di Eventi | Riduzione | p-value |
| Eventi cardiovascolari | Rischio Relativo (%) 37% | (Atorvastatina vs. placebo) 83 vs 127 | Rischio Assoluto1 (%) 3,2% | 0,0010 |
| maggiori (IMA fatale e nonfatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) IM (IM acuto fatale e non- | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| fatale, AMI, IM silente) Ictus (fatale e non-fatale) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
IMA = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea.
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di colesterolo LDL del paziente.
È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di colesterolo LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento di alcuni fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità totale da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina vs. l’8,9% (211/2366) del placebo.
In un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.
– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti con precedente ictus emorragico arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è stato simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).
– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.
La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età 6–17 anni
È stato condotto uno studio aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l. Sono stati arruolati in totale 39 bambini e adolescenti tra i 6 e i 17 anni di età. Il gruppo A includeva 15 bambini tra i 6 e i 12 anni allo stadio 1 della scala Tanner. Il gruppo B includeva 24 bambini tra i 10 e i 17 anni di età allo stadio ≥ 2 della scala Tanner.
La dose iniziale di atorvastatina era di 5 mg al giorno in forma di una compressa masticabile nel gruppo A e 10 mg al giorno nella formulazione in compresse nel gruppo B. Se il soggetto non aveva raggiunto il colesterolo LDL target di <3,35 mmol/l alla settimana 4 e l’atorvastatina era ben tollerata, era consentito il raddoppiamento della dose.
I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e apolipoproteina B si riducevano in tutti i soggetti entro la settimana 2. Per i soggetti la cui dose è stata raddoppiata, sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della settimana 2, prima valutazione, dopo aumento della dose. Le riduzioni percentuali medie nei parametri lipidici sono state simili per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti alla dose iniziale o l’abbiano raddoppiata. Alla settimana 8, in media, il cambiamento percentuale rispetto al basale nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale è stata rispettivamente di circa 40% e 30%, nell’intervallo di esposizione.
Ipercolesterolemia familiare omozigote in pazienti pediatrici di età 10–17 anni
In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, seguito da uno studio in aperto, 187 ragazzi e ragazze in fase postmenarca di età compresa tra i 10 e i 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterelomia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e poi sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato fino a 20 mg se il colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apoliproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.
Il valore medio di colesterolo LDL ottenuto era di 3,38 mmol/l (intervallo: 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo di atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (intervallo: 3,93–9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.
Uno studio pediatrico aggiuntivo di atorvastatina vs colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra i 10 e i 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0,05) rispetto al colestipolo (N=31).
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (inclusa ipercolesterelomia omozigote) includeva 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata secondo la risposta (alcuni soggetti venivano trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si riduceva del 36%.
L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per la riduzione della morbilità e mortalità negli adulti non è stata stabilita.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, nell’ipercolesterolemia mista, nell’ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per ≥ 98%.
Biotrasformazione
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Escrezione
L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.
Popolazioni speciali
Anziani : le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono simili a quelli osservati nei pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici: In uno studio in aperto di 8 settimane, pazienti pediatrici allo stadio 1 della scala Tanner (N=15) e stadio ≥2 della scala Tanner (N=24) (età 6–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di Atorvastatina in compresse masticabili o con 10–20 mg di Atorvastatina in compresse rivestite con film una volta al giorno. Il
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
peso corporeo era l’unica covariante significativa nel modello farmacocinetico della popolazione trattata con atorvastatina. La clerance orale apparente nei soggetti pediatrici appariva simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni consistenti nel colesterolo LDL e nel colesterolo totale nella gamma di esposizioni di Atorvastatina e o-idrossiatorvastatina.
Sesso di appartenenza : le concentrazioni di Atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Insufficienza renale : l’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’Atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Insufficienza epatica : le concentrazioni plasmatiche dell’Atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1 : L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi inclusa Atorvastatina coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumentata esposizione ad atorvastatina, che può condurre ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione ad atorvastatina di 2,4 volte più elevata (AUC) rispetto a individui senza questa variante di genotipo (c. 521TT). In questi pazienti è possibile anche un assorbimento epatico geneticamente insufficiente dell’atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia sono sconosciute.
5.3 dati preclinici di sicurezza
L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro e in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto, ma dosi elevate nei topi (che causano AUC nelle 24 ore, 6–11 volte maggiore di quella raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali animali c’è evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Nel ratto, nel coniglio e nel cane l’Atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità e non è stata teratogena, tuttavia a dose tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nel ratto e nel coniglio. Lo sviluppo della prole del ratto era ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nel ratto, c’è evidenza di trasmissione placentare. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Crospovidone (tipo A)
Macrogol 6000
Meglumina
Cellulosa microcristallina Sodio idrogeno carbonato Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Talco
18 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni.
Dopo la prima apertura:
Flacone in HDPE contenente 10, 14, 28 o 30 compresse: 30 giorni
Flacone in HDPE contenente 50 o 100 compresse: 100 giorni
Blister Al/Al 7 compresse: 7 giorni
Blister Al/Al 10 compresse: 10 giorni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Flaconi in HDPE:
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Blister in OPA/Al/PVC-Al:
Atorvastatina Torrent 10 mg, 40 mg, 80 mg
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Atorvastatina Torrent 20 mg
Non conservare al di sopra dei 30 °C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister in OPA/Al/PVC-Al in confezioni da 10, 14, 28, 30, 50, 100 compresse rivestite con film. I blister contengono anche una capsula rossa in polistirene per l’assorbimento dell’ossigeno (lato aperto sigillato con una copertura di polietilene non tessuto).
Flacone in HDPE con tappo a vite in polipropilene. Il flacone contiene anche una bustina di essiccante (silica gel) e una bustina di granuli per l’assorbimento dell’ossigeno. La quantità dell’essiccante è di seguito indicata:
Atorvastatina Torrent 10 mg:
Flacone 40cc con 10, 14, 28, 30, 50, 100 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Atorvastatina Torrent 20 mg:
Flacone 40cc con 10, 14, 28, 30, 50 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 60cc con 100 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Atorvastatina Torrent 40 mg
Flacone 40cc con 10, 14 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 60cc con 28, 30 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 75cc con 50 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 120cc con 100 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Atorvastatina Torrent 80 mg:
Flacone 40cc con 10 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 60cc con 14 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 75cc con 28, 30 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 1g di essiccante.
Flacone 250cc con 100 compresse rivestite con film ciascuno contenente 1 × 2g di essiccante.
È possibile che non tutte le confezioni siano in commercio.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Torrent Pharma GmbH
Südwestpark 50, 90449
Nürnberg, Germania
8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n.:
– 041440013 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440025 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440037 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440049 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440052 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440064 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440254 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440266 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440278 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440280 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440292 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440304 – „10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
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– 041440330 – "20 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
– 041440342 – "20 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
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– 041440189 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE OPA/AL/PVC-AL
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– 041440381 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
– 041440393 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
– 041440405 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
– 041440417 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
– 041440429 – "40 MG COMPRESSE RIVESTITE HDPE
CON FILM" 10 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 14 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 28 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 50 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER
CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER
CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER
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CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER
CON FILM" 10 COMPRESSE IN FLACONE
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CON FILM" 28 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 50 COMPRESSE IN FLACONE
CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE
– 041440191 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440203 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440215 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440227 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440239 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440241 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
– 041440431 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440443 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440456 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440468 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
– 041440470 – „80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE