ATORVASTATINA AUROBINDO ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATORVASTATINA AUROBINDO ITALIA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aurobindo Italia 20 mg compresse rivestite con film

Atorvastatina Aurobindo Italia 40 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio triidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

10 mg: Compressa rivestita con film 4,9 × 9,1 mm, di colore bianco, ovale, biconvessa con stampa “10” su un lato ed “A” sull’altro.

20 mg: Compressa rivestita con film 6,2 × 11,5 mm, di color e bianco, ovale, biconvessa con stampa “20” su un lato ed “A” sull’altro.

40 mg: Compressa rivestita con film 7,8 × 14,5 mm, di colore bianco, ovale, biconvessa con stampa “40” su un lato ed “A” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

Ipercolesterolemia

4.1 Indicazioni terapeutiche

Atorvastatina Aurobindo Italia è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Atorvastatina Aurobindo Italia è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti considerati ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Atorvastatina Aurobindo Italia e deve proseguire la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Aurobindo Italia.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obbiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista

La maggioranza dei pazienti è stata controllata con Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg una volta al giorno. Entro 2 settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Impiego negli anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni di età trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

Ipercolesterolemia:

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.

Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.

L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6–10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni.

Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Aurobindo Italia è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicato nei seguenti casi:

– ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi seriche, oltre 3 volte il limite normale superiore

– gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive

(vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Aurobindo Italia (vedere paragrafo 4.8).

Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell'ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare ad insufficienza renale.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con le statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– Compromissione della funzionalità renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

– Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

– Negli anziani (età >70 anni), la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

– Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli della CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali altre possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli basali di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere generale o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli della CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli della CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o prima di 7 giorni dal termine della terapia con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

Miopatia necrotizzante immunomediata

Sono stati segnalati casi molto rari di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali ed elevata concentrazione sierica di creatinchinasi, che persiste nonostante la sospensione del trattamento con statine.

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le lineeguida nazionali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza relativa allo sviluppo della popolazione pediatrica non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali più basse e dosi massime di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di aminodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto e se la co-somministrazione non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori di proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Effetto di atorvastatina su altri medicinali

Digossina

Con la somministrazione concomitante di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono aumentate lievemente. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nella fase iniziale della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non trattati con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e dosaggio	Atorvastatina
	Dose (mg)	Variazioni AUC&	Raccomandazioni cliniche#

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21)	40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID all’8 giorno), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 ml OD	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	↑51%	Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑33%^	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.

Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	↑18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ meno dell’ 1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione)	40 mg SD	↑30%	Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina e rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampin 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑35%	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑3%	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti

I dati di variazione espressi in x-volte rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es., 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione).

Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per rilevanza clinica.

Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% anche per il metabolita orto idrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti).

Attività equivalente di atorvastatina totale

L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologia	Medicinali co-somministrati
Atorvastatina e posologia	Medicinale/Dose (mg)	Variazioni nell’AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑15%	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 μg	↑28% ↑19%	Nessuna raccomandazione specifica
80 mg OD per 15 giorni	Fenazone, 600 mg SD	↑3%	Nessuna raccomandazione specifica

Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione)

La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone.

L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali per abbassarlo durante la gravidanza ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni, Atorvastatina Aurobindo Italia non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi, le donne che assumono Atorvastatina Aurobindo Italia non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

8

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate delle reazioni si basano sulla seguente convenzione: comune(≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni :

Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: neuropatia periferica

Patologie dell’occhio :

Non comune: visione offuscata

Raro: disturbi della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell'udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali :

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica tossica).

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia complicata talvolta da rottura

Non nota: miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni della sede di somministrazione:

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatina chinasi nel sangue

Non comune: test delle urine positivo ai leucociti.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine:

– Disfunzione sessuale

– Depressione

– Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6–9 anni e 228 pazienti tra 10 e 17 anni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale

Esami diagnostici

Comune: incremento dell’alanina aminotransferasi e della creatinfosfochinasi ematica

Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK.

A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento dell’attività recettoriale LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono in accordo con quanto evidenziato in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico in aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era atata somministrata a dosi fino a 80mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (p.es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della proteina C-reattiva (PCR) pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica intensiva sugli endpoint primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondarii non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: placebo: 22,2 % atorvastatina: 22,4 %).

Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto dell’atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non-fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello stuido ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, TC:HDL-C>6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche dell’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

Evento	Riduzione del rischio relativo (%)	N. di eventi (atorvastatina vs placebo)	Riduzione del rischio assoluto1 (%)	Valore di p
CHD fatale e IM non fatale	36%	100 vs 154	1,1%	0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione	20%	389 vs 483	1,9%	0,0008
Eventi coronarici totali	29%	178 vs 247	1,4%	0,0006

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = malattia coronarica, IM = infarto del miocardio.

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs 212 eventi, p=0,17 e 74 vs 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità globale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs 30 e 17 vs 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale con IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,320,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

L’effetto di atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40–75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento	Riduzione del rischio relativo (%)	N. di eventi (atorvastatina vs placebo)	Riduzione del rischio assoluto1 (%)	Valore di p
Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA rivascolarizzazione, ictus)	37%	83 vs 127	3,2%	0,0010
IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente)	42%	38 vs 64	1,9%	0,0070
Ictus (fatale e non-fatale)	48%	21 vs 39	1,3%	0,0163

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

MA = infarto acuto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e i 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto al placebo.

– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

– Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni

È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini, dai 6 ai 12 anni di età e stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini, di età 10–17 anni e Stadio di Tanner ≥2.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL < 3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata, è stato possibile raddoppiare il dosaggio.

I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, alla prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8 a settimana la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca) di età 10–17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane, e poi aumentato gradualmente a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato 3,38 mmol/l (range 1,81–6,26 mmol/l) nel gruppo in tattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93–9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10–18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (n = 25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p < 0,05) rispetto a colestipolo (n = 31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL è diminuito del 36%.

L'efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica per ridurre la morbilità e la mortalità nell’adulto non è stata stabilita.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l.

L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che l'atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo l’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20–30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani: Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Pazienti pediatrici: In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6–17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.

Sesso di appartenenza: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti sui lipidi dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione all’atorvastatina, che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipica (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguente sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogena, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della progenie del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Sodio carbonato anidro

Povidone

Metionina

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa 6cP

Macrogol 6000

Titanio diossido (E171) Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore per compresse: 100 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

5

Confezioni in blister alluminio/alluminio.

Contenitore per compresse (HDPE) con tappo a chiusura a scatto (LDPE), sigillo antimanomissione ed essiccante (gel di silice).

Dimensione delle confezioni:

Blister:

Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 98, 100 compresse.

Atorvastatina Aurobindo Italia 20 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 98, 100 compresse.

Atorvastatina Aurobindo Italia 40 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 98, 100 compresse. Contenitore per compresse:

Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg compresse rivestite con film: 30, 100, 200, 250, 500 compresse.

Atorvastatina Aurobindo Italia 20 mg compresse rivestite con film: 30, 100, 250, 500 compresse.

Atorvastatina Aurobindo Italia 40 mg compresse rivestite con film: 30, 100, 250, 500 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Qualsiasi medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l., via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040248015 – 10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister Al/Al

040248027 – 10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister Al/Al

040248039 – 10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister Al/Al 040248041 – 10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister Al/Al 040248054 – 10 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister Al/Al 040248066 – 10 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister Al/Al 040248078 – 10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister Al/Al 040248080 – 20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister Al/Al 040248092 – 20 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister Al/Al 040248104 – 20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister Al/Al 040248116 – 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister Al/Al 040248128 – 20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister Al/Al 040248130 – 20 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister Al/Al 040248142 – 20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister Al/Al

040248155 – 40 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister Al/Al

040248167 – 40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister Al/Al

040248179 – 40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister Al/Al 040248181 – 40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister Al/Al 040248193 – 40 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister Al/Al 040248205 – 40 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister Al/Al 040248217 – 40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister Al/Al 040248229 – 10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248231 – 10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248407 – 10 mg compresse rivestite con film 200 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248243 – 10 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248256 – 10 mg compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248268 – 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248270 – 20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248282 – 20 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248294 – 20 mg compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248306 – 40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore per compresse in HDPE

040248318 – 40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248320 – 40 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore per compresse in HDPE 040248332 – 40 mg compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse in HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Atorvastatina Aurobindo Italia 80 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio triidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

80 mg: Compressa rivestita con film, bianca, di forma ovale, biconvessa, 10 × 19 mm con il contrassegno “80” da un lato e “A” dall’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Atorvastatina Aurobindo Italia è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e in bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Atorvastatina Aurobindo Italia è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti per i quali si stima un alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere Atorvastatina Aurobindo Italia e deve continuare la dieta durante il trattamento con Atorvastatina Aurobindo Italia.

La dose deve essere personalizzata a seconda dei livelli basali di colesterolo LDL, del traguardo terapeutico che si intende raggiungere e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)

La maggior parte dei pazienti è controllata con Atorvastatina Aurobindo Italia 10 mg una volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso della terapia cronica.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con un dosaggio di 10 mg Atorvastatina Aurobindo Italia al giorno. Le dosi devono essere personalizzate e aggiustate ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere usata come coadiuvante di altre terapie per la riduzione dei lipidi (ad esempio LDL-aferesi) o in caso di indisponibilità di tali terapie.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessario attuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione della funzionalità epatica

Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Uso nell’anziano

L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

Ipercolesterolemia:

Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno con un graduale aumento a 20 mg al giorno. L’aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.

Esiste una limitata esperienza sull’uso nei bambini tra i 6–10 anni (vedere paragrafo 5.1). Atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti al di sotto dei 10 anni d'età.

Per questa popolazione può essere opportuno usare altre forme farmaceutiche/concentrazioni.

Modo di somministrazione

Atorvastatina Aurobindo Italia è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina deve essere somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicato in pazienti:

– Con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– Con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite superiore della norma.

– Durante la gravidanza e l'allattamento e in donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Atorvastatina Aurobindo Italia (vedere paragrafo 4.8).

Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo

Un'analisi a posteriori, condotta sui sottotipi di ictus in pazienti non coronaropatici che avevano appena subito un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA), ha mostrato una maggiore incidenza di ictus emorragico nei pazienti trattati con 80 mg di atorvastatina rispetto a quelli trattati con placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti dei livelli di creatinina chinasi (CK) (> 10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare ad insufficienza renale.

Prima del trattamento

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti che presentano fattori di predisposizione per la rabdomiolisi. Il livello della CK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con le statine nel caso delle situazioni seguenti:

– Compromissione della funzionalità renale

– Ipotiroidismo

– Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

– Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

– Anamnesi di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

– Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

– Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in popolazioni particolari incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)

In queste situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione con il possibile beneficio ed si raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli della CK sono ancora significativamente elevati (> 5 volte ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinina chinasi

La creatinina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali altre possibili cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte ULN), i livelli devono essere rimisurati entro 5–7 giorni dopo per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente elevati (>5volte ULN), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, anche se i livelli della CK hanno raggiunto valori ≤ 5 x ULN, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli della CK tornano ad essere normali, allora può essere considerata la reintroduzione di atorvastatina o di un’altra statina alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

– Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte x ULN) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Quando il trattamento concomitante con queste sostanze e atorvastatina è necessario, si devono considerare attentamente i benefici e i rischi della terapia. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Miopatia necrotizzante immunomediata

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza sullo sviluppo nella popolazione pediatrica non sono stati stabiliti (vedere paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto della somministrazione concomitante di altri medicinali su atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che hanno un potenziale di indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione volti a valutare gli effetti di verapamil o aminodarone sull’atorvastatina. Verapamil e amiodarone inibiscono entrambi l'attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può determinare l'aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Pertanto deve essere considerata la dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori di uptake epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi muscolari, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può pertanto aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando colestipolo è stato somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Effetto di atorvastatina su altri medicinali

Digossina

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con Warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative sull’effetto anticoagulante, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nella fase iniziale della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non trattati con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinali somministrati in concomitanza e posologia	Atorvastatina
Medicinali somministrati in concomitanza e posologia	Dose (mg)	Variazioni nell’AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21)	40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑8,7 volte

Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID giorni 5–7 , aumentato a 400 mg BID all’8 giorno), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 ml OD	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	↑51%	Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑33%^	Si raccomanda una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	↑18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ meno dell’ 1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensioni antiacide di idrossidi di magnesio e di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓35%^	Nessuna raccomandazione specifica.

Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione)	40 mg SD	↑30%	Se la co-somministrazione non può essere evitata , si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina e rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampin 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑35%	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑3%	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti

I dati di variazione espressi in x-volte rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es., 1-volta = nessuna variazione). I dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione).

Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per significatività clinica.

Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% anche per il metabolita attivo ortoidrossido. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti).

Attività equivalente di atorvastatina totale

L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologia	Medicinali somministrati in concomitanza
Atorvastatina e posologia	Medicinale/Dose (mg)	Variazioni nell’AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑15%	I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 μg	↑28% ↑19%	Nessuna raccomandazione specifica
80 mg OD per 15 giorni	Fenazone, 600 mg SD	↑3%	Nessuna raccomandazione specifica

I dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione)

La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone.

L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓ OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto. Per la popolazione pediatrica devono essere tenute in considerazione le interazioni sopra citate per gli adulti e le avvertenze del paragrafo 4.4.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare metodi di contraccezione adeguati (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Atorvastatina Aurobindo Italia è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni, Atorvastatina Aurobindo Italia non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a iniziare una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina Aurobindo Italia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato se escluso che la paziente è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3.)

Allattamento al seno

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa delle sue potenziali reazioni avverse serie, le donne che assumono Atorvastatina Aurobindo Italia non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Atorvastatina Aurobindo Italia altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nel database degli studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate delle reazioni si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: neuropatia periferica

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata

Raro: alterazione della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell'udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, dermatiti bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore delle articolazioni, dolore alla schiena

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia complicata talvolta da rottura Non nota: miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica alterati, aumento della creatina chinasi nel sangue

Non comune: test delle urine positivo ai leucociti

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatina chinasi (CK) oltre 3 volte il limite superiore della norma nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

– Disfunzione sessuale

– Depressione

– Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, la specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale

Esami diagnostici

Comune: incremento dell’alanina aminotransferasi e della creatinfosfochinasi ematica

Sulla base dei dati disponibili ci si aspetta che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. Esiste un’esperienza limitata al riguardo della sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. Se si verifica un sovradosaggio, occorre trattare il paziente a seconda della sintomatologia e prendere provvedimenti di sostegno a seconda delle necessità. Occorre verificare la funzionalità epatica ed effettuare il monitoraggio dei livelli di CK nel siero. A causa dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico in aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ultrasonografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo di trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma rispetto al basale (criterio principale dello studio) sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante intensivo sugli endpoint cardiovascolari (p.es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: –18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). Atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della proteina C-reattiva (PCR) pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica intensiva sugli endpoint primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Pertanto, la significatività clinica di questi risultati rispetto alla prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ricovero, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: placebo: 22,2 % atorvastatina: 22,4 %).

Il profilo di sicurezza di atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, anamnesi di coronaropatia in parente di primo grado, CT: colesterolo HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente:

Evento	Riduzione del rischio relativo (%)	N. di eventi (atorvastatina vs placebo)	Riduzione del rischio assoluto1 (%)	Valore di p
CHD fatale con IM non fatale	36%	100 vs 154	1,1%	0,0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione	20%	389 vs 483	1,9%	0,0008
Eventi coronarici totali	29%	178 vs 247	1,4%	0,0006

Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio.

La mortalità globale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs 212 eventi, p=0,17 e 74 vs 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità globale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs 30 e 17 vs 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale con IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,320,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

L’effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40–75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con colesterolo LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento	Riduzione del rischio relativo (%)	N. di eventi (atorvastatina vs placebo)	Riduzione del rischio assoluto1 (%)	Valore di p
Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA rivascolarizzazione, ictus)	37%	83 vs 127	3,2%	0,0010
IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente)	42%	38 vs 64	1,9%	0,0070
Ictus (fatale e non-fatale)	48%	21 vs 39	1,3%	0,0163

1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto del miocardio acuto; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; IM = infarto del miocardio, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello di colesterolo LDL al basale. È stato osservato un trend positivo nel tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e i 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72–1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71–0,99; p=0,03 dopo aggiustamento per i fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

1Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71–14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57–1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.

La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni

È stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane per valutare farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e tollerabilità dell'atorvastatina in bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni. La coorte A ha incluso 15 bambini, dai 6 ai 12 anni di età e in stadio di Tanner 1. La coorte B ha incluso 24 bambini, dai 10 ai 17 anni di età e in stadio di Tanner ≥ 2.

I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, alla prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8 a settimana, di media, la variazione percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL e del colesterolo totale è stata circa del 40% e del 30% rispettivamente per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze postmenarca di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o con placebo (n=47) per 26 settimane, quindi sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. La dose di atorvastatina (una volta al giorno) era 10 mg per le prime 4 settimane, aumentata gradualmente a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. Atorvastatina ha diminuito significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Il valore medio di colesterolo LDL conseguito è stato 3,38 mmol/l (intervallo: 1,816,26 mmol/l) nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (intervallo: 3,93–9,96 mmol/l) nel gruppo trattato con placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Un altro studio pediatrico sull'uso di atorvastatina versus colestipolo in pazienti affetti da ipercolesterolemia di età compresa tra 10 e 18 anni ha dimostrato che atorvastatina (n = 25) ha provocato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla settimana 26 (p < 0,05) rispetto a colestipolo (n = 31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina gradualmente aggiustata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL è diminuito del 36%.

Non è stata valutata l'efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1–2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse di atorvastatina rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono ulteriormente metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che l'atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo l'emivita media di eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20–30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni particolari

Anziani: Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica : In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in stadio di Tanner 1 (n = 15) e ≥ 2 (n = 24) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote e con livelli basali di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/l sono stati trattati con 5 mg o 10 mg di atorvastatina in compresse masticabili o con 10 mg o 20 mg di atorvastatina in compresse rivestite con film una volta al giorno rispettivamente. Il peso corporeo ha rappresentato l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione relativo all'atorvastatina. La clearance orale apparente dell'atorvastatina in soggetti pediatrici è risultata simile a quella degli adulti con l'utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni significative del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell'ambito del range posologico di esposizione all'atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.

Sesso: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcuna significatività clinica, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti sui lipidi dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Polimorfismo SLOC1B1: L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione all’atorvastatina, che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipica (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente compromesso di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguente sull’efficacia.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro ed in un saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6–11 volte la AUC0–24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali sugli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogena, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della prole del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone di tipo A Sodio carbonato anidro Povidone

Glicerolo dibeenato

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa 6cP

Titanio biossido (E171)

Macrogol 6000

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

24 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5

Confezioni blister con fondo in Al/OPA/PVC e foglio in AL con apertura a pressione. Dimensioni delle confezioni:

Blister:

ATORVASTATINA AUROBINDO ITALIA 80 mg compresse rivestite con film: 20, 28, 30, 50, 98, 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Qualsiasi medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l., via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040248344 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	20	COMPRESSE	IN	BLISTER
AL/OPA/PVC/AL 040248357 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	28	COMPRESSE	IN	BLISTER
AL/OPA/PVC/AL 040248369 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	30	COMPRESSE	IN	BLISTER
AL/OPA/PVC/AL 040248371 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	50	COMPRESSE	IN	BLISTER
AL/OPA/PVC/AL 040248383 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	98	COMPRESSE	IN	BLISTER
AL/OPA/PVC/AL 040248395 – "80	MG	COMPRESSE	RIVESTITE	CON	FILM"	100	COMPRESSE	IN	BLISTER

AL/OPA/PVC/AL

ATORVASTATINA AUROBINDO ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Indice

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATORVASTATINA AUROBINDO ITALIA

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

8

4.9 Sovradosaggio

5.1 Proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

5

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

4.8 effetti indesiderati

4.9 Sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio