Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Zynteglo 1,2–20 × 106 cellule/ml dispersione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

2.1 descrizione generale

Zynteglo (betibeglogene autotemcel) è una popolazione cellulare arricchita di cellule autologhe CD34+ geneticamente modificate che contiene cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cells , HSC) trasdotte con un vettore lentivirale (LVV) che codifica per il gene della βA-T87Q-globina.

2.2 composizione qualitativa e quantitativa

Il prodotto finito è composto da una o più sacche per infusione contenenti una dispersione di 1,2–20 × 106 cellule/ml sospese in una soluzione crioconservante. Ogni sacca per infusione contiene circa 20 ml di Zynteglo.

Le informazioni quantitative riguardanti la concentrazione, le cellule CD34+ e la dose per il medicinale sono fornite nel Foglio Illustrativo del Lotto. Il Foglio Illustrativo del Lotto è incluso all’interno del coperchio del criocontenitore per il trasporto di Zynteglo.

Eccipiente con effetti noti

Ogni dose contiene 391–1564 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Dispersione per infusione.

Una dispersione da limpida a leggermente torbida, da incolore a gialla o rosa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Zynteglo è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT) che non hanno un genotipo β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cells , HSC) sia appropriato ma non sia disponibile un donatore consanguineo di HSC antigene leucocitario umano (human leukocyte antigen , HLA)-compatibile (vedi paragrafi 4.4 e 5.1).

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Zynteglo deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato, da uno o più medici con esperienza nel trapianto di HSC e nel trattamento di pazienti con TDT.

Per i pazienti è previsto l’arruolamento in un registro attraverso il quale saranno seguiti al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Zynteglo.

Posologia

La dose minima raccomandata di Zynteglo è di 5,0 × 106 cellule CD34+/kg. In studi clinici sono state somministrate dosi fino a 20 × 106 cellule CD34+/kg. La dose minima raccomandata è la stessa per adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni.

Zynteglo è per uso autologo (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato una sola volta.

Mobilizzazione e aferesi

I pazienti devono essere sottoposti a mobilizzazione delle HSC seguita da aferesi per ottenere cellule staminali CD34+da utilizzare per la produzione del medicinale (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di mobilizzazione usato negli studi clinici).

Il numero minimo target di cellule CD34+ da prelevare è di 12 × 106 cellule CD34+/kg. Se la dose minima di Zynteglo di 5,0 × 106 cellule CD34+/kg non è raggiunta dopo la produzione iniziale del medicinale, il paziente può essere sottoposto a uno o più cicli aggiuntivi di mobilizzazione ed aferesi, separati da almeno 14 giorni, al fine di ottenere più cellule per produzione supplementare.

È necessario un prelievo di back-up di cellule staminali CD34+ ≥1,5 × 106 cellule CD34+/kg (se raccolte per aferesi) o di un numero totale di cellule nucleate (total nucleated cells , TNC) > 1,0 × 108/kg (se raccolte da prelievo di midollo osseo). Queste cellule devono essere prelevate dal paziente ed essere criopreservate prima del condizionamento mieloablativo e dell’infusione con Zynteglo. Il prelievo di back-up potrebbe essere necessario per il trattamento di salvataggio in caso di: 1) compromissione di Zynteglo dopo l’inizio del condizionamento mieloablativo e prima dell’infusione di Zynteglo, 2) fallimento dell’attecchimento primario, o 3) perdita dell’attecchimento dopo l’infusione con Zynteglo. (vedere paragrafo 4.4).

Condizionamento pre-trattamento

Il medico curante deve confermare che il trapianto di HSC sia appropriato per il paziente prima che il condizionamento mieloablativo sia iniziato (vedere paragrafo 4.4).

Prima dell’infusione di Zynteglo deve essere somministrato il condizionamento mieloablativo completo (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime mieloablativo usato negli studi clinici). Si raccomanda che i pazienti mantengano un livello di emoglobina (Hb) ≥ 11 g/dl per almeno 30 giorni prima della mobilizzazione e durante il condizionamento mieloablativo. La chelazione del ferro deve essere interrotta almeno 7 giorni prima del condizionamento mieloablativo. Si raccomanda la profilassi per la malattia veno-occlusiva epatica (VOD). È necessario prendere in considerazione una profilassi per le convulsioni (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di profilassi usato negli studi clinici).

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Il condizionamento mieloablativo non deve essere iniziato finché il set completo della/e sacca/sacche per infusione che costituisce la dose di Zynteglo non sia stato ricevuto e conservato presso il sito di somministrazione e la disponibilità del prelievo di back-up non sia confermata.

Somministrazione di Zynteglo

Si vedano il “Modo di somministrazione” di seguito ed il paragrafo 6.6 per i dettagli sulla somministrazione e sulla manipolazione di Zynteglo.

Dopo la somministrazione di Zynteglo

Eventuali prodotti ematici richiesti entro i primi 3 mesi dopo l’infusione di Zynteglo devono essere irradiati.

Il riavvio della chelazione del ferro dopo l’infusione di Zynteglo può essere necessario e deve essere basato sulla pratica clinica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). La flebotomia può essere utilizzata in sostituzione della chelazione del ferro, quando opportuno.

Popolazioni speciali

Anziani

Zynteglo non è stato studiato in pazienti di età > 65 anni. Il trapianto di HSC deve essere appropriato per un paziente con TDT che debba essere trattato con Zynteglo (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Zynteglo non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale. I pazienti devono essere valutati per l’insufficienza renale definita come clearance della creatinina ≤ 70 ml/min/1,73 m2 per garantire che il trapianto HSC sia appropriato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica

Zynteglo non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. I pazienti devono essere valutati per l’insufficienza epatica per garantire che il trapianto di HSC sia appropriato (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zynteglo nei bambini di età < 12 anni non sono state ancora stabilite.

Pazienti sieropositivi per il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV) o per il virus linfotropo delle cellule T (HTLV)

Zynteglo non è stato studiato in pazienti con HIV-1, HIV-2, HTLV-1 o HTLV-2. È necessario un test sierologico negativo all’HIV per assicurare l’accettazione del materiale di aferesi per la produzione di Zynteglo. Materiale di aferesi proveniente da pazienti con un test positivo all’HIV non sarà accettato per la produzione di Zynteglo.

Modo di somministrazione

Zynteglo è per solo uso endovenoso (vedere paragrafo 6.6 per tutti i dettagli sul processo di somministrazione).

Dopo il completamento del ciclo di 4 giorni di condizionamento mieloablativo deve esserci un minimo di 48 ore di washout prima dell’infusione di Zynteglo.

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Prima dell’infusione, deve essere confermato che l’identità del paziente corrisponda all’informazione univoca del paziente sulla/e sacca/sacche per infusione di Zynteglo. Il numero totale delle sacche per infusione da somministrare deve anche essere confermato con il Foglio Illustrativo del Lotto (vedere paragrafo 4.4).

L’infusione di Zynteglo deve essere completata non appena possibile e non più di 4 ore dopo lo scongelamento. Ogni sacca per infusione deve essere somministrata in meno di 30 minuti. Nel caso in cui sia fornita più di una sacca per infusione, devono essere somministrate tutte le sacche. Deve essere infuso l’intero volume di ciascuna sacca per infusione.

Dopo l’infusione di Zynteglo devono essere seguite le procedure standard per la gestione del paziente dopo il trapianto di HSC.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Precedente trattamento con terapia genica a base di HSC.

Devono essere considerate le controindicazioni per gli agenti di mobilizzazione e per l’agente di condizionamento mieloablativo.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità relativi ai prodotti medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Per garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nominativo del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.

Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni per gli agenti di mobilizzazione e per l’agente di condizionamento mieloablativo.

I pazienti trattati con Zynteglo non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per trapianto in futuro. Questa informazione è riportata nella Scheda di allerta per il paziente che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.

Zynteglo è destinato esclusivamente ad un uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche di identificazione del paziente sulla/e sacca/he per infusione di Zynteglo e sulla/e cassetta/e metallica/he. Non infondere Zynteglo se i dati riportati sull’etichetta specifica per il paziente apposta sulla/e sacca/he per infusione o sulla/e cassetta/e metallica/he non corrispondono a quelli del destinatario della terapia.

Rischi associati a TDT e sovraccarico di ferro

I pazienti con TDT manifestano un sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni croniche di globuli rossi (RBC) che può portare a danni d’organo. Il trapianto di HSC con condizionamento mieloablativo non è appropriato per pazienti con TDT che abbiano evidenza di livelli marcatamente elevati di ferro nel cuore, ovvero pazienti con T2* cardiaca < 10 msec tramite risonanza magnetica per immagini (RMI). Prima del condizionamento mieloablativo deve essere eseguita una RMI del fegato su tutti i pazienti.

Si raccomanda che i pazienti con risultati della RMI che dimostrino un contenuto di ferro epatico

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≥ 15 mg/g siano sottoposti a biopsia epatica per ulteriore valutazione. Se la biopsia epatica dimostra fibrosi a ponte, cirrosi o epatite attiva, il trapianto di HSC con condizionamento mieloablativo non è appropriato.

Rischio di oncogenesi inserzionale

Non è stato riportato alcun caso di mielodisplasia, leucemia o linfoma negli studi clinici con Zynteglo in pazienti con TDT. Non vi sono segnalazioni di mutagenesi inserzionale LVV-mediata con conseguente oncogenesi dopo il trattamento con Zynteglo. Tuttavia, esiste un rischio teorico di mielodisplasia, leucemia o linfoma a seguito del trattamento con Zynteglo.

I pazienti devono essere monitorati almeno su base annuale per mielodisplasia, leucemia o linfoma (includendo un emocromo completo) per 15 anni dopo il trattamento con Zynteglo. Nel caso venissero rilevati mielodisplasia, leucemia o linfoma in qualsiasi paziente che abbia ricevuto Zynteglo, dovranno essere prelevati campioni di sangue per le analisi dei siti di integrazione.

Test sierologico

Tutti i pazienti devono essere testati per HIV-1/2 prima della mobilizzazione e dell’aferesi per garantire l’accettabilità del materiale di aferesi per la produzione di Zynteglo (vedere paragrafo 4.2).

Interferenza con il test per HIV

È importante notare che i pazienti che hanno ricevuto Zynteglo possono risultare positivi al test della reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction , PCR) per HIV a causa dell’inserzione del provirus LVV, dando come risultato una falsa positività al test per l‘HIV. Pertanto, i pazienti che hanno ricevuto Zynteglo non devono essere sottoposti a screening per infezione da HIV utilizzando un saggio basato su PCR.

Fallimento dell’attecchimento misurato come attecchimento dei neutrofili

Il trattamento con Zynteglo prevede l’infusione e l’attecchimento di HSC CD34+ che sono state geneticamente modificate ex vivo con un LVV. Negli studi clinici, nessun paziente ha manifestato fallimento di attecchimento di midollo osseo, misurato come attecchimento dei neutrofili (N=45). L’attecchimento dei neutrofili si è verificato in mediana (min, max) il Giorno 21,0 (13, 38) dopo l’infusione del medicinale. Il fallimento di attecchimento dei neutrofili è un rischio a breve termine ma potenzialmente severo, definito come l’impossibilità a ottenere consecutivamente 3 conte assolute dei neutrofili (ANC) ≥ 500 cellule/µl ottenute in giorni diversi a partire dal Giorno 43 dopo l‘infusione di Zynteglo. I pazienti che manifestano fallimento dell’attecchimento dei neutrofili devono ricevere il trattamento di salvataggio con il prelievo di back-up (vedere paragrafo 4.2).

Attecchimento ritardato delle piastrine

L’attecchimento delle piastrine è definito come 3 valori consecutivi delle piastrine ≥ 20 × 109/L ottenuti in giorni differenti dopo l’infusione di Zynteglo, senza trasfusioni di piastrine somministrate per i 7 giorni immediatamente precedenti e durante il periodo di valutazione. I pazienti con TDT trattati con Zynteglo che hanno raggiunto l’attecchimento delle piastrine hanno avuto una mediana (min, max) di attecchimento delle piastrine il Giorno 42,0 (19, 191) nelle sperimentazioni cliniche (N=45). Non è stata osservata alcuna correlazione tra l’incidenza di sanguinamento e l’attecchimento ritardato delle piastrine. I pazienti devono essere informati del rischio di sanguinamento fino al raggiungimento del recupero piastrinico. I pazienti devono essere monitorati per la trombocitopenia e il sanguinamento in base alle linee guida standard. Le conte piastriniche devono essere monitorate secondo un parere medico fino al raggiungimento dell’attecchimento e del recupero piastrinico. La

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determinazione della conta delle cellule ematiche e di altri esami appropriati deve essere prontamente considerata ogni volta che si presentino sintomi clinici suggestivi di sanguinamento.

Utilizzo di antiretrovirali e idrossiurea

I pazienti non devono assumere farmaci antiretrovirali o idrossiurea da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Zynteglo (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente necessita di antiretrovirali per la profilassi dell’HIV, il trattamento con Zynteglo, comprese la mobilizzazione e l’aferesi delle cellule CD34+ mediante l’infusione di Zynteglo, deve essere rimandato fino all’esclusione sicura di un’infezione da HIV in base alle linee guida locali sui test per l’HIV.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 391–1564 mg di sodio per dose, equivalenti al 20–78% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali o idrossiurea da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Zynteglo (vedere paragrafo 4.4).

Devono essere tenute in considerazione le interazioni farmacologiche tra i chelanti del ferro e l’agente per il condizionamento mieloablativo. I chelanti del ferro devono essere interrotti 7 giorni prima dell’inizio del condizionamento. Per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con i substrati del CYP3A deve essere consultato il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del chelante del ferro e dell’agente per il condizionamento mieloablativo.

Alcuni chelanti del ferro sono mielosoppressivi. Dopo l’infusione di Zynteglo, è necessario evitare l’uso di questi chelanti del ferro per 6 mesi. Se la chelazione del ferro fosse necessaria, considerare la somministrazione di chelanti del ferro non mielosoppressivi (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica. Non si prevede che Zynteglo possa interagire con il sistema epatico di enzimi della famiglia del citocromo P-450 o con trasportatori del farmaco.

Non vi è esperienza clinica con l’utilizzo di agenti stimolanti l’eritropoiesi in pazienti trattati con Zynteglo.

Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Zynteglo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione maschile e femminile

Non vi sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione precisa sulla durata della contraccezione dopo il trattamento con Zynteglo. Le donne in età fertile e gli uomini in grado di procreare devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile (dispositivo intrauterino o combinazione di farmaci ormonali e barriera contraccettiva) dall’inizio della mobilizzazione per almeno 6 mesi dopo la somministrazione di Zynteglo. Consultare l’RCP dell’agente per il condizionamento mieloablativo per informazioni sulla necessità di contraccezione efficace in pazienti che si sottopongono al condizionamento.

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Gravidanza

Prima di iniziare la mobilizzazione, un test di gravidanza su siero deve essere confermato negativo e riconfermato prima delle procedure di condizionamento e prima della somministrazione del medicinale.

Non sono disponibili dati clinici di esposizione in gravidanza.

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e di sviluppo con Zynteglo. Zynteglo non deve essere usato durante la gravidanza a causa del condizionamento mieloablativo (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se le cellule trasdotte di Zynteglo abbiano il potenziale di essere trasferite in utero a un feto.

Non vi è alcuna opportunità per la trasmissione della linea germinale del gene della βA-T87Q globina in seguito a trattamento con Zynteglo, pertanto la probabilità che la prole abbia espressione somatica generale del gene della βA-T87Q globina è considerata trascurabile.

Allattamento

Non è noto se Zynteglo sia escreto nel latte materno. Non è stato studiato l’effetto sui bambini allattati con latte materno quando Zynteglo viene somministrato alle madri.

Zynteglo non deve essere somministrato a donne che stanno allattando al seno.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di Zynteglo sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Sono disponibili dati sul rischio di infertilità con condizionamento mieloablativo. Si consiglia pertanto di criopreservare sperma o ovuli prima del trattamento, se possibile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zynteglo non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Deve essere considerato l’effetto degli agenti di mobilizzazione e dell’agente per il condizionamento mieloablativo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Zynteglo è stata valutata in 45 pazienti con TDT. L’unica reazione avversa grave attribuita a Zynteglo è stata la trombocitopenia (2,2%). Data la ridotta popolazione di pazienti e la dimensione delle coorti, le reazioni avverse nella tabella di seguito non forniscono una visione completa della natura e della frequenza di questi eventi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), e comune (da

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≥ 1/100 a< 1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Le Tabelle 1, 2 e 3 sono elenchi delle reazioni avverse attribuite alla mobilizzazione/a­feresi, al condizionamento mieloablativo e a Zynteglo, rispettivamente, manifestate da pazienti con TDT in studi clinici con Zynteglo.

Tabella 1 Le reazioni avverse attribuite alla mobilizzazione/a­feresi

Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 2 Le reazioni avverse attribuite al condizionamento mieloablativo

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Tabella 3 Le reazioni avverse attribuite a Zynteglo

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sanguinamento

Il sanguinamento è una potenziale complicanza della trombocitopenia conseguente al condizionamento mieloablativo e al trattamento con Zynteglo. La maggior parte di tutti gli eventi di sanguinamento segnalati non è stata grave. Esiste un rischio di sanguinamento prima dell’attecchimento delle piastrine che può continuare dopo l’attecchimento piastrinico in pazienti che hanno continuato a manifestare trombocitopenia.

In seguito all’attecchimento delle piastrine, tutti i pazienti hanno mantenuto livelli di piastrine ≥20 × 109/l. I tempi mediani (min, max) di conte piastriniche non supportate da trasfusioni ≥50 × 109/l e ≥100 × 109/l sono stati di 51 (20, 268) giorni (N=45) e 63,5 (20, 1231) giorni (N=42), rispettivamente (vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sulla gestione delle piastrine).

Malattia veno-occlusiva epatica

Eventi gravi di malattia veno-occlusiva (veno-occlusive disease, VOD) epatica si sono verificati nell’11,1% dei pazienti in seguito a condizionamento mieloablativo; l’80% di questi pazienti non ha ricevuto profilassi per la VOD. Tutti i pazienti che hanno manifestato la VOD hanno ricevuto un trattamento con defibrotide e hanno recuperato. I pazienti con TDT possono presentare un rischio aumentato di VOD in seguito al condizionamento mieloablativo, rispetto ad altre popolazioni di pazienti.

Reazioni associate all’infusione di Zynteglo

La premedicazione delle reazioni all’infusione è stata gestita a discrezione del medico. Reazioni associate all’infusione di Zynteglo sono state osservate nel 13,3% dei pazienti e si sono verificate in corrispondenza del giorno stesso dell’infusione di Zynteglo. Tutte le reazioni sono scomparse e la maggior parte è stata lieve. Gli episodi hanno incluso dolore addominale, dispnea, vampate di calore e dolore toracico non cardiaco rispettivamente nell’11,1%, 2,2%, 2,2% e 2,2% dei pazienti.

Popolazione pediatrica

Secondo i dati disponibili, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono simili a quelli osservati negli adulti con l’eccezione di VOD e piressia che si sono verificate più frequentemente negli adolescenti.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili dati da studi clinici relativamente al sovradosaggio di Zynteglo.

5. proprietà farmacologiche

5.1.   proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX02

Meccanismo d’azione

Zynteglo aggiunge copie funzionali di un gene modificato della β-globina all’interno delle HCS dei pazienti attraverso la trasduzione di cellule autologhe CD34+ con LVV BB305, in modo tale da correggere la causa genetica che sottende la malattia. In seguito all’infusione con Zynteglo, le HCS CD34+ trasdotte attecchiscono nel midollo osseo e si differenziano per produrre globuli rossi contenenti βA-T87Q-globina biologicamente attiva (una proteina β-globinica modificata) che si combina con α-globina per produrre Hb funzionale contenente βA-T87Q-globina (HbAT87Q). La βA-T87Q-globina può essere quantificata rispetto ad altre specie globiniche nel sangue periferico tramite cromatografia liquida ad alta prestazione. L’espressione della βA-T87Q-globina è progettata per correggere lo squilibrio β/α-globinico nelle cellule eritroidi dei pazienti con TDT e ha il potenziale di aumentare l’Hb totale a livelli normali ed eliminare la dipendenza da trasfusioni croniche di RBC. In seguito ad un riuscito attecchimento e al raggiungimento dell’indipendenza dalla trasfusione, è atteso che gli effetti del prodotto perdurino per tutta la vita.

Effetti farmacodinamici

Tutti i pazienti con TDT con un genotipo non-β0/β0 che hanno ricevuto Zynteglo, con un follow-up di almeno 3 mesi, hanno prodotto HbAT87Q (N=10, HGB-204; N=4, HGB-205; N=15, HGB-207; N=3, HGB-212). Per i pazienti con almeno 6 mesi di follow-up, HbAT87Q generalmente è aumentata costantemente dopo l’infusione di Zynteglo e si è stabilizzata approssimativamente entro il Mese 6. A 6 mesi, i pazienti avevano una mediana (min, max) di HbAT87Q pari a 4,901 (1,03, 9,59) g/dl negli studi di fase 1/2 (N=14, HGB-204 e HGB-205) e di 9,409 (3,35, 10,60) g/dl negli studi di fase 3 in corso (N=16, HGB-207 e HGB-212).

I livelli di HbAT87Q sono rimasti generalmente stabili fino al Mese 24, con una mediana (min, max) di 6,444 (1,10, 10,13) g/dl negli studi di fase 1/2 completati (N=14, HGB-204 e HGB-205) e di 8,766 (0,89, 11,40) g/dl negli studi di fase 3 in corso (N=3, HGB-207). I livelli di HbAT87Q hanno continuato a rimanere stabili all’ultimo follow-up fino al Mese 60, dimostrando un’integrazione stabile del gene della βA-T87Q-globina nelle HSC a lungo termine (long-term HSCs ) ed espressione stabile del gene della βA-T87Q-globina nelle cellule della linea eritroide.

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Efficacia clinica

L’efficacia è stata basata su 32 pazienti adulti e adolescenti con TDT e un genotipo non-β0/β0 trattati con Zynteglo (N=10, HGB-204; N=4, HGB-205; N=15, HGB-207; N=3, HGB-212) (vedere Tabella 4). Negli studi clinici, sono stati inclusi alcuni pazienti con genotipi caratterizzati da una bassa produzione di β-globina endogena fenotipicamente simile a pazienti con un genotipo β0/β0, come i pazienti omozigoti per IVS-I-110 o IVS-I-5.

La fascia di età non è riportata per tutelare l’identità dei pazienti.

Beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT)

I pazienti venivano considerati trasfusione-dipendenti se avevano una storia di trasfusioni di almeno 100 ml/kg/anno di globuli rossi o di ≥ 8 trasfusioni di globuli rossi all’anno nei 2 anni precedenti l’arruolamento. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto una mediana (min, max) di volume trasfusionale di RBC pari a 175,74 (138,8, 251,3) ml/kg/anno e un numero mediano (min, max) di trasfusioni di RBC all’anno pari a 14,75 (10,0, 39,5).

Gli adolescenti sono stati esclusi dagli studi di Fase 3 se avevano un donatore di HSC consanguineo HLA-compatibile noto e disponibile. L’età mediana (min, max) negli studi è stata di 19,0 (12, 34) anni, il 56,3% erano donne, il 59,4% erano asiatici e il 40,6% bianchi/caucasici. Tutti i pazienti avevano un punteggio ≥80 nella scala di Karnofsky/Lansky e la maggior parte (18/32, 56,3%) aveva un punteggio di 100 al basale. La T2 cardiaca al basale era >20 msec. Il valore mediano (min, max) di ferritina sierica al basale era di 3778,7 (784, 22517) pmol/l e il valore mediano (min, max) della concentrazione di ferro epatico era di 6,75 (1,0, 41,0) mg/g (N=10, HGB-204; N=4, HGB-205; N=15, HGB-207; N=3, HGB-212).

Mobilizzazione e aferesi

A tutti i pazienti sono stati somministrati G-CSF e plerixafor per mobilizzare le cellule staminali prima della procedura di aferesi. La dose prevista è stata di 10 µg/kg/giorno di G-CSF in pazienti con la milza e di 5 µg/kg/giorno in pazienti senza la milza, somministrato al mattino nei Giorni da 1 a 5 di mobilizzazione. La dose prevista di plerixafor è stata di 0,24 mg/kg/giorno, somministrato alla sera nei Giorni 4 e 5 della mobilizzazione. In caso di necessità di un terzo giorno di prelievo, i dosaggi di plerixafor e G-CSF sono stati estesi al Giorno 6. La dose di G-CSF è stata ridotta della metà se la conta dei globuli bianchi (WBC) era > 100 × 109/l prima del giorno dell’aferesi. Per la maggior parte

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dei pazienti, il numero minimo di cellule CD34+ per produrre Zynteglo è stato raccolto con 1 ciclo di mobilizzazione e aferesi.

Condizionamento pre-trattamento

Tutti i pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento mieloablativo completo con busulfano prima del trattamento con Zynteglo. La dose di busulfano prevista per i pazienti di età ≥ 18 anni è stata di 3,2 mg/kg/giorno come infusione EV di 3 ore al giorno per 4 giorni, con una AUC0–24h target raccomandata di 3800–4500 µM*min. La dose di busulfano prevista per i pazienti di età 12–17 anni è stata di 0,8 mg/kg come infusione EV di 2 ore ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, con una AUC0–6 h target raccomandata di 950–1125 µM*min. È stato utilizzato il RCP del busulfano per informazioni sul metodo appropriato per la determinazione del dosaggio in base al peso del paziente. Gli aggiustamenti della dose di busulfano sono stati effettuati secondo necessità sulla base del monitoraggio farmacocinetico.

La dose mediana (min, max) di busulfano è stata di 3,50 (2,5, 5,0) mg/kg/giorno (N=32).

La AUC0–24h è stata misurata durante il Giorno 1 ed è stata strumentale alla dose per il Giorno 3; il valore mediano della AUC giornaliera stimata (min, max) è stato di 4394,5 (3030, 9087) μM*min (N=32). Tutti i pazienti con genotipi non-β0/β0 hanno ricevuto profilassi anticonvulsivante con agenti diversi da fenitoina prima di iniziare il trattamento con busulfano.

La fenitoina non è stata usata per la profilassi anticonvulsivante a causa della sua nota induzione di glutatione S-transferasi e citocromo P450, del conseguente aumento della clearance del busulfano e della diffusa disponibilità di efficaci farmaci anticonvulsivanti che non influenzano il metabolismo del busulfano.

Negli studi HGB-207 e HGB-212, è stata richiesta la profilassi per la VOD/sindrome da ostruzione sinusoidale epatica secondo la prassi istituzionale con acido ursodesossicolico o defibrotide.

Somministrazione di Zynteglo

A tutti i pazienti è stato somministrato Zynteglo con una dose mediana (min, max) di 7,80 × 106 (5,0, 19,4) cellule CD34+/kg come infusione endovenosa (N=32).

Dopo la somministrazione di Zynteglo

Un totale di 31,1% dei pazienti (14/45; HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212) ha ricevuto G-CSF entro 21 giorni dopo l’infusione di Zynteglo. Tuttavia, negli studi di Fase 3, l’utilizzo di G-CSF non è stato raccomandato per 21 giorni dopo l’infusione di Zynteglo.

Gli studi HGB-204 e HGB-205

Gli studi HGB-204 e HGB-205 sono stati studi di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo di 24 mesi che hanno incluso 22 pazienti con TDT trattati con Zynteglo (N=18, HGB-204; N=4, HGB-205), 14 deiquali avevano un genotipo non-β0/β0 (N=10, HGB-204; N=4, HGB-205) e 8 avevano un genotipo β0/β0 nello studio HGB-204. Tutti i pazienti hanno completato gli studi HGB-204 e HGB-205 e sono stati arruolati per il follow-up a lungo termine nello studio LTF-303. La durata mediana (min, max) del follow-up per i pazienti con un genotipo non-β0/β0 è stata di 44,63 (35,8, 61,3) mesi. Tutti i pazienti erano in vita all’ultimo follow-up.

L’endpoint primario era l’indipendenza da trasfusione (TI) entro il Mese 24, definita come una media ponderata di Hb ≥ 9 g/dl senza trasfusioni di RBC per un periodo ininterrotto di ≥ 12 mesi in qualsiasi momento durante lo studio, dopo l’infusione di Zynteglo. Dei pazienti con un genotipo non-β0/β0,

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11/14 (78,6%, CI 95% 49,2%-95,3%) hanno raggiunto la TI entro il Mese 24 (Tabella 5). Tra questi 11 pazienti, la mediana (min, max) della media ponderata di Hb durante la TI è stata di 10,51 (9,3, 13,3) g/dl. (Tabella 5).

Tutti i pazienti che avevano no raggiunto la TI in qualsiasi momento hanno mantenuto la TI al Mese 36 con una durata della TI min, max di 28,3+, 57,6+ mesi (N=11). Il tempo mediano (min, max) all’ultima trasfusione di globuli rossi è stato di 0,46 (0,2, 5,8) mesi dopo l’infusione di Zynteglo.

In 3 pazienti che non avevano raggiunto la TI sono state osservate riduzioni del 100%, 86,9% e 26,8% dei volumi di trasfusione necessari e del 100%, 85,3% e 20,7% della frequenza di trasfusione tra il Mese 6 fino alla visita del Mese 24 rispetto ai corrispondenti livelli di trasfusioni di globuli rossi pre-studio. Le riduzioni di volume e frequenza si sono mantenute all’ultimo follow-up nello studio LTF-303.

La Hb totale mediana (min, max) al Mese 6 per i pazienti che non avevano ricevuto una trasfusione nei 60 giorni precedenti è stata di 10,60 (7,6, 13,4) g/dl (N=11). La Hb totale è rimasta stabile al Mese 24 con una mediana (min, max) di 10,60 (8,8, 13,7) g/dl (N=12) e al Mese 36 con una mediana (min, max) di 10,60 (7,8, 13,5) g/dl (N=13).

Dopo l’infusione di Zynteglo la chelazione del ferro nel paziente è stata gestita a discrezione del medico. Dei 14 pazienti non-β0/β0 trattati negli studi HGB-204 e HGB-205 che hanno portato a termine il Mese 6, 9 pazienti (64,3%) hanno riferito l’uso di chelazione in corso all’ultimo follow-up. I restanti 5 pazienti (35,7%) hanno interrotto la chelazione del ferro; di questi, 4 pazienti (28,6%) hanno interrotto la chelazione per almeno 6 mesi, con un tempo mediano (min, max) dal momento dell’interruzione all’ultimo follow-up di 26,40 (11,5, 42,2) mesi. Inoltre, dei 14 pazienti trattati, 3 pazienti nello studio HGB-205 (21,4%) sono stati sottoposti a flebotomia per la rimozione del ferro. Degli 11 pazienti che hanno raggiunto la TI, 4 pazienti (36,4%) hanno interrotto la chelazione per almeno 6 mesi e 3 pazienti (27,3%) sono stati sottoposti a flebotomia.

A 48 mesi dopo l’infusione di Zynteglo per i pazienti che hanno raggiunto la TI, la riduzione mediana (min, max) dei livelli di ferritina sierica rispetto al basale è stata del 70,00% (39,2, 84,8) (N=5, HGB-204; N=2, HGB-205). La riduzione mediana del contenuto di ferro epatico rispetto al basale è stata del 62,50%, variando da una riduzione del 83,3% a un incremento del 269,2% (N=5, HGB-204; N=2, HGB-205).

Studi HGB-207 e HGB-212

Gli studi HGB-207 e HGB-212 sono studi in corso di Fase 3, in aperto, a braccio singolo di 24 mesi disegnati per includere circa 39 adulti, adolescenti e bambini con TDT (N=23, HGB-207; N=16, HGB-212), di cui 29 hanno un genotipo non-β0/β0 (N=23, HGB-207; N=6, HGB-212) e 10 hanno un genotipo β0/β0 nello studio HGB-212. Questi studi vengono condotti con una trasduzione migliorata rispetto agli studi di fase 1/2, con conseguente aumento del numero medio di copie funzionali del transgene (βA-T87Q-globina) integrato nelle cellule CD34+ autologhe. Diciotto pazienti adulti e adolescenti con TDT con un genotipo non-β0/β0 sono stati trattati con Zynteglo negli studi di Fase 3 (N=15, HGB-207; N=3, HGB-212) e la relativa durata mediana (min, max) del follow-up è stata di 15,92 (5,6 26,3) mesi. Tutti i pazienti erano in vita all’ultimo follow-up.

L’endpoint primario era l’indipendenza dalla trasfusione (TI) entro il Mese 24, definita come una media ponderata di Hb ≥ 9 g/dl senza trasfusioni di RBC per un periodo ininterrotto di ≥ 12 mesi in qualsiasi momento durante lo studio, dopo l’infusione di Zynteglo. Dieci pazienti sono risultati valutabili per la TI. Di questi, 9/10 (90,0%, CI 95% 55,5–99,7%) hanno raggiunto la TI nell’ultimo follow-up. Tra questi 9 pazienti, la mediana (min, max) della media ponderata di Hb durante la TI è stata di 12,22 (11,4, 12,8) g/dl (Tabella 5).

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Tutti i pazienti che hanno raggiunto la TI l’hanno mantenuta con una durata di TI min, max pari a 12,1+, 21,3+ mesi (N=9). Il tempo mediano (min, max) all’ultima trasfusione di globuli rossi è stato di 1,08 (0,5, 2,2) mesi dopo l’infusione di Zynteglo.

Per l’unico paziente che non ha raggiunto la TI, sono state osservate una riduzione del 51,5% del volume di trasfusione necessario e una riduzione del 43,4% della frequenza di trasfusione dal Mese 12 al Mese 24, rispetto ai corrispondenti livelli di trasfusioni di globuli rossi pre-studio.

La mediana (min, max) della Hb totale al Mese 6 per i pazienti che non avevano ricevuto una trasfusione nei 60 giorni precedenti è stata di 11,85 (8,4, 13,3) g/dl (N=18). La Hb totale è rimasta stabile al Mese 24, con un valore mediano (min, max) di 12,85 (12,5, 13,2) g/dl (N=2).

Dopo l’infusione di Zynteglo, la chelazione del ferro del paziente è stata gestita a discrezione del medico. Dei 18 pazienti non β0/β0 trattati negli studi HGB-207 e HGB-212 che hanno raggiunto il Mese 6, 5 pazienti (27,8%) hanno riferito l’uso di chelazione in corso all’ultimo follow-up. I restanti 13 pazienti (72,2%) avevano interrotto la chelazione del ferro; di questi, 9 pazienti (50,0%) avevano interrotto la chelazione per almeno 6 mesi, con un tempo mediano (min, max) dall’interruzione della chelazione all’ultimo follow-up di 16,89 (6,9, 25,4) mesi per questi 9 pazienti. Inoltre, dei 18 pazienti trattati, 5 pazienti nello studio HGB-207 (27,8%) avevano ricevuto flebotomia per l’eliminazione del ferro. Dei 9 pazienti che avevano raggiunto la TI, 6 pazienti (66,7%) avevano interrotto la chelazione per almeno 6 mesi e 2 pazienti (22,2%) avevano ricevuto flebotomia.

Sono state eseguite analisi esplorative nel midollo osseo per valutare la risoluzione della diseritropoiesi, la caratteristica fisiopatologica fondamentale della TDT. Le biopsie di midollo osseo prelevate prima del trattamento erano coerenti con una diagnosi di TDT, con un basso rapporto di cellule mieloidi/eritroidi (N=15, HGB-207; N=3, HGB-212), indicativo di iperplasia eritroide. Per 9 pazienti che avevano raggiunto la TI e avevano avuto una valutazione del midollo osseo al Mese 12, i rapporti di cellule mieloidi/eritroidi erano aumentati da una mediana (min, max) di 0,2 (0,1–0,7) al basale ad una mediana (min, max) di 0,83 (0,6–1,9) al Mese 12 dopo l’infusione di Zynteglo, suggerendo che Zynteglo migliora l’eritropoiesi in pazienti con TDT.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Risultati globali

Figura 1 Mediana dell’emoglobina totale nel tempo in pazienti TDT non-β0/β0 trattati con Zynteglo che hanno raggiunto l’indipendenza dalla trasfusione (Studi HGB-204, HGB-205, HGB-207, LTF-303)

Le colonne rappresentano gli intervalli interquartile.

La Hb totale rappresenta quella dei pazienti senza trasfusioni acute o croniche di globuli rossi entro 60 giorni dalla data di misurazione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

* Pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni nei 60 giorni precedenti.

* Indipendenza da trasfusione (TI): una media ponderata di Hb ≥ 9 g/dl senza alcuna trasfusione di RBC per un periodo ininterrotto di ≥ 12 mesi in qualsiasi momento durante lo studio dopo l’infusione del medicinale.

**Nessun paziente è attualmente valutabile per questi endpoints.

N^ rappresenta il numero totale di pazienti valutabili per la TI, definiti come pazienti che hanno completato lo studio originario (ovvero, 24 mesi di follow-up) o hanno raggiunto la TI o non raggiungeranno la TI nello studio originario.

NR = non raggiunta. NA = non applicabile. Hb = Hb totale. WA Hb= media ponderata di Hb.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha differito l’obbligo di presentare i risultati di studi con Zynteglo condotti in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con beta talassemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale ha ricevuto una “autorizzazione subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Zynteglo è un medicinale di terapia genica autologo costituito da cellule autologhe che sono state geneticamente modificate ex vivo. La natura di Zynteglo è tale da non rendere applicabili studi convenzionali su farmacocinetica, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi convenzionali di mutagenicità, carcinogenicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

La farmacologia, la tossicologia e la genotossicità di LVV BB305 utilizzato per la trasduzione nella produzione di Zynteglo sono state valutate in vitro e in vivo. Un saggio di immortalizzazione in vitro (IVIM) condotto con LVV BB305 trasdotto su cellule di midollo osseo (bone marrow cells , BMCs) di topo ha mostrato un potenziale mutageno minimo (punteggio di Fitness ≈ 0,1×10–4). L’analisi dei siti di inserzione (Insertion site analysis , ISA) pretrapianto condotta su BMCs murine e HCS CD34+ umane trasdotte, non ha mostrato alcun arricchimento di siti di inserzione all’interno o in prossimità di geni legati al cancro. Uno studio farmacologico, di biodistribuzione, tossicità e genotossicità è stato condotto in un modello murino di beta talassemia. In questo studio, non vi è stata alcuna evidenza di tossicità, genotossicità o oncogenesi (tumorigenicità) correlate all’integrazione di LVV BB305 e

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nessuna tossicità correlata alla produzione di βA-T87Q-globina. La ISA di BMCs post-trapianto non ha mostrato alcuna integrazione preferenziale in prossimità o all’interno di geni clinicamente associati (per vettori gamma retrovirali) a dominanza clonale o a leucemia e non è stata osservata alcuna evidenza di dominanza clonale. Ulteriori studi con HCS CD34+umane somministrate a topi immunodeficienti e mieloablati non hanno dimostrato alcuna tossicità, tumorigenicità o genotossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cryostor® CS5.

Cloruro di sodio

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Congelato: 1 anno a ≤ –140 °C.

Una volta scongelato: al massimo 4 ore a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in vapori di azoto liquido a ≤ –140 °C fino al momento dello scongelamento e della somministrazione.

Tenere la/e sacca/sacche per infusione nel/i conteni­tore/i di metallo.

Non ricongelare dopo lo scongelamento.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Sacca/sacche per infusione di etilene propilene fluorurato da 20 ml, ciascuna imballata in un sacchetto trasparente all’interno di una cassetta metallica.

Zynteglo è spedito dal sito di produzione al sito di stoccaggio del centro di infusione in un contenitore per il trasporto criogenico che può contenere più cassette metalliche destinate ad un singolo paziente. Ciascuna cassetta metallica contiene una sacca per infusione con Zynteglo. Un paziente può avere più sacche infusionali.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’irradiazione può portare all’inattivazione del prodotto.

Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

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Preparazione per l’infusione

Scongelamento e somministrazione

Precauzioni da adottare per lo smaltimento del medicinale

Questo medicinale contiene cellule geneticamente modificate. Devono essere seguite le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di derivazione umana per i medicinali non utilizzati o per il materiale di scarto. Tutti i materiali che sono stati a contatto con Zynteglo (scarti solidi e liquidi) devono essere maneggiati ed eliminati come materiali di scarto potenzialmente infettivi in conformità con le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di derivazione umana.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

bluebirdbio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Paesi Bassi

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1367/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 maggio 2019

Data del rinnovo più recente: 14 settembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

<{GG mese AAAA}>

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: <e sul sito web di/della/del/de­ll’{nome dell’Autorità dello Stato membro (link)}>.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE/I DEL/I P­RINCIPIO/I AT­TIVO/I BIOLOGI­CO/I E PRODUTTORE/I RES­PONSABILE/I DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo del/i produtto­re/i del/i prin­cipio/i attivo/i bi­ologico/i

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

GERMANIA

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

GERMANIA

Medicinale soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

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Prima del lancio di Zynteglo in ciascuno Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) è tenuto a concordare con l’autorità competente nazionale il contenuto e la forma del programma educazionale e di distribuzione controllata inclusi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e ogni altro aspetto del programma. Il programma educazionale e di distribuzione controllata è finalizzato a fornire informazioni sicure riguardo all’utilizzo di Zynteglo.

Il MAH dovrà assicurare che negli Stati membri in cui Zynteglo è commercializzato, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/coloro che li assistono per i quali si prevede la prescrizione, dispensazione e/o utilizzo di Zynteglo abbiano accesso a/siano dotati del seguente pacchetto educazionale da diffondere attraverso gli organismi professionali:

Il materiale educazionale per il medico

o Il Riassunto delle caratteristiche del prodotto

o Guida per gli operatori sanitari

o Guida per la manipolazione e modo di somministrazione.

o Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni relative agli agenti per la mobilizzazione e all’agente per il condizionamento mieloablativo.

o Il rischio aumentato di sviluppare un tumore maligno a seguito di condizionamento mieloablativo deve essere esplicitamente menzionato e spiegato al paziente.

o Il trattamento con Zynteglo negli studi clinici è stato associato a un ritardato attecchimento delle piastrine. Non è stata osservata alcuna correlazione tra l’incidenza di eventi avversi (AEs) di sanguinamento e il tempo di attecchimento delle piastrine. Devono essere prese precauzioni riguardanti le conseguenze di sanguinamento dovute alla trombocitopenia. I pazienti devono essere informati in merito al rischio di eventi di sanguinamento non facilmente identificabili, come il sanguinamento interno.

o Il trattamento con Zynteglo è in teoria associato al rischio di mutagenesi inserzionale che può potenzialmente portare allo sviluppo di tumori maligni. Tutti i pazienti devono essere messi al corrente dei segni di mielodisplasia, leucemia e linfoma e devono rivolgersi immediatamente al medico se questi segni sono presenti.

o È necessario un test sierologico negativo per l’HIV per assicurare l’accettazione del materiale di aferesi per la produzione di Zynteglo.

o Il rischio potenziale di perdita di risposta alla terapia genica può condurre alla scomparsa dell’indipendenza dalla trasfusione o all’aumento delle necessità trasfusionali per i pazienti che non abbiano raggiunto l’indipendenza dalla trasfusione.

o Tutti i pazienti devono ricevere almeno un controllo su base annuale dell’emocromo completo e dei livelli di emoglobina totale, rispettivamente per il monitoraggio di mielodisplasi­a/leucemia/lin­foma e del mantenimento dell’efficacia.

o Il potenziale rischio a breve termine del trattamento con Zynteglo risiede nel fallimento dell’attecchimento che sarà gestito tramite la somministrazione delle cellule di salvataggio.

o La necessità di spiegare e di assicurarsi che i pazienti comprendano:

– I potenziali rischi del trattamento con Zynteglo

– I segni di mielodisplasi­a/leucemia/lin­foma e quali azioni intraprendere

– Il contenuto della guida per il paziente

– La necessità di portare con sé la scheda di allerta per il paziente e di mostrarla a ogni operatore sanitario

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– L’arruolamento nel registro del medicinale.

o Scopo del registro e come arruolare i pazienti.

o Il foglio illustrativo

o Una guida per il paziente/coloro che lo assistono

o Una scheda di allerta per il paziente.

o Il trattamento con Zynteglo è in teoria associato al rischio di sviluppo di tumori maligni. Segni di mielodisplasia, leucemia e linfoma e la necessità di ottenere urgenti cure mediche se questi segni sono presenti.

o La scheda di allerta per il paziente e la necessità di portarla con sé e di informare ogni operatore sanitario curante di essere stati trattati con Zynteglo.

o Il rischio potenziale di perdita di risposta alla terapia genica può condurre alla scomparsa dell’indipendenza dalla trasfusione o all’aumento delle necessità trasfusionali per i pazienti che non abbiano raggiunto l’indipendenza dalla trasfusione.

o L’importanza di check-up su base annuale almeno una volta all’anno.

o Il trattamento con Zynteglo è associato al rischio di ritardato attecchimento delle piastrine che potrebbe condurre a un’aumentata tendenza al sanguinamento.

o Segni e sintomi di sanguinamento e la necessità di contattare il medico nel caso in cui siano presenti segni di sanguinamento insolito o prolungato o altri segni rilevanti.

o Iscrizione nel registro di prodotto del medicinale.

o Informazione sui rischi di ritardato attecchimento delle piastrine, che può portare potenzialmente a sanguinamenti e rischi teorici.

o Dichiarazione che il paziente è stato trattato con terapia genica e non deve donare sangue, organi, tessuti o cellule.

o Dichiarazione che il paziente è stato trattato con Zynteglo, inclusi il numero del lotto e la/le data/e del trattamento.

o Dettagli sulla segnalazione degli effetti avversi

o Informazioni sulla possibilità di falsa positività ad alcuni test commerciali per l’HIV a causa di Zynteglo.

o Dettagli di contatto dove un operatore sanitario può ricevere ulteriori informazioni.

Il MAH dovrà assicurare negli Stati membri in cui Zynteglo è commercializzato un sistema finalizzato a controllare la distribuzione di Zynteglo oltre il livello di controllo garantito dalle misure di minimizzazione del rischio di routine. I seguenti requisiti devono essere soddisfatti prima che il prodotto sia prescritto, prodotto, dispensato e utilizzato.

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avviene la cura e il sito di produzione. La selezione dei centri di trattamento sarà condotta in collaborazione con le autorità sanitarie nazionali, come appropriato.