AMANTADINA CLORIDRATO ETHYPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Amantadina cloridrato Ethypharm 10 mg/ml soluzione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione orale contiene 10 mg di amantadina cloridrato.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni ml contiene anche:

0,8 mg di metile paraidrossibenzoato

0,1 mg di propile paraidrossiben­zoato.

0,2 g di sorbitolo e

8 mg di propilene glicole

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione orale

Liquido trasparente e incolore dal gusto leggermente dolce e aroma di limone.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson.

Amantadina può essere somministrata in monoterapia come trattamento iniziale della malattia di Parkinson o in associazione con levodopa.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dose iniziale: 10 ml (100 mg) al giorno dopo un pasto, preferibilmente al mattino.

Dose di mantenimento: 10 ml (100 mg) due volte al giorno dopo i pasti. L’intervallo tra la dose iniziale e quella di mantenimento deve essere di almeno 7 giorni.

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In singoli casi, la dose può essere ulteriormente aumentata a seconda del quadro clinico. Si raccomanda di eseguire tale incremento gradualmente, ad intervalli di almeno 1 settimana.

Non deve essere superata la dose massima 40 ml (400 mg)/die.

Sospensione del farmaco: La sospensione di amantadina deve avvenire gradualmente, ad es. dimezzando la dose a intervalli settimanali. La brusca interruzione può esacerbare il parkinsonismo, indipendentemente dalla risposta del paziente alla terapia (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento in associazione: L’eventuale aggiunta di amantadina soluzione orale al trattamento esistente per la malattia di Parkinson deve essere iniziata alla minima dose possibile e il dosaggio deve poi essere titolato lentamente e con cautela.

Popolazione pediatrica

L’uso di Questo medicinale non è indicato nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di questo prodotto nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani (età superiore a 65 anni) : Poiché i pazienti di età superiore a 65 anni tendono a mostrare una clearance renale più lenta e di conseguenza concentrazioni plasmatiche più elevate, deve essere utilizzata la dose minima efficace. Se il paziente presenta un’alterazione della funzionalità renale, l’intervallo di somministrazione deve essere adattato (vedere ‘Compromissione renale ’ qui di seguito).

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale, la clearance è ridotta in misura significativa, con conseguenti concentrazioni plasmatiche elevate di amantadina. Per questi pazienti la posologia deve essere attentamente aggiustata, estendendo l’intervallo di somministrazione a seconda della clearance della creatinina (vedere la Tabella 1), dopo una dose di carico il giorno 1 del trattamento.

Qualora la malattia di Parkinson venga diagnosticata a un paziente che presenta già funzionalità renale compromessa (con o senza emodialisi), il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 10 ml

(100 mg)/die il giorno 1 del trattamento. Dopo la dose iniziale, l’intervallo di somministrazione deve essere monitorato immediatamente, a seconda della clearance della creatinina (vedere la Tabella 1).

Nel caso in cui venga diagnosticata funzionalità renale compromessa in pazienti con malattia di Parkinson già in trattamento con la dose di

mantenimento di amantadina soluzione orale (100 mg due volte al giorno), è possibile passare immediatamente all’intervallo di somministrazione basato sulla clearance della creatinina (vedere la Tabella 1) senza alcuna dose di carico.

Tabella 1. Intervallo di somministrazione alla dose di 100 mg in base alla clearance della creatinina

Le raccomandazioni sopra riportate sono soltanto a titolo orientativo; si raccomanda ai medici di continuare a monitorare i pazienti per eventuali segnali di effetti indesiderati.

Modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere assunto per via orale dopo un pasto.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità all’amantadina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Pazienti con insufficienza cardiaca cronica o cardiomiopatia

– Bradicardia

– Pazienti con prolungamento dell’intervallo QT in anamnesi (prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato, oppure familiari con sindrome congenita del QT lungo) o aritmie

– Uso concomitante di farmaci che determinano un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5)

– Pazienti con disordini elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia)

– Ulcera gastrica

– Individui soggetti a convulsioni incontrollate

– Psicosi

– Glaucoma ad angolo chiuso non trattato.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

È stato segnalato che pazienti con epilessia preesistente con crisi possono manifestare una maggiore frequenza di gravi crisi epilettiche durante il trattamento con amantadina. La riduzione della dose può minimizzare questo rischio. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente.

Amantadina è controindicata per l’epilessia refrattaria.

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Deve essere eseguito un controllo elettrocardio­grafico per rilevare un possibile prolungamento dell’intervallo QT. In caso di insorgenza di sintomi quali palpitazioni, capogiri o sincope, il trattamento deve essere interrotto immediatamente (vedere paragrafo 4.8).

Poiché Amantadina Ethypharm non inibisce completamente la risposta immunitaria dell’ospite a un’infezione da influenza A, coloro che assumono questo medicinale potrebbero continuare a sviluppare risposte immunitarie alla malattia naturale o alla vaccinazione in un momento successivo e risultare protetti in caso di esposizione a virus correlati all’antigene anche in seguito.

Si richiede particolare attenzione in pazienti che soffrono o hanno sofferto di eczema ricorrente o patologie cardiovascolari.

Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale. In presenza di funzionalità renale ridotta, la dose deve essere aggiustata in modo corrispondente e le concentrazioni plasmatiche di amantadina devono essere idealmente monitorate. Considerando che soltanto piccole quantità di amantadina vengono eliminate tramite emodialisi, la dose deve essere attentamente aggiustata nei pazienti con compromissione renale, al fine di evitare effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Si richiede prudenza in pazienti con ipotensione e patologie endocrine correlate alla dopamina.

Possono manifestarsi esacerbazioni di allucinazioni, stati confusionali e incubi. In questi casi amantadina deve essere somministrata con cautela. Allucinazioni, stati confusionali e incubi possono insorgere con maggiore frequenza se amantadina è somministrata in concomitanza con agenti anticolinergici o se il paziente presenta una patologia psichiatrica sottostante.

In caso di insorgenza di vista offuscata o altri problemi visivi, è necessario rivolgersi a un oftalmologo per escludere un possibile edema corneale. Nel caso di diagnosi di edema corneale, il trattamento con amantadina deve essere interrotto.

Interruzione del trattamento

La brusca interruzione di amantadina può determinare il peggioramento del parkinsonismo o provocare sintomi che suggeriscono una sindrome neurolettica maligna (NMS), nonché manifestazioni cognitive (ad es. catatonia, confusione, disorientamento, peggioramento dello stato mentale, delirio), vedere paragrafo 4.2 (Sospensione del farmaco).

La somministrazione di questo medicinale non deve essere interrotta bruscamente in pazienti in trattamento concomitante con neurolettici. Sono stati segnalati casi isolati di precipitazione o aggravamento della sindrome neurolettica maligna o della catatonia indotta da neurolettici a

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seguito di sospensione di amantadina in pazienti che assumevano neurolettici. Raramente è stata segnalata una sindrome simile anche a seguito di sospensione di amantadina e di altri agenti antiparkinsoniani in pazienti che non assumevano farmaci psicoattivi in concomitanza.

Tentato suicidio

Considerata la gravità degli effetti indesiderati nei casi di sovradosaggio, si raccomanda prudenza nella prescrizione di questo medicinale in pazienti ad alto rischio di comportamento suicida. Deve essere prescritta la minima quantità di farmaco necessaria per la gestione ottimale del paziente, in quanto sono stati segnalati casi di tentato suicidio durante il trattamento con amantadina.

Edema periferico/glau­coma

Durante il trattamento cronico (solitamente non prima di 4 settimane) con amantadina, alcuni pazienti possono manifestare edema periferico (potenzialmente correlato ad un’alterazione della risposta a livello dei vasi periferici). Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Effetti anticolinergici

Dal momento che il medicinale amantadina ha effetti anticolinergici, non deve essere somministrato in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso non trattato.

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere avvertiti che in pazienti trattati con prodotti con effetto dopaminergico, inclusa amantadina cloridrato, possono manifestarsi sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi (tra cui gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva). In presenza di tali sintomi, devono essere prese in considerazione riduzione della dose o sospensione graduale della terapia. (Vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti

Questo medicinale contiene paraidrossibenzoati (vedere paragrafo 6.1), che possono causare reazioni allergiche (a volte ritardate). Questo medicinale contiene anche sorbitolo. I pazienti con rare patologie ereditarie, come ad es. intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 0,2 g di sorbitolo per ogni ml di dose.

Questo medicinale contiene 8 mg di propilene glicole per ogni ml di dose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

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L’uso concomitante di amantadina e determinati farmaci che inducono il prolungamento dell’intervallo QT è controindicato (vedere paragrafo 4.3):

Dal momento che questo elenco non è completo, si deve tenere conto di qualsiasi potenziale interazione tra amantadina e altri farmaci, con particolare attenzione al possibile prolungamento dell’intervallo QT causato dall’associazione.

Agenti anticolinergici o levodopa:

La somministrazione concomitante può aumentare la confusione, le allucinazioni, gli incubi, i disturbi gastrointestinali e altri effetti indesiderati anticolinergici, quali ad es. turbe dell’accomodazione, secchezza della bocca e ritenzione urinaria. Tale condizione deve essere monitorata durante l’uso concomitante.

Sono state osservate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano amantadina e levodopa. In casi isolati, è stato riportato peggioramento dei sintomi psicotici in pazienti in trattamento concomitante con amantadina e neurolettici.

Farmaci o sostanze che agiscono sul SNC (ad es. alcol):

L’uso concomitante può provocare tossicità additiva nel sistema nervoso centrale. Si raccomanda l’attento monitoraggio (vedere anche il paragrafo 4.9).

Diuretici in associazione (idroclorotiazide + diuretici risparmiatori di potassio):

Sono stati riportati casi isolati di sospetta interazione tra amantadina e diuretici in associazione (idroclorotiazide + diuretici risparmiatori di potassio). Uno o entrambi i componenti sembrano ridurre la clearance di amantadina, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche ed effetti tossici (confusione, allucinazioni, atassia e mioclono). La somministrazione concomitante è pertanto sconsigliata.

La somministrazione di amantadina in associazione con altri antiparkinsoniani è possibile. Per evitare reazioni avverse (ad es. reazioni psicotiche), può essere necessario ridurre la dose di qualsiasi farmaco o della sua associazione.

Altre sostanze:

L’uso concomitante con idroclorotiazide o triamterene, chinidina o chinina può ridurre la clearance renale di amantadina con corrispondente aumento di tossicità e/o effetti indesiderati.

Amantadina interferisce con la secrezione tubulare di trimetoprim e viceversa.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentoi dati relativi all’uso di amantadina durante la gravidanza sono insufficienti. le osservazioni nell’uomo hanno fornito indicazioni che la sostanza potrebbe essere dannosa per la gravidanza (ivi inclusi aborti spontanei, mole idatiformi e anomalie cardiache). studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Le donne in età potenzialmente fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per i 5 giorni successivi alla dose finale di amantadina.

Questo medicinale non deve essere utilizzato in gravidanza se non strettamente necessario. Dopo l’esposizione durante i primi tre mesi, come controllo si può considerare un esame ecografico dettagliato.

Amantadina è escreta nel latte materno. Effetti indesiderati sono stati segnalati in neonati allattati al seno. Amantadina non deve essere usata durante l’allattamento.

Non vi sono dati sufficienti per valutare adeguatamente gli effetti sul sistema riproduttivo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvisati dei potenziali pericoli derivanti dalla guida di veicoli e l’uso di macchinari qualora manifestino effetti indesiderati quali capogiri o vista offuscata.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di amantadina sono spesso lievi e transitori, solitamente con esordio entro i primi 2–4 giorni di trattamento e risoluzione entro 24–48 ore dopo l’interruzione del trattamento.

Non è stata dimostrata alcuna relazione diretta tra il dosaggio e l’incidenza di effetti indesiderati, sebbene sembri esservi una tendenza verso effetti

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indesiderati più frequenti (in particolare a carico del sistema nervoso centrale) con l’aumento delle dosi.

La maggior parte degli effetti indesiderati segnalati dopo gli studi clinici pivotali sull’influenza, condotti su oltre 1200 pazienti sottoposti a trattamento con 100 mg al giorno di amantadina, sono stati lievi, transitori ed equivalenti a quelli osservati con il placebo. Soltanto il 7% dei soggetti ha segnalato eventi avversi, numerosi dei quali simili agli effetti dell’influenza stessa. Gli effetti più comunemente riportati sono stati disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea), effetti sul SNC (perdita di concentrazione, capogiri, agitazione, nervosismo, depressione, insonnia, affaticamento, debolezza) o mialgia.

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate sotto le voci relative alla frequenza, le più frequenti per prime, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune

(> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

NB: l’incidenza e la gravità di alcune delle reazioni avverse sotto riportate variano a seconda del dosaggio e della natura della patologia trattata.

Tabella 1

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1 Più comune se amantadina è somministrata in concomitanza con agenti anticolinergici o se il paziente presenta una patologia psichiatrica sottostante.

2 Segnalati, ma la loro incidenza non può essere facilmente desunta dalla letteratura.

3 Solitamente dopo dosi estremamente elevate o somministrazione della durata di molti mesi.

4 In pazienti trattati con prodotti con effetto dopaminergico, tra cui Amantadina Ethypharm, possono manifestarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata ed alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle sospette reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Lo stato di intossicazione acuta è caratterizzato da nausea, vomito, ipereccitabilità, tremore, atassia, vista offuscata, sonnolenza, depressione, disartria e convulsioni. In un caso è stata segnalata aritmia cardiaca maligna. Può anche causare edema polmonare, stato epilettico e/o psicosi tossica, sotto forma di stato confusionale con allucinazioni visive, tra cui persino coma e mioclono, osservati dopo somministrazione concomitante di amantadina e altri antiparkinsoniani.

Tossicità combinata

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Gli effetti dei medicinali anticolinergici sono accresciuti dall’uso concomitante di amantadina. In caso di somministrazione di dosi elevate di agenti anticolinergici è possibile l’insorgenza di reazioni psicotiche acute, che possono essere identiche a quelle provocate dall’avvelenamento da atropina. Se si assumono contemporaneamente alcol o sostanze con effetto stimolante sul sistema nervoso centrale, i sintomi di tossicità acuta dovuti all’amantadina possono aggravarsi o modificarsi.

Non esistono antidoti specifici.

- Eliminazione e/o inattivazione della o delle sostanze responsabili dell’avvelena­mento: indurre il vomito e/o ricorrere ad aspirazione o lavanda gastrica, carbone attivo, lassativo salino, se ritenuto appropriato. Considerando che amantadina è ampiamente escreta immodificata nelle urine, la stimolazione della funzione escretoria dei reni può essere un metodo efficace per eliminarla dal flusso ematico. L’acidificazione delle urine accelera l’escrezione di amantadina. L’emodialisi non elimina quantità significative di amantadina soluzione orale; in pazienti con insufficienza renale, nel corso di un’emodialisi della durata di 4 ore sono stati eliminati soltanto da 7 a 15 mg dopo l’assunzione di 300 mg.

– Monitorare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, l’ECG, la respirazione, la temperatura corporea e la possibile ipotensione; se necessario, trattare le aritmie cardiache. Si raccomanda prudenza in casi di aritmia e ipotensione quando si somministrano componenti adrenergici, poiché lo stato clinico può peggiorare a causa delle proprietà aritmogeniche degli agenti adrenergici.

- Convulsioni ed eccessiva irrequietezza motoria: somministrare anticonvulsivanti, come ad es. diazepam per via endovenosa, paraldeide per via intramuscolare o rettale, oppure fenobarbital per via intramuscolare.

- Sintomi psicotici acuti, delirio, adozione di postura distonica, manifestazioni miocloniche: fisostigmina mediante infusione endovenosa lenta (dosi di 1 mg negli adulti e di 0,5 mg nei bambini) con somministrazione ripetuta in base alla risposta iniziale e al fabbisogno successivo.

- Ritenzione urinaria: la vescica deve essere cateterizzata; un catetere interno deve rimanere in loco per il periodo di tempo necessario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antiparkinsoniano e virostatico anti-influenzale.

Codice ATC: N04B B01

Meccanismo d’azione

Influenza : Amantadina inibisce specificatamente la replicazione del virus dell’influenza A a basse concentrazioni.

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Se si utilizza un saggio sensibile di riduzione delle placche, i virus influenzali umani, tra cui i sottotipi H1N1, H2N2 e H3N2, vengono inibiti da ≤0,4 µg/ml di amantadina. Amantadina inibisce il primo stadio della replicazione virale bloccando la pompa protonica della proteina virale M2.

Questo dà luogo a due azioni: interruzione della spoliazione virale e inattivazione dell’emoagglutinina virale appena sintetizzata. Sono stati osservati effetti sulle fasi replicative tardive per virus rappresentativi dell’influenza aviaria. Dati ricavati da test con ceppi rappresentativi del virus dell’influenza A indicano che amantadina è probabilmente attiva nei confronti di ceppi precedentemente sconosciuti e che potrebbe essere utilizzata negli stadi precoci di un’epidemia, prima che un vaccino contro il ceppo infettante sia disponibile su larga scala.

Malattia di Parkinson : È stato dimostrato che amantadina è un antagonista a bassa affinità per i recettori glutammatergici del sottotipo N-Metil-D-Aspartato (NMDA). L’iperattività della neurotrasmissione glutammatergica è stata implicata nella generazione di sintomi parkinsoniani.

Efficacia e sicurezza clinica: Si ritiene che l’efficacia clinica di amantadina sia mediata attraverso il suo antagonismo per i recettori glutammatergici del sottotipo NMDA. Amantadina può inoltre esercitare una certa attività anticolinergica.

5.2 proprietà farmacocineticheamantadina viene assorbita lentamente ma quasi completamente. le massime concentrazioni plasmatiche di circa 250 ng/ml e 500 ng/ml vengono osservate entro 3–4 ore dopo la somministrazione di una dose singola rispettivamente di 100 mg e 200 mg.

Dopo somministrazione di 25, 100 o 150 mg due volte al giorno, si raggiungono concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio rispettivamente di 110, 302 e 588 ng/ml entro 3 giorni.

Amantadina si lega in vitro alle proteine plasmatiche per il 67%, legandosi in quantità sostanziale ai globuli rossi. La concentrazione di amantadina negli eritrociti di volontari sani è pari a 2,66 volte la concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione apparente VD del medicinale è compreso tra 5 e 10 l/kg, indicativo di un esteso legame tissutale. VD diminuisce all’aumentare delle dosi. Le concentrazioni di amantadina nei polmoni, nel cuore, nei reni, nel fegato e nella milza sono superiori a quelle nel sangue. Dopo diverse ore amantadina si accumula nelle secrezioni nasali.

Amantadina attraversa la barriera ematoencefalica. Il rapporto medio per l’amantadina totale tra il liquido cerebrospinale (LCS) e il siero è all’incirca 0,76.

Biotrasformazione

Amantadina è metabolizzata in misura ridotta, principalmente per N-acetilazione.

In giovani adulti sani, l’emivita media di eliminazione plasmatica di amantadina è pari a 15 ore (da 10 a 31 ore).

L’emivita di eliminazione di amantadina nel tessuto cerebrale (6,5 giorni) è molto più lunga rispetto a quella nel sangue.

La clearance plasmatica totale è circa uguale alla clearance renale (250 ml/min). La clearance renale di amantadina è molto superiore rispetto alla clearance della creatinina, suggerendo secrezione tubulare renale.

La velocità di eliminazione è notevolmente influenzata dal pH dell’urina. L’aumento del pH dell’urina può determinare una riduzione sostanziale della velocità di eliminazione di amantadina.

Rispetto ai dati riguardanti giovani adulti sani, l’emivita è raddoppiata e la clearance renale è diminuita. Il rapporto tra la clearance renale e la clearance della creatinina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani. In generale, negli anziani la secrezione tubolare presenta una maggiore diminuzione rispetto alla filtrazione glomerulare. Nei pazienti anziani con compromissione renale, la somministrazione ripetuta di 100 mg/die per 14 giorni ha aumentato le concentrazioni plasmatiche nel range tossico.

Compromissione renale:

Considerando che amantadina è primariamente escreta per via renale, può verificarsi accumulo di amantadina in pazienti con funzione renale compromessa, con possibili conseguenti gravi effetti indesiderati. Una clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min/1,73 m2 esita in un’emivita di durata da tre a cinque volte superiore e in una clearance totale e renale cinque volte inferiore. L’eliminazione renale predomina, anche in presenza di insufficienza renale. Ai pazienti anziani o ai pazienti che soffrono di funzionalità renale compromessa devono essere somministrate dosi adeguatamente ridotte. La concentrazione plasmatica target di amantadina non deve superare il valore massimo di 300 ng/ml.

Pazienti in emodialisi

L’emodialisi elimina l’amantadina soltanto in misura limitata; tale inefficacia può essere correlata al suo forte legame tissutale. Meno del 5% di una dose viene eliminato durante un’emodialisi di 4 ore. L’emivita media è pari a max. 24 ore di dialisi.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

L’effetto della funzionalità epatica ridotta sulla farmacocinetica di amantadina non è noto. Soltanto una piccola percentuale di amantadina

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viene metabolizzata nel fegato (vedere ‘Biotrasforma­zione ’ nel paragrafo 5.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

In vari studi condotti su animali, amantadina cloridrato ha mostrato un basso grado di tossicità acuta. Sono stati condotti studi di tossicità orale subcronica nel ratto, nel cane e nella scimmia, dai quali non è emersa alcuna tossicità specifica. Studi di tossicità cronica condotti sul ratto e sul cane per periodi fino a due anni non hanno evidenziato alcuna tossicità specifica.

Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che amantadina non è mutagena. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità. In uno studio di tossicità della durata di due anni condotto sul ratto non è stata osservata alcuna evidenza di effetti cancerogeni. Il numero di animali di ciascun gruppo di dosaggio di questo studio non era tuttavia sufficiente per valutare completamente il potenziale cancerogeno.

Studi di embriotossicità condotti nel ratto, nel topo e nel coniglio hanno mostrato effetti embrioletali e malformazioni soltanto nel ratto. Si sono verificati con maggiore frequenza edemi, malposizioni delle zampe posteriori e anomalie scheletriche (costole mancanti, aplasia delle vertebre caudali). Nel ratto, dosi orali di 50 e 100 mg/kg sono risultate teratogene. Si tratta di 33 volte la dose raccomandata di 100 mg per l’influenza. La dose massima raccomandata di 400 mg per la malattia di Parkinson è inferiore a 6 mm/kg. La dose minima in cui si sono manifestati effetti nel ratto è stata 15 volte più elevata della dose massima per l’uomo. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta. Sebbene gli effetti sulla fertilità siano stati studiati in maniera insufficiente, vi sono segni di riduzione della fertilità nel ratto alle stesse dosi in cui si è osservata tossicità per la riproduzione.

Non sono disponibili ulteriori dati preclinici di rilievo per il medico prescrivente, che possano aggiungersi a quelli già inclusi negli altri paragrafi del Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Metile paraidrossibenzoato (E218)

Propile paraidrossibenzoato (E216)

Sorbitolo 70% (E420)

Sodio citrato diidrato

Aroma di limone

Propilene glicole

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

30 mesi

Conservazione in uso – 140 giorni dalla prima apertura del flacone.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi in vetro color ambra, con tappo dotato di evidente chiusura a prova di bambino, contenenti 150 ml con misurino dosatore di 15 ml. Il misurino dosatore è contrassegnato in ml (millilitri).

Confezione: 150 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ethypharm

194 Bureaux de la Colline, Bâtiment D

92213 Saint-Cloud CEDEX

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo