1. cos’è zinbryta e a cosa serve

Il principio attivo contenuto in Zinbryta è daclizumab, un tipo di medicinale chiamato anticorpo monoclonale.

A cosa serve Zinbryta

Zinbryta è usato per il trattamento delle forme recidivanti della sclerosi multipla (SM) negli adulti, che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia con almeno due trattamenti per la sclerosi multipla e ai quali non possono essere somministrati altri trattamenti.

Nella SM, il sistema immunitario dell'organismo provoca infiammazione e, di conseguenza, danneggia lo strato protettivo (la mielina) che circonda i nervi nel sistema nervoso centrale (compresi il cervello e il midollo spinale). Questa perdita di mielina si chiama demielinizzazione, ed è un processo che impedisce il corretto funzionamento dei nervi.

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I soggetti affetti da SM recidivante manifestano attacchi ripetuti (ricadute o recidive) con comparsa dei sintomi causati dal cattivo funzionamento dei nervi. Tali sintomi variano da paziente a paziente, ma, solitamente, sono legati a problemi della deambulazione, della vista e dell'equilibrio.

I sintomi possono scomparire completamente una volta terminato l'episodio di ricaduta ma, con il tempo, alcuni problemi possono persistere tra una ricaduta e l'altra e interferire con le attività quotidiane.

Come agisce Zinbryta

Zinbryta agisce impedendo al sistema immunitario dell’organismo di danneggiare il cervello e il midollo spinale. Questo può contribuire a ridurre il numero delle recidive e rallentare gli effetti disabilitanti della SM. Il trattamento con Zinbryta può aiutarla a prevenire un peggioramento, anche se non può curare la SM. Il medico deciderà se Zinbryta è il medicinale adatto a lei.

2. cosa deve sapere prima di usare zinbrytanon usi zinbryta- se ha avuto in precedenza una reazione allergica a daclizumab, o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)

• – se ha problemi al fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico prima di usare Zinbryta:

• – se ha qualsiasi altra malattia autoimmune oltre alla Sclerosi Multipla

• – se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale e integratori a base di erbe. Il medico valuterà se i medicinali o gli integratori che sta assumendo hanno effetti indesiderati sul fegato e se deve continuare a prenderli durante il trattamento con Zinbryta

• – se soffre di depressione o se ne ha sofferto in passato

• – se ha una infezione grave , come la polmonite

• – se ha avuto la tuberculosi (anche chiamata TBC) o vive in un luogo dove le infezioni di tuberculosi sono comuni, potrebbe essere più a rischio di contrarre la TBC. Prima di iniziare il trattamento con Zinbryta, potrebbe essere sottoposto a dei tests per la tuberculosi e potrebbe essere monitorato durante il trattamento.

Possibili problemi al fegato

Zinbryta può provocare gravi problemi al fegato che possono rappresentare un pericolo per la vita o causare la morte. Gravi problemi al fegato possono manifestarsi subito dopo l’inizio del trattamento con Zinbryta, in qualsiasi momento durante il trattamento e diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Anche se non ha mai avuto problemi al fegato in precedenza, il medico eseguirà degli esami del sangue per valutare la sua funzionalità epatica. Lei dovrà eseguire:

• - un esame del sangue prima di iniziare il trattamento per controllare la funzionalità del fegato e l’eventuale presenza di epatite B e C. Se l’analisi del sangue evidenziasse la presenza di problemi al fegato, il medico deciderà se iniziare il trattamento con Zinbryta

• - esami del sangue cadenza con frequenza almeno mensile, durante il trattamento, in modo più ravvicinato possibile prima di ogni dose di Zinbryta e con maggiore frequenza se il medico lo ritenesse necessario

• – esami fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Si possono verificare effetti indesiderati anche dopo l'interruzione del trattamento (vedere effetti indesiderati gravi al paragrafo 4).

È molto importante eseguire questi esami del sangue, regolarmente. Se lei non si sottopone alle analisi del sangue programmate, il medico può decidere di interrompere il trattamento con Zinbryta.

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Le verrà data una Scheda per il Paziente con ulteriori informazioni sui parametri da controllare attentamente, durante la terapia con Zinbryta. Conservi questa Scheda durante il trattamento e per i successivi 6 mesi. Quando dovrà ricevere una terapia medica, anche se non per la sclerosi multipla, mostri la Scheda per il Paziente al medico, al farmacista o all'infermiere.

Se manifesta una qualsiasi delle condizioni sotto elencate, si rivolga al medico immediatamente:

• nausea inspiegabile (sentirsi male)
• vomito (stare male)
• dolore allo stomaco
• aumento della stanchezza
• perdita di appetito
• ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi
• urine scure (di colore simile al té)

Questi sintomi potrebbero essere segni di un problema al fegato. Se manifesta problemi al fegato, il medico da cui è in cura per la Sclerosi Multipla, potrebbe interrompere il trattamento con Zinbryta e indirizzarla ad uno specialista del fegato (epatologo) (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati).

Bambini e adolescenti

Zinbryta non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Zinbryta in questo gruppo di età non sono note.

Anziani

La sperimentazione di Zinbryta nei pazienti di età superiore ai 55 anni è limitata. Tuttavia, il medico potrebbe prescriverle Zinbryta anche se lei ha più di 55 anni.

Altri medicinali e Zinbryta

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale e integratore a base di erbe. Il medico valuterà se i medicinali o gli integratori che sta assumendo hanno effetti indesiderati sul fegato e se deve continuare a prendere questi medicinali durante il trattamento con Zinbryta.

Vaccinazioni

Se ha bisogno di una vaccinazione, si rivolga prima al medico perché Zinbryta può influire sul funzionamento dei vaccini. È stato evidenziato che i vaccini influenzali stagionali (vaccini inattivati), sono efficaci nei pazienti che assumono Zinbryta. Tuttavia, l'effetto di Zinbryta su altri vaccini (vaccini vivi), non è noto.

Gravidanza e allattamento

I dati sull'utilizzo di Zinbryta in gravidanza sono limitati e, pertanto, deve essere considerato il rischio per il nascituro e il beneficio per la madre. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.

Non è noto se Zinbryta passi nel latte materno. Il medico la aiuterà a decidere se deve interrompere l'allattamento o smettere di assumere Zinbryta.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non si prevede che Zinbryta influisca sulla capacità di guidare e usare macchinari. Il medico le dirà se la malattia le consente di guidare veicoli e usare macchinari in sicurezza.

Zinbryta contiene un piccolo quantitativo di sodio

Ogni dose di Zinbryta contiene 0,14 mmol di sodio, cioè è praticamente ‘senza sodio’ e può essere assunto da persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

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3. come usare zinbryta

Zinbryta le sarà prescritto da un medico con esperienza nel trattamento della Sclerosi Multipla.

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

Dose raccomandata

La dose di Zinbryta è 150 mg una volta al mese.

Iniettarsi il medicinale ogni mese, sempre lo stesso giorno, la aiuterà a ricordare di sommnistrarlo. Per esempio, si inietti il medicinale il primo giorno di ciascun mese.

Ogni mese, verrà effettuato anche un esame del sangue per controllare il fegato, in modo più ravvicinato possibile prima di ogni dose di Zinbryta e con maggiore frequenza se il medico lo ritenesse necessario. È molto importante non dimenticare di farlo. Cerchi di programmare un giorno al mese, appositamente, per eseguire gli esami del sangue. Si rivolga al medico se crede di aver saltato un esame del sangue.

Eseguire l’iniezione da soli

Zinbryta deve essere iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea) in una coscia, nell'addome o nella parte posteriore del braccio. Al paragrafo 7 “Istruzioni per iniettare Zinbryta” viene spiegato dettagliatamente come iniettare Zinbryta.

Il medico o l'infermiere devono istruirla riguardo all’autosommi­nistrazione di Zinbryta. Legga e segua i consigli forniti nelle istruzioni al paragrafo 7.

Se ha problemi nel maneggiare la siringa/penna, si rivolga al medico o all’infermiere che potranno aiutarla.

Per quanto tempo usare Zinbryta

Il medico le dirà per quanto tempo deve continuare a usare Zinbryta. Non modifichi in alcun modo la terapia, senza consultare prima il medico.

Se il medico le ha consigliato di interrompere la terapia, non riprenda l'assunzione del medicinale prima senza che ci sia stata una precisa indicazione del medico. Se la Sclerosi Multipla non risponde a Zinbryta, il medico può decidere di interrompere il trattamento con Zinbryta.

Se usa più Zinbryta di quanto deve

Se ha assunto una dose superiore a quella prescritta e nota qualsiasi effetto indesiderato, o nel caso sia preoccupato, consulti immediatamente il medico o all’infermiere. I pazienti che hanno ricevuto una dose doppia di Zinbryta rispetto a quella raccomandata, non hanno manifestato ulteriori effetti indesiderati gravi.

Se dimentica di usare Zinbryta

Zinbryta deve essere iniettato una volta al mese. Programmare appositamente un giorno ogni mese per l'iniezione, la aiuterà a ricordare di somministrarla.

• Se dimentica di somministrare una dose, e non sono trascorse più di 2 settimane dal giorno della dose dimenticata, faccia l'iniezione al più presto possibile. Poi, continui normalmente, secondo il suo solito calendario delle iniezioni.
• Tuttavia, se sono trascorse più di 2 settimane dal giorno della dose dimenticata, salti quella dose e faccia la dose seguente nel giorno previsto.

In un caso o nell'altro, non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

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4. possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Non provi acurare autonomamente eventuali effetti indesiderati , ma si rivolga invece al medico o all'infermiere. Alcuni effetti indesiderati potrebbero richiedere, da parte del medico, l’interruzione del trattamento e il consulto di uno specialista.

Effetti indesiderati gravi:

Problemi al fegato

(Comune – può manifestarsi fino a colpire 1 persona su 10)

• nausea inspiegabile
• vomito (stare male)
• dolore allo stomaco
• aumento della stanchezza
• perdita di appetito (anoressia)
• ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi
• urine scure (di colore simile al té)

(Non comune – può manifestarsi fino a a colpire 1 persona su 100):

• grave infiammazione del fegato, che può rappresentare un pericolo per la vita o causare la morte

Si rivolga al medico immediatamente. Questi potrebbero essere segni di un grave problema al fegato. Nella Scheda per il Paziente sono contenute maggiori informazioni riguardo questi effetti indesiderati.

Reazioni cutanee:

(Comune – può manifestarsi fino a colpire 1 persona su 10)

• grave eruzione cutanea diffusa.

Depressione:

(Non comune – può manifestarsi fino a colpire 1 persona su 100)

• sensazione di insolita tristezza, disperazione o inadeguatezza
• irritabilità, arrabbiarsi facilmente
• nervosismo, ansia
• pensieri di autolesionismo o suicidio

Infezioni polmonari:

(Comune – può manifestarsi fino a colpire 1 persona su 10)

• infezione polmonare (ad esempio, polmonite, bronchite)

Basso numero di globuli rossi (anemia emolitica autoimmune):

(Non comune – può interessare fino a 1 persona su 100)

• pallore
• aumento della stanchezza
• urine scure
• fiato corto
• ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi

Aumento della stanchezza, urine scure e ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi possono essere anche sintomi di problemi al fegato; vedere il paragrafo precedente riguardo ai problemi al fegato.

Infiammazione intestinale (colite):

(Non comune – può manifestarsi fino a colpire 1 persona su 100)

• diarrea continua

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• dolore allo stomaco
• febbre
• sangue nelle feci

Il dolore allo stomaco può anche essere sintomo di problemi al fegato, vedere il paragrafo sopra

riguardante i problemi al fegato.

Livelli bassi di un tipo di globuli bianchi (chiamati linfociti):

Lei sarà sottoposto a esami del sangue ogni 3 mesi, poiché Zinbryta potrebbe ridurre il livello di queste cellule bianche del sangue.

Si rivolga immediatamente al medico se manifesta uno qualsiasi di questi gravi effetti indesiderati.

Altri effetti indesiderati:

Effetti indesiderati molto comuni

(Possono manifestarsi in più di 1 persona su 10)

• infezioni delle vie aeree, come tosse e raffreddore (nasofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore)
• aumento degli enzimi del fegato nel sangue (risulterà dagli esami del sangue)

Effetti indesiderati comuni

(Possono manifestarsi fino a colpire 1 persona su 10)

• influenza
• dolore alla gola, tonsillite (faringite, laringite)
• naso che cola (rinite)
• eruzioni cutanee, compresa pelle infiammata, irritata, pruriginosa, secca, o con desquamazione

(dermatite, eczema, psoriasi)

• infezione cutanea (follicolite, acne)
• diminuzione dei globuli bianchi nel sangue (risulterà dagli esami del sangue)
• aumento della temperatura corporea (febbre)
• linfonodi infiammati o ingrossati (linfoadenopatia, linfoadenite)
• diarrea
• cambiamenti nel sangue (anemia) che potrebbero causare debolezza

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Non cerchi di curare autonomamente eventuali effetti indesiderati. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. come conservare zinbryta

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull’etichetta dopo “Scad.”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Conservi Zinbryta in siringa/penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Apra la confezione soltanto quando le occorre una nuova siringa/penna. Conservare in frigorifero (2oC – 8oC).

o Non congelare. Getti via Zinbryta se viene accidentalmente congelato.

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• In caso non sia disponibile un frigorifero, le siringhe/penne di Zinbryta possono essere conservate a temperatura ambiente (fino a 30oC), nella confezione originale, per un massimo di 30 giorni.

o Assicurarsi che Zinbryta non venga conservato fuori dal frigorifero per più di 30 giorni.

o Se Zinbryta è stato conservato fuori dal frigorifero per più di 30 giorni in totale o se non si è sicuri di quanto tempo sia stato conservato a temperatura ambiente, getti via la siringa/penna (vedere paragrafo 7, Istruzioni per iniettare Zinbryta).

• Non rimetta Zinbryta in frigorifero una volta che è stato tenuto a temperatura ambiente.
• Non usi questo medicinale se nota che: la siringa/penna è incrinata o rotta. la soluzione è torbida o sono visibili particelle in sospensione. la soluzione è di qualsiasi altro colore e non incolore o leggermente gialla.
• la penna è stata fatta cadere o è visibilmente danneggiata.

Smaltimento

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. contenuto della confezione e altre informazionicosa contiene zinbrytail principio attivo è daclizumab.

Ogni siringa preriempita contiene 150 mg di daclizumab, in 1 ml di soluzione iniettabile.

Ogni penna preriempita contiene 150 mg di daclizumab, in 1 ml di soluzione iniettabile.

Gli altri componenti sono: sodio succinato, acido succinico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili (vedere paragrafo 2 ‘Zinbryta contiene un piccolo quantitativo di sodio’).

Descrizione dell’aspetto di Zinbryta e contenuto della confezione

Zinbryta è un liquido da incolore a leggermente giallo, da limpido a opalescente, contenuto in una siringa/penna preriempita.

Contenuto della confezione: Ogni confezione contiene una siringa di vetro/penna preriempita, con ago prefissato già inserito, pronta per l'iniezione. È disponibile anche una confezione multipla contenente tre confezioni da una siringa/penna ciascuna.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Biogen Idec Ltd.

Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Regno Unito

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Produttore

Biogen (Denmark) Manufacturing ApS

Biogen Allé 1

Hillerød

DK-3400

Danimarca

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

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 +354 540 8000

Italia

Biogen Italia s.r.l.

 +39 02 584 9901

Κύπρος

Genesis Pharma Cyprus Ltd  +357 22 769946

Latvija

UAB „JOHNSON & JOHNSON“ filiāle Latvijā  +371 678 93561

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazione

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

Istruzioni sul retro 

• 7. Istruzioni per iniettare Zinbryta
  
  Come iniettare Zinbryta

  Legga queste istruzioni per l’uso prima di iniziare ad usare Zinbryta e ogni volta che le verrà rinnovata la prescrizione. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non sostituiscono la consultazione con il medico o l’infermiere sulla sua condizione medica o sul trattamento.

Nota:

Prima di usare per la prima volta Zinbryta in siringa preriempita, il medico o l’infermiere dovrà mostrare a lei, o alla persona che l’assiste, come preparare e iniettare Zinbryta in siringa preriempita.

Non usi più di una siringa preriempita al mese.

Zinbryta in siringa preriempita è utilizzato soltanto per l’iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea).

Ogni siringa preriempita di Zinbryta può essere utilizzata una volta soltanto. Non condivida Zinbryta in siringa preriempita con altri.

Altri materiali non inclusi nella confezione (vedere Figura B):

• Salviettina imbevuta di alcol

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• Garza
• Benda o cerotto adesivo

Chieda istruzioni al medico, al farmacista o all'infermiere su come gettare via le siringhe usate.

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Esecuzione dell’iniezione

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Fase 5: Pizzicare delicatamente il sito d’iniezione

Con il pollice e l’indice, pizzichi la pelle intorno al sito d’iniezione pulito in modo da creare una leggera piega. (vedere Figura H.)

Fase 6: Iniezione del medicinale

Mantenga la siringa preriempita di Zinbryta con un angolo di 45°-90°, rispetto al sito d’iniezione (vedere Figura I). Inserisca rapidamente l’ago nella piega di pelle fino a quando sarà penetrato completamente sotto la pelle. (vedere Figura I.)

La piega di pelle può essere rilasciata dopo l’inserimento dell’ago.

Non tiri lo stantuffo.

Spinga lentamente lo stantuffo fino in fondo, fino a svuotare la siringa. (vedere Figura J.)

Non estragga la siringa preriempita di Zinbryta dal sito d'iniezione prima di aver spinto lo stantuffo fino in fondo.

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Fase 7: Estrazione della siringa preriempita dal sito d’iniezione

Tolga completamente l’ago dalla pelle. (vedere Figura K.)

Attenzione – non rimetta il copriago sulla siringa preriempita di Zinbryta. Potrebbe ferirsi con l’ago.

Non usi nuovamente la siringa preriempita di Zinbryta.

Dopo l'iniezione

Fase 8: Smaltimento della siringa preriempita di Zinbryta usata

• Consulti il medico, il farmacista o l’infermiere su come gettare correttamente la siringa usata.
• Se necessario, applichi una garza sterile, una benda o cerotto adesivo al sito d'iniezione.

Avvertenze generali

Non usi nuovamente la siringa preriempita di Zinbryta.

Non condivida con nessuno la siringa preriempita di Zinbryta.

• Tenga la siringa preriempita di Zinbryta e tutti i medicinali fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Si raccomanda la conservazione in frigorifero ad una temperatura controllata da 2°C a 8°C, nella confezione originale chiusa per proteggere il medicinale dalla luce.
• Se necessario, Zinbryta può essere conservato nella confezione originale chiusa fuori dal frigorifero, fino ad una temperatura di 30°C, per un massimo di 30 giorni.

Non rimetta la siringa preriempita di Zinbryta in frigorifero dopo averla riscaldata a temperatura ambiente.

Non congelare o esporre ad alte temperature.

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Fase 1: Togliere la penna dal frigorifero

• a. Estragga la penna dalla confezione nel frigorifero, 30 minuti prima di eseguire l’iniezione e lasci che raggiunga la temperatura ambiente.

Non usi fonti di calore esterne, come acqua calda, per scaldare la penna.

Fase 2: Raccogliere i materiali e lavarsi le mani

a.Trovi una superficie ben illuminata, pulita e piatta, come un tavolo, e raccolga tutti i materiali necessari per autoiniettarsi o per ricevere l’iniezione.

• b. Si lavi le mani con acqua e sapone.

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Esecuzione dell’iniezione

Fase 5: Rimuovere il cappuccio dalla penna di Zinbryta a. Tolga completamente il cappuccio dalla penna e lo metta da parte (vedere Figura E). La penna ora è pronta per l’iniezione.

Attenzione! – Non tocchi, pulisca o manipoli il copriago, perché potrebbe ferirsi con l’ago, oppure la penna potrebbe bloccarsi.

Non rimetta il cappuccio alla penna , perché la penna potrebbe bloccarsi.

Fase 6: Eseguire l’iniezione

• a. Mantenga la penna in posizione sul sito d’iniezione. Si accerti di poter vedere le strisce verdi nella finestra di visualizzazione dello stato dell’iniezione (vedere Figura F).  Deve mantenere la penna con un angolo di 90o rispetto al sito d’iniezione.

Nota: Non appoggi la penna sul sito d’iniezione fino a quando non è pronto per eseguire l’iniezione. Ciò potrebbe causare il blocco accidentale della penna.

• b. Prema con decisione la penna sul sito d’iniezione e la mantenga in posizione. Sentirà dei “clic”.

Ciò significa che la penna sta iniettando il medicinale (vedere Figura G).

• c. Continui a mantenere la penna in posizione sul sito d’iniezione fino a quando non sente più i “clic” (vedere Figura H).

Non sollevi la penna dal sito d’iniezione fino a quando non sente più i “clic” e vede il segno di spunta verde nella finestra di visualizzazione dello stato dell’iniezione.

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Fase 8: Conferma della somministrazione dell’intera dose di Zinbryta (vedere Figura J)

a. Controlli la finestra di visualizzazione dello stato dell’iniezione. Deve vedere il segnale di spunta verde.

Figura J

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Dopo l’iniezione

Nota: Una volta estratta la penna dal sito d’iniezione, il copriago si blocca per proteggere da possibili ferite. Non rimetta il cappuccio alla penna.

Fase 9: Smaltimento della penna usata di Zinbryta

• Consulti il medico, il farmacista o l’infermiere su come gettare correttamente la penna usata.

Non rimetta il cappuccio alla penna.

Fase 10: Cura del sito d’iniezione

Se necessario, applichi una garza sterile, una benda o cerotto adesivo al sito d’iniezione.

Conservazione

Si raccomanda la conservazione in frigorifero ad una temeperatura controllata da 2°C a 8°C, nella confezione originale chiusa per proteggere il medicinale dalla luce.

Se necessario, Zinbryta può essere conservato nella confezione originale chiusa fuori dal frigorifero, fino ad una temperatura di 30°C, per un massimo di 30 giorni.

Non rimettere la penna di Zinbryta in frigorifero dopo averla riscaldata a temperatura ambiente.

Non congelare o esporre ad alte temperature.

Tenere la penna di Zinbryta e tutti i medicinali fuori dalla vista e dalla portata dei

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Allegato IV

Conclusioni scientifiche

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Conclusioni scientifiche

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Conclusioni scientifiche

Il 7 giugno 2017, la Commissione europea (CE) è stata informata di un caso con esito mortale di insufficienza epatica fulminante in un paziente trattato con daclizumab nel corso di uno studio di osservazione, nonostante i test di funzionalità epatica eseguiti mensilmente in conformità alle raccomandazioni di cui alle informazioni sul prodotto. Inoltre, nel primo rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) sono stati riferiti 4 casi di danno epatico grave riscontrati in sperimentazioni cliniche.

Gli aumenti delle transaminasi e gravi lesioni epatiche sono rischi noti associati al trattamento con Zinbryta (daclizumab) e, a tale riguardo, al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono state attuate diverse misure di minimizzazione del rischio, tra cui il monitoraggio mensile della funzionalità epatica. Tuttavia, in considerazione della gravità delle reazioni segnalate, che in un caso hanno avuto esito mortale nonostante il rispetto delle misure di minimizzazione del rischio, la CE ha ritenuto che dovessero essere riesaminati l’impatto del rischio di danno epatico sul rapporto rischi/benefici del medicinale e l’adeguatezza delle misure di minimizzazione del rischio correlate.

Il 9 giugno 2017 la CE ha quindi avviato una procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 risultante dai dati di farmacovigilanza, chiedendo al PRAC di valutare l’impatto delle suddette preoccupazioni sul rapporto rischi/benefici di Zinbryta (daclizumab) e di emanare una raccomandazione sul mantenimento, la variazione, la sospensione o la revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Riassunto generale della valutazione scientifica del PRAC

Zinbryta (daclizumab) è un medicinale autorizzato a livello centrale indicato, all’inizio della presente revisione, nei pazienti adulti per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS).

Il PRAC ha preso in considerazione tutti i dati forniti dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio su casi di danno epatico verificatisi successivamente al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, compreso un caso recente di insufficienza epatica fulminante, nonché i dati di sicurezza e di efficacia provenienti dalle sperimentazioni cliniche con daclizumab relativamente al rischio complessivo di danno epatico con il medicinale. Inoltre, il PRAC ha considerato i pareri espressi dagli esperti consultati nel corso della procedura (gruppo consultivo scientifico, SAG) in materia di neurologia.

L’efficacia di daclizumab è stata dimostrata in due studi principali svolti su soggetti con forme recidivanti-remittenti di sclerosi multipla che hanno portato ad avvalorare l’indicazione nelle forme recidivanti di sclerosi multipla. I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative e statisticamente rilevanti del tasso di recidiva (l’endpoint primario di efficacia di ciascun studio). Il trattamento con daclizumab ha determinato anche un rallentamento clinicamente significativo dell’accumulo di disabilità neurologica, quantificato tramite misurazioni dei risultati sia valutate dal medico sia riferite dal paziente. Tali effetti clinici erano avvalorati da effetti di trattamento marcati e sostanziali nel ridurre tutti i principali parametri, rilevati dalla risonanza magnetica per immagini (RMI) sul cervello, dell’attività infiammatoria e distruttiva del sistema nervoso centrale della malattia acuta e cronica. Le analisi per sottogruppi di questi studi, sebbene di solidità limitata, non hanno individuato differenze statisticamente significative nei principali risultati di efficacia in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) con elevata attività della malattia rispetto a pazienti con bassa attività della stessa.

Il PRAC ha concluso che daclizumab è associato a un rischio potenzialmente fatale di danno epatico immuno-mediato. Non è stato possibile identificare un intervallo di tempo di rischio più elevato: si

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sono verificati casi di danno epatico sia durante il trattamento sia fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di daclizumab. Né PRAC né il SAG sono riusciti a individuare il rischio o i fattori predittivi che possono incidere sull’insorgenza di danno epatico, quali comorbidità, relazione dose-reazione, tempistica, marcatori genetici o biochimici. Nel complesso, tenendo conto dei dati disponibili, l’insorgenza di danno epatico indotto da daclizumab è considerata imprevedibile.

Il verificarsi di un caso con esito mortale di insufficienza epatica fulminante nonostante il rispetto delle misure di minimizzazione del rischio attuate prima di questa procedura, compreso il monitoraggio mensile del fegato, ha destato particolare preoccupazione. Il PRAC ha ritenuto pertanto che fossero giustificate ulteriori misure oltre a quanto attuato nell’ambito delle misure provvisorie per ridurre al minimo tale rischio e, in considerazione della sua natura imprevedibile e potenzialmente fatale, per limitare l’uso del medicinale.

Tenendo conto delle conclusioni del SAG secondo cui l’uso del medicinale dovrebbe essere limitato ai pazienti che non sono idonei al trattamento con altre terapie modificanti la malattia (DMT, disease modifying therapies), il PRAC ha ritenuto che non fosse giustificata l’individuazione di sottogruppi all’interno della popolazione di destinazione (ad es. pazienti con elevata attività della malattia e pazienti con malattia grave a rapida evoluzione) e che la limitazione dell’uso dovesse valere per tutti i pazienti con RMS che non sono idonei al trattamento con altre DMT. Pertanto il PRAC ha raccomandato che l’indicazione di daclizumab fosse limitata al trattamento di pazienti adulti con RMS che abbiano avuto una risposta inadeguata ad almeno due DMT e per i quali il trattamento con un’altra DMT sia controindicato o comunque non idoneo.

Inoltre, considerando la mancanza di dati clinici in pazienti con patologie epatiche significative preesistenti, in quanto questi erano stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche, la gravità della reazione avversa epatica e la maggiore suscettibilità dei pazienti con malattia epatica basale a sperimentare un peggioramento della compromissione epatica, il PRAC ha ritenuto che daclizumab dovesse essere controindicato in tutti i pazienti con malattia epatica o danno epatico preesistenti.

È stato osservato, inoltre, che è stata riferita tiroidite autoimmune nel recente caso mortale e in uno dei casi sottoposti a giudizio. Considerando che nelle sperimentazioni cliniche sono state segnalate condizioni immuno-mediate e condizioni autoimmuni e che non è noto l’effetto di daclizumab su altre patologie autoimmuni e il ruolo di tale disturbo sul danno epatico indotto da daclizumab, come sottolineato anche dal SAG, il PRAC ha ritenuto che il trattamento con daclizumab dovesse essere controindicato nei pazienti con anamnesi di condizioni autoimmuni concomitanti diverse dalla sclerosi multipla.

Sono stati individuati casi di danno epatico sia attraverso segni e sintomi sia attraverso valori di laboratorio; pertanto, i livelli delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale dovrebbero essere monitorati almeno mensilmente e immediatamente prima di ogni somministrazione nonché più frequentemente qualora indicato clinicamente durante il trattamento. Poiché è stato dimostrato che il rischio persiste fino a sei mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di daclizumab, tale monitoraggio dovrebbe proseguire durante il suddetto arco di tempo dopo il termine del trattamento. Sebbene sia stato riconosciuto che questa misura non ha alcun valore predittivo sul rischio di sviluppare danno epatico grave e potenzialmente fatale, il SAG ha ritenuto che dovesse essere raccomandata l’interruzione della terapia come misura precauzionale, qualora i livelli di ALT o AST dei pazienti fossero maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore del valore normale. Questo parere è stato avvalorato dal PRAC, che ha raccomandato di applicare detto criterio di interruzione più rigoroso, indipendentemente dai livelli di bilirubina. Per integrare le prove di laboratorio di follow-up, il SAG e il PRAC hanno ritenuto fondamentale che i pazienti fossero informati del rischio di danno epatico e avvertiti in merito ai segni o ai sintomi di disfunzione epatica. Qualora un paziente sviluppi segni o sintomi di questo tipo, atti a suggerire danno epatico, dovrà essere tempestivamente preso in cura da un epatologo. Ai pazienti dovrà anche essere spiegata l’importanza di rispettare il monitoraggio periodico del fegato. Per agevolare la discussione

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tra medici e pazienti su questo argomento e assicurarsi che i secondi abbiano compreso le informazioni fornite sui rischi, conformemente al parere del SAG il PRAC ha richiesto l’introduzione di un modulo di consenso. Tale modulo deve essere fornito dai medici a tutti i pazienti, inclusi quelli attualmente in trattamento. Qualora non si ottenga una risposta terapeutica adeguata o il paziente non assicuri il rispetto del requisito di sottoporsi ai test di funzionalità epatica programmati, i medici devono prendere in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con Zinbryta.

Sulla base dei limitati dati disponibili, non è stato possibile chiarire completamente eventuali effetti epatotossici sinergici sul danno epatico causato da daclizumab in pazienti che assumevano medicinali epatotossici in concomitanza. Daclizumab non dovrebbe essere metabolizzato dal fegato e gli esperti hanno notato che non sarebbe possibile escludere completamente i medicinali epatotossici dalla gestione clinica dei pazienti con sclerosi multipla. Il PRAC ha pertanto concluso che occorre cautela in caso di somministrazione di tali medicinali in concomitanza con daclizumab.

I pazienti con virus dell’epatite C (HCV) o dell’epatite B (HBV) sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche e non è stata stabilita al momento alcuna correlazione tra le infezioni preesistenti causate da questi virus e il danno epatico grave indotto da daclizumab. In considerazione delle incertezze sull’esatto meccanismo d’azione del danno epatico immuno-mediato e poiché il rischio di riattivazione dell’epatite B con daclizumab non è stato caratterizzato, il PRAC ha raccomandato di sottoporre a screening i pazienti per verificare l’eventuale presenza di tali virus prima dell’inizio del trattamento. Ai pazienti risultati positivi a tali virus deve essere raccomandato di consultare un medico esperto nel trattamento delle relative affezioni.

L’epatite autoimmune e l’epatite fulminante dovrebbero essere aggiunte alle informazioni sul prodotto come reazioni avverse del medicinale rispettivamente con frequenze „non comune“ e „non nota“. Inoltre, la frequenza degli aumenti delle transaminasi e dei test di funzionalità epatica anomali dovrebbe essere aggiornata a „molto comune“. La descrizione del danno epatico nelle informazioni sul prodotto deve essere aggiornata, in linea con le conoscenze attuali.

Infine, la soglia di aumento delle transaminasi per i pazienti non inclusi nelle sperimentazioni cliniche, e nei quali, pertanto, l’inizio del trattamento è controindicato, dovrebbe essere corretta da due volte superiore al limite superiore dei valori normali a superiore o pari a due volte tale limite.

Il PRAC ha concluso che il rapporto rischi/benefici è rimasto positivo, a condizione che Zinbryta sia usato solo nel trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS) i quali hanno avuto una risposta inadeguata ad almeno due terapie modificanti la malattia (DMT) e per i quali il trattamento con un’altra DMT è controindicato o altrimenti non idoneo e che siano introdotte alcune modifiche nelle informazioni sul prodotto per ridurre al minimo il rischio di danno epatico grave. Anche i materiali didattici esistenti dovrebbero essere aggiornati in linea con queste raccomandazioni e integrati da un modulo di consenso.

Motivi della raccomandazione del PRAC

Considerato quanto segue:

• Il PRAC ha preso in esame la procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 risultante dai dati di farmacovigilanza per Zinbryta (daclizumab).
• Il PRAC ha esaminato la totalità dei dati forniti dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sui casi di danno epatico severo riferiti dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale e i dati sull’efficacia provenienti dalle sperimentazioni cliniche relativamente al rischio globale di danno epatico con daclizumab. Il PRAC ha anche considerato i pareri espressi dal gruppo di consulenza scientifica in materia di neurologia.
• Il PRAC ha concluso che daclizumab è associato, durante il trattamento e per diversi mesi dopo la fine dello stesso, a un rischio imprevedibile e potenzialmente fatale di danno epatico immuno-mediato. Il PRAC ha osservato che si è verificato un caso mortale

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nonostante le misure di minimizzazione del rischio già attuate, compreso il monitoraggio mensile del fegato, ritenendo quindi che fossero necessarie ulteriori misure per ridurre al minimo tale rischio, compresa la limitazione dell’uso del prodotto a situazioni in cui non sono adatte altre opzioni terapeutiche.

• Di conseguenza, il PRAC ha raccomandato la limitazione dell’indicazione di daclizumab al trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS) che hanno avuto una risposta inadeguata ad almeno due terapie modificanti la malattia (DMT) e per le quali il trattamento con un’altra DMT è controindicato o altrimenti non adatto. Il PRAC ha ritenuto inoltre che daclizumab dovrebbe essere controindicato nei pazienti con malattia o compromissione epatica preesistente.
• Inoltre, il PRAC ha raccomandato di rendere più rigorose le attuali avvertenze per tenere debito conto del fatto che le funzioni epatiche, compresi i livelli di bilirubina, di tutti i pazienti devono essere monitorate almeno una volta al mese, in prossimità di ciascuna somministrazione di daclizumab, e per sei mesi dopo il termine del trattamento nonché di applicare ora criteri di sospensione più severi in caso di livelli elevati di transaminasi. La sospensione deve essere presa in considerazione anche se non è stata raggiunta una risposta adeguata o se il monitoraggio della funzionalità epatica non è stato rispettato. Inoltre, il PRAC ha raccomandato che tutti i pazienti fossero informati in merito ai segni o ai sintomi indicativi di disfunzione epatica e prontamente presi in cura da un epatologo qualora si manifestino tali segni o sintomi.
• In aggiunta, prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’infezione da epatite B e C e l’inizio del trattamento non è raccomandato in pazienti affetti da altre patologie autoimmuni. La somministrazione di daclizumab in concomitanza con altri medicinali a potenziale epatotossico noto deve essere eseguita con cautela.
• Il PRAC ha inoltre ritenuto necessario introdurre un modulo di consenso per garantire che i pazienti siano stati adeguatamente informati sui rischi di danno epatico associato a daclizumab, oltre che raccomandare l’aggiornamento del materiale informativo esistente, alla luce di quanto sopra, il comitato ritiene che il rapporto rischi/benefici resti favorevole per Zinbryta (daclizumab), fatte salve le modifiche concordate alle informazioni sul prodotto e le altre attività di minimizzazione del rischio.