ZERCEPAC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Zercepac 60 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Zercepac 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Zercepac 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Zercepac 60 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino contiene 60 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale

Zercepac 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

Zercepac 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino contiene 420 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

La soluzione ricostituita di Zercepac contiene 21 mg/ml di trastuzumab.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma mammario

Carcinoma mammario metastatico

2

Zercepac è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinomamamma­riometastatico (MBC) HER2 positivo:

– in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti;

– in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a

chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline;

– in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica;

– in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.

Carcinomamammario in fase iniziale

Zercepac è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinomamammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo:

– dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1);

– dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel;

– in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;

– in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Zercepac adiuvante, nella

malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Zercepac deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Carcinoma gastrico metastatico

Zercepac in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.

Zercepac deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

3

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Zercepac deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

Zercepac formulazione endovenosa non è destinato alla somministrazione sottocutanea e deve essere somministrato unicamente mediante infusione endovenosa.

Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Zercepac (trastuzumab) e non Kadcyla (trastuzumab emtansine).

Posologia

Carcinoma mammario metastatico

Somministrazione ogni tre settimane

La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Somministrazione settimanale

La dose di carico iniziale raccomandata di Zercepac è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Zercepac raccomandata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico.

Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel

Negli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di trastuzumab (per la dose, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata.

Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi

Nello studio registrativo (BO16216) trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di trastuzumab e anastrozolo (per la dose, vedere l’RCP relativo ad anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi).

Carcinoma mammarioin fase iniziale

Somministrazione ogni tre settimane e settimanale

Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Zercepac raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Zercepac a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide.

Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione.

Carcinoma gastrico metastatico

Somministrazione ogni tre settimane

La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e carcinoma gastrico metastatico

4

Durata del trattamento

I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Zercepac fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammarioin fase iniziale devono essere trattati con Zercepac per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifica per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione del dosaggio

Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Zercepac nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Zercepac durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento all'RCP di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio.

Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto al basale e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, si deve seriamente considerare l’interruzione di Zercepac, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.

Dosi dimenticate

Se il paziente ha dimenticato una dose di Zercepac per una settimana o meno, la dose usuale di mantenimento di Zercepac (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Non attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane.

Se il paziente ha dimenticato una dose di Zercepac per più di una settimana, deve essere somministrata una nuova dose di carico di Zercepac in 90 minuti circa (somministrazione settimanale: 4 mg/kg; somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg) non appena possibile. Le successive dosi di mantenimento di Zercepac (somministrazione settimanale: 2 mg/kg; somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane.

Particolari popolazioni

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con compromissione renale o epatica. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e la compromissione renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Zercepac nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Zercepac è per esclusivo uso endovenoso. La dose di carico di Zercepac deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa o bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Zercepac deve essere somministrata da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono alleviati.

5

Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in infusione da 30 minuti.

Per istruzioni sulla ricostituzione di Zercepac formulazione endovenosa prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).

Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Zercepac nel trattamento adiuvante.

Disfunzione cardiaca

Considerazioni generali

I pazienti trattati con Zercepac sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina).Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per esempio ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.

Tutti i candidati al trattamento con Zercepac, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Zercepac. È necessario condurre un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di decidere di iniziare il trattamento con Zercepac.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Zercepac. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Zercepac potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Zercepac. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.

6

Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6–8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Zercepac.

La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Zercepac in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell'ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di ≥ 10 punti rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Zercepac, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.

Se durante la terapia con Zercepac insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con trastuzumab ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.

Carcinoma mammariometas­tatico

Zercepac non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC.

Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Zercepac, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Zercepac e antracicline.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Zercepac. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Zercepac, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.

Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II–IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard eleggibile) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con trastuzumab. In questi pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato.

7

Trattamento adiuvante

Zercepac non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.

È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando trastuzumab era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando trastuzumab era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti, nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006), è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato trastuzumab in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed trastuzumab).

Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio cardiaci e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10–15 punti e utilizzo precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con Zercepac dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato ad una maggior dose cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l'avvio della terapia con Zercepac e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2.

Trattamento neoadiuvante-adiuvante

In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Zercepac deve essere somministrato in concomitanza con antracicline solo in pazienti naïve alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2.

Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi e Zercepac nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.

Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studi (MO16432 e BO22227).

Nello studio registrativo MO16432, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m2).

L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era dell’1,7% nel braccio contenente trastuzumab. Nello studio registrativo BO22227, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m2); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata ,0,3% nel braccio contenente trastuzumab endovena.

L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata.

Reazioni relative all'infusione e ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni avverse gravi relative all’infusione di trastuzumab che includono dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si può ricorrere a premedicazione. La maggior parte

8

di questi eventi si verifica durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di trastuzumab deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/an­tipiretico come meperidina o paracetamolo, oppure con un antistaminico come difenidramina. La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di Zercepac. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni sono state associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Zercepac (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati anche segnalati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro alcune ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno manifestato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada.

Eventi polmonari

Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di trastuzumab nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazioni polmonari, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti antineoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Zercepac (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra farmaci. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Zercepac e i medicinali co-somministrati negli studi clinici.

Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici

I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammariometastatico HER2-positivo hanno suggerito che l’esposizione a paclitaxel e a doxorubicina (e ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico EV 8 mg/kg o 4 m/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w EV, rispettivamente).

Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non erano chiari.

I dati provenienti dallo studio JP16003, a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico EV 4 mg/kg e EV 2 mg/kg a settimana) e docetaxel (60 mg/m2 EV), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammariometastatico HER2-positivo, hanno suggerito che la somministrazione concomitante di trastuzumab non aveva effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato su pazienti giapponesi di sesso maschile e

9

femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato, per studiare il profilo farmacocinetico di capecitabina e cisplatino somministrati con o senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per e s. 5-FU) di capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante di cisplatino in monoterapia o di cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a Zercepac. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica di cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante di capecitabina o di capecitabina in associazione a trastuzumab.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica di carboplatino.

Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab

Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w EV) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (studio JP16003) è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zercepac e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 2050 di gestazione) e tardivo (giorni 120–150 di gestazione). Non è noto se trastuzumab possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, trastuzumab deve essere evitato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre non siano superiori ai potenziali rischi per il feto.

10

Dopo la commercializza­zione, sono stati riferiti casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalità renale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Zercepac o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Zercepac o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale.

Allattamento

Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus , trattate dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza con dosi 25 volte superiori a quella di mantenimento settimanale nell’uomo pari a 2 mg/kg di trastuzumab formulazione endovenosa, ha dimostrato che il trastuzumab è escreto nel latte nel postpartum. L‘esposizione al trastuzumab nell’utero e la presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se trastuzumab sia escreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono escrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Zercepac e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zercepac altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Zercepac possono manifestarsi capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Occorre consigliare ai pazienti che sviluppano sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafo 4.4) di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di trastuzumab (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.

Tabella delle reazioni avverse

In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune ( ≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state segnalate con l’uso di Zercepac endovena in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializza­zione.

Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializza­zione.

Tabella 1. Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione

11

12

13

+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.

1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.

* Osservata con la terapia di associazione a seguito del trattamento con antracicline, in associazione a taxani.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disfunzione cardiaca

L’insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di trastuzumab ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo s3, frazione di eiezione ventricolare ridotta (vedere paragrafo 4.4).

14

In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab in adiuvante somministrato in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio, in quelli che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3–0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con trastuzumab in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348, dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.

Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50 % dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca.

Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione endovenosa, l’incidenza di disfunzione cardiaca variava tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel, rispetto all’1% – 4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia il tasso era di 6% – 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ci­clofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ci­clofosfamide (7% – 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere del 2,2% nei pazienti in trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto allo 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia.

La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.

Reazioni correlate all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità

Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifesti una qualche forma di reazione correlata all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni correlate all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell'ossigeno, distress respiratorio, eruzione cutanea, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell'indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.

Reazioni anafilattiche severe che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.

Ematotossicità

Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia

15

può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Eventi polmonari

Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, tra gli altri, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).

I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il piano europeo di gestione del rischio sono presentati nelle avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Nello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow-up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab endovena ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab endovena.

La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab endovena determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazi­one (ARR).

Non vi sono dati di immunogenicità disponibili relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’uomo. Dosi singole di Zercepac in monoterapia, superiori a 10 mg/kg, non sono state somministrate durante gli studi clinici; una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg q3w preceduta dalla somministrazione di una dose di carico di 8 mg/kg è stata studiata in uno studio clinico con pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico. Dosaggi fino a questo livello sono stati ben tollerati.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC03

Zercepac è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20 %-30 % dei tumori mammari primari. Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico (GC) rilevati attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) hanno dimostrato che vi è un’ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0% per l’IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore mammario con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da

16

Documento reso disponibile da AIFA il 22/12/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.

Meccanismo d’azione

Trastuzumab si lega con un’elevata affinità e specificità al subdominio IV, una regione perimembranosa del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.

Individuazione dell’iperespres­sione di HER2 o dell’amplifi­cazione del gene HER2

Individuazione dell’iperespres­sione di HER2 o dell’amplifi­cazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Zercepac deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2, come determinato mediante un test accurato e convalidato. L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4). L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate. Sono candidati al trattamento con Zercepac i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.

Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.

Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella tabella 2.

Tabella 2. Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC nel carcinoma mammario

In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, o se ci sono più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.

17

In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.

Per le istruzioni complete relative all’esecuzione e all’interpretazione dei test, fare riferimento ai foglie allegati alle confezioni di test FISH e CISH validati. Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.

Per qualsiasi altro metodo che può essere utilizzato per valutare l’espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’esecuzione ottimale di metodi validati. Tali metodi devono essere chiari, precisi e sufficientemente accurati per dimostrare l’iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).

Individuazione dell’iperespres­sione di HER2 o dell’amplifi­cazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico

Deve essere utilizzato esclusivamente un test accurato e validato per determinare l’iperespressione di HER2 o l’amplificazione del gene HER2. L’IHC è raccomandata come primo test e, nei casi in cui è richiesta anche la valutazione dell’amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata una tecnica di ibridazione in situ con ioni argento (SISH) oppure FISH. La tecnologia SISH è comunque raccomandata per consentire la valutazione in parallelo della istologia e morfologia tumorali. Per assicurare la validazione delle procedure di valutazione e la produzione di risultati accurati e riproducibili, il test di HER2 deve essere effettuato in un laboratorio con personale addestrato. Istruzioni complete sull’esecuzione del test e sull’interpre­tazione dei risultati devono essere reperite nel foglio che contiene le informazioni del prodotto, fornito con i test utilizzati per la valutazione di HER2.

Nello studio ToGA (BO18255), i pazienti i cui tumori erano IHC3+ o FISH positivi sono stati definiti come HER2-positivi e quindi inclusi nello studio. Sulla base dei risultati dello studio clinico, gli effetti positivi sono stati limitati a pazienti con più elevato livello di iperespressione della proteina HER2, definita con un punteggio pari a 3+ con IHC o pari a 2+ con IHC e un risultato positivo nel test FISH.

In uno studio di confronto tra metodologie (studio D008548) è stato osservato un alto grado di concordanza (>95%) tra le tecniche SISH e FISH per la determinazione dell’amplificazione del gene HER2 nei pazienti con tumore gastrico.

L’iperespressione di HER2 deve essere determinata con un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate. L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ , utilizzando SISH o FISH, su sezioni tumorali fissate.

18

Documento reso disponibile da AIFA il 22/12/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella tabella 3.

Tabella 3. Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC nel carcinoma gastrico

In generale, i test SISH o FISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma mammario metastatico

Trastuzumab è stato utilizzato negli studi clinici in monoterapia in pazienti affetti da MBC con tumori caratterizzati dalla iperespressione di HER2 e dal fallimento di uno o più precedenti regimi chemioterapici per la malattia metastatica (trastuzumab in monoterapia).

Trastuzumab è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel nel trattamento di pazienti mai sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. Pazienti pretrattati con una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m2 somministrato in infusione della durata di 3 ore) con o senza trastuzumab. Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m2 somministrati in infusione della durata di 1 ora) associato o meno a trastuzumab, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab fino alla progressione della malattia.

L’efficacia di trastuzumab in associazione a paclitaxel in pazienti non sottoposti in precedenza a terapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. L’associazione trastuzumab più docetaxel è risultata però efficace, a prescindere dal fatto che i pazienti fossero stati sottoposti o meno a precedente terapia adiuvante con antracicline.

19

Il metodo utilizzato per analizzare l’iperespressione di HER2 e determinare l’idoneità dei pazienti a prendere parte agli studi clinici registrativi sull’uso di trastuzumab in monoterapia e trastuzumab più paclitaxel ha impiegato la colorazione immunoistochimica di HER2 di materiale fissato prelevato da tumori mammari, usando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. Tali tessuti sono stati fissati in formalina o in fissativo di Bouin. Questo metodo di saggio utilizzato negli studi clinici ed eseguito in un laboratorio centrale ha utilizzato una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati da una colorazione 2+ o 3+ sono stati inclusi, mentre quelli con una colorazione 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti arruolati presentava un’iperespressione 3+. I dati acquisiti suggeriscono che gli effetti benefici sono stati maggiori nei pazienti con livelli più elevati di iperespressione di HER2 (3+).

Il principale metodo di analisi utilizzato per determinare la positività a HER2 nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno a trastuzumab, è stato l’immunoistochi­mica. Una minoranza di pazienti è stata testata mediante ibridazione in situ in fluorescenza (FISH). In questo studio, l’87% dei pazienti arruolati presentava una malattia IHC3+, e il 95 % una malattia IHC3+ e/o FISH-positiva.

Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico

I risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in associazione sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4. Risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato

ancora raggiunto.

1 Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

2 Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+

3 Studio M77001: popolazione intent-to-treat, risultati a 24 mesi

Trattamento di associazione trastuzumab con anastrozolo

Trastuzumab è stato studiato in associazione ad anastrozolo per il trattamento di prima linea dei pazienti in postmenopausa con MBC iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)). La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con trastuzumab in associazione ad anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo in monoterapia (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta totale (16,5 % rispetto a 6,7 %), beneficio clinico (42,7 % rispetto a 27,9 %), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta. La mediana della sopravvivenza totale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione. La differenza non è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo da solo è stata trattata con un regime contenente trastuzumab dopo progressione di malattia.

20

Somministrazione ogni tre settimane nel carcinoma mammario metastatico

Nella tabella 5 che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione.

Tabella 5. Risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione

TTP = tempo alla progressione; “n.a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato

ancora raggiunto.

1. Studio WO16229: dose di carico 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane

2. Studio MO16982: dose di carico 6 mg/kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/kg ogni 3

settimane

3. Studio BO15935

4. Studio MO16419

Siti di progressione

La frequenza di progressione al fegato è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione trastuzumab -paclitaxel rispetto a paclitaxel in monoterapia (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Un numero maggiore di pazienti trattati con trastuzumab e paclitaxel ha fatto rilevare una progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).

Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto adiuvante)

Il carcinoma mammario in fase iniziale è definito come carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.

L’impiego di trastuzumab nel contesto della terapia adiuvante è stato analizzato in 4 ampi studi multicentrici e randomizzati:

– lo Studio BO16348 era disegnato per confrontare il trattamento con trastuzumab ogni tre settimane per uno e due anni versus la sola osservazione in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile). È stato inoltre eseguito un confronto tra il trattamento con trastuzumab per un anno e il trattamento con trastuzumab per due anni. Ai pazienti destinati a ricevere trastuzumab è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno o per due anni.

– Gli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831 che comprendono un’analisi combinata erano disegnati per valutare l’utilità clinica di associare il trattamento con trastuzumab a paclitaxel

21

dopo chemioterapia con AC; in aggiunta lo studio NCCTG N9831 ha anche valutato l’aggiunta di trastuzumab con modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia con AC→P in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia.

– Lo studio BCIRG 006 era disegnato per valutare l’associazione del trattamento con trastuzumab a docetaxel dopo chemioterapia con AC o a docetaxel e carboplatino in pazienti con EBC HER2 positivo dopo la chirurgia.

Il carcinoma mammario in fase iniziale nello studio HERA era limitato all’adenocarcinoma mammario operabile, primario, invasivo, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi, se con tumore di almeno 1 cm di diametro.

Nell’analisi congiunta degli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831, l’EBC era limitato a donne con carcinoma mammario operabile ad alto rischio, definito come HER2 positivo e linfonodi ascellari positivi o HER2 positivo e linfonodi ascellari negativi con caratteristiche di alto rischio (dimensione del tumore > 1 cm e ER negativi o dimensione del tumore > 2 cm, indipendentemente dallo stato ormonale).

Nello studio BCIRG 006 l’EBC HER2 positivo era limitato a pazienti con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ad alto rischio definiti come coinvolgimento linfonodale assente (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: dimensione tumorale maggiore di 2 cm, recettori per gli estrogeni e per il progesterone negativi, grado istologico e/o nucleare 2–3 o età < 35 anni.

22

Nella tabella 6 sono riassunti i risultati relativi all’efficacia emersi dallo studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 12 mesi* e 8 anni.

Tabella 6. Risultati di efficacia dello studio BO16348

L’endpoint co-primario DFS di 1 anno versus osservazione ha raggiunto il limite statistico predefinito

Analisi finale (comprendente il crossover del 52% dei pazienti dal braccio di osservazione a trastuzumab)

***È presente una discrepanza del campione complessivo a causa di un esiguo numero di pazienti randomizzati dopo la data di cut-off per l’analisi di follow-up mediano di 12 mesi

I risultati dell’analisi ad interim di efficacia hanno superato il limite statistico predeterminato del protocollo per il confronto trastuzumab per 1 anno versus osservazione. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) era 0,54 (IC al 95% 0,44 – 0,67) che si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8 % rispetto a 78,2 %) a favore del braccio trattato con trastuzumab.

Dopo un follow-up mediano di 8 anni è stata eseguita un’analisi finale che ha evidenziato che il trattamento con trastuzumab per un anno è associato a una riduzione del rischio del 24% rispetto alla sola osservazione (HR=0,76, IC al 95% 0,67 – 0,86). Ciò si traduce in un beneficio assoluto in termini di tasso di sopravvivenza libera da progressione a 8 anni di 6,4 punti percentuali a favore del trattamento con trastuzumab per un anno.

In quest’analisi finale, il prolungamento del trattamento con trastuzumab per una durata di due anni non ha evidenziato alcun beneficio supplementare rispetto al trattamento per 1 anno [HR DFS nella popolazione intent-to-treat (ITT) di 2 anni versus 1 anno = 0,99 (IC al 95 %: 0,87 – 1,13), valore di

23

p=0,90 e HR OS=0,98 (0,83 – 1,15); valore di p = 0,78]. Il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro asintomatica è risultato aumentato nel braccio di trattamento per 2 anni (8,1 % versus 4,6 % nel braccio di trattamento per 1 anno). Un numero maggiore di pazienti ha avuto almeno un evento avverso di grado 3 o 4 nel braccio di trattamento per 2 anni (20,4%) rispetto al braccio di trattamento per 1 anno (16,3%).

Negli studi NSAPB B-31 e NCCTG N9831 trastuzumab è stato somministrato in associazione a paclitaxel, dopo chemioterapia con AC.

La doxorubicina e la ciclofosfamide sono stati somministrati in concomitanza come segue:

– doxorubicina in push endovenoso, 60 mg/m2, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli,

– ciclofosfamide endovenosa, 600 mg/m2 in 30 minuti, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli.

Paclitaxel, in associazione a trastuzumab, è stato somministrato come segue:

– paclitaxel per via endovenosa – 80 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta alla settimana per 12 settimane,

o

– paclitaxel per via endovenosa – 175 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).

I risultati di efficacia della analisi combinata degli studi NSAPB B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS sono riassunti nella tabella 7. La durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.

Tabella 7. Riassunto dei risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS*

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Alla durata mediana del follow-up di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.

Il valore di p per la OS non ha superato il limite statistico predeterminato per il confronto AC→PH versus AC→P.

Relativamente all’endopoint primario, DFS, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva di malattia. L’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, dell’11,8% (87,2% versus 75,4%) a favore del braccio AC→PH (trastuzumab).

In fase di aggiornamento sulla sicurezza, dopo un follow-up mediano di 3,5–3,8 anni, un’analisi della DFS ha riconfermato l’entità del beneficio mostrato nell’analisi finale della DFS. Nonostante il cross-

24

over di trastuzumab nel braccio di controllo, l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva della malattia. L’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia con paclitaxel è anche risultata in una riduzione del 37% del rischio di decesso.

L’analisi finale prepianificata della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 è stata condotta nel momento in cui si sono verificati 707 decessi (follow-up mediano di 8,3 anni nel gruppo AC→PH). Rispetto a quanto osservato con il trattamento AC→P, il trattamento con AC→PH ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della OS (HR stratificato = 0,64; IC al 95% [0,55 – 0,74]; valore di p log-rank < 0,0001). A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza pari all’86,9% nel braccio AC→PH e al 79,4% nel braccio AC→P, con un beneficio assoluto del 7,4% (IC al 95%: 4,9% – 10,0%).

I risultati finali di OS emersi dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 sono riassunti nella tabella 8 sottostante.

Tabella 8. Analisi finale della sopravvivenza globale emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831

A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab

L’analisi della DFS è stata condotta anche all’analisi finale della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831. I risultati aggiornati dell’analisi della DFS (HR stratificato = 0,61; IC al 95% [0,54 – 0,69]) hanno mostrato un beneficio in termini di DFS simile a quello osservato nell’analisi definitiva primaria della DFS, nonostante il 24,8% dei pazienti del braccio AC→P abbia effettuato il crossover al trattamento con trastuzumab. A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza libera da malattia pari al 77,2% (IC al 95%: 75,4% – 79,1%) nel braccio AC→PH, con un beneficio assoluto dell’11,8% rispetto al braccio AC→P.

Nello studio BCIRG 006 trastuzumab è stato somministrato in associazione con docetaxel, dopo chemioterapia con AC (AC→DH) o in associazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).

Il docetaxel è stato somministrato come segue:

– docetaxel per via endovenosa – 100 mg/m2 come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del primo ciclo di docetaxel, quindi giorno1 di ogni ciclo successivo)

o

– docetaxel per via endovenosa – 75 mg/m2 come infusione endovenosa della durata di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del primo ciclo, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)

seguito da:

– carboplatino – all’AUC target = 6 mg/ml/min somministrato come infusione endovenosa della durata di 30–60 minuti ripetuto ogni 3 settimane per un totale di sei cicli

Trastuzumab era somministrato una volta alla settimana in associazione a chemioterapia e successivamente ogni 3 settimane per un totale di 52 settimane.

I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle tabelle 9 e 10. La durata mediana del follow-up era di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni in ognuno dei bracci AC→DH e DCarbH.

25

Tabella 9. Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

AC→D = doxorubicina in associazione a ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; AC→DH = doxorubicina in associazione a ciclofosfamide, seguiti da docetaxel in associazione a trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.

Tabella 10. Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

AC→D = doxorubicina in associazione a ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza

Nello studio BCIRG 006 relativamente all’endpoint primario, DFS, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7 % versus 80,9 %) a favore del braccio AC→DH (trastuzumab) e di 4,6 punti percentuali (85,5 % versus 80,9 %) a favore del braccio DCarbH (trastuzumab) rispetto a AC→D.

Nello studio BCIRG 006, 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH (TCH), 221/1074 pazienti nel braccio AC→DH (AC→TH) e 217/1073 nel braccio AC→D (AC→T) avevano un performance status di Karnofsky ≤90 (80 o 90). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) in questo sottogruppo di pazienti (hazard ratio = 1,16; 95% IC [0,73; 1,83] per il braccio DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); hazard ratio 0,97; 95% IC [0,60; 1,55] per il braccio AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

26

In aggiunta, è stata condotta una analisi post-hoc esplorativa sui dati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici, così come riassunto nella tabella 11.

Tabella11. Analisi post-hoc esplorativa sui risultati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici

A: doxurobicina; C: ciclosfosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab IC = intervallo di confidenza

Al momento dell’analisi finale della DFS. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni nel braccio AC→P e di 2,0 anni nel braccio AC→PH.

**La durata mediana del follow up a lungo termine per l’analisi congiunta degli studi clinici è stata di 8,3 anni (range: da 0,1 a 12,1) nel gruppo AC→PH e di 7,9 anni (range: da 0,0 a 12,2) nel gruppo AC→P; la durata mediana del follow up a lungo termine per lo studio BCIRG 006 è stata di 10,3 anni sia nel braccio AC→D (range: da 0,0 a 12,6) che nel braccio DCarbH (range: da 0,0 a 13,1), ed è stata di 10,4 anni (range: da 0,0 a 12,7) nel braccio AC→DH.

Carcinoma mammario in fase inziale (contesto neoadiuvante-adiuvante)

Ad oggi non sono disponibili risultati che confrontino l’efficacia di trastuzumab somministrato con chemioterapia nel contesto adiuvante rispetto al contesto neoadiuvante/a­diuvante.

Nel contesto del trattamento neoadiuvante-adiuvante, lo studio MO16432, studio clinico multicentrico, randomizzato, era disegnato per valutare l’efficacia clinica della somministrazione concomitante di trastuzumab con la chemioterapia neoadiuvante contenente sia un’antraciclina che un taxano, seguiti da trastuzumab in adiuvante, fino ad un totale di 1 anno di trattamento. Lo studio ha arruolato pazienti con nuova diagnosi di EBC localmente avanzato (stadio III) o EBC infiammatorio. Pazienti con tumori HER2+ sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia neoadiuvante in concomitanza a trastuzumab neoadiuvante-adiuvante o chemioterapia neoadiuvante da sola.

27

Nello studio MO16432, trastuzumab (dose di carico di 8 mg/kg, seguiti da 6 mg/kg nel mantenimento ogni 3 settimane) è stato somministrato in concomitanza a 10 cicli di chemioterapia neoadiuvante come segue:

seguiti da

seguiti da

seguiti dopo la chirurgia da

I risultati di efficacia dello studio MO16432 sono riassunti nella tabella 12. La durata mediana del follow-up nel braccio contenente trastuzumab era di 3,8 anni.

Tabella 12. Risultati di efficacia dello studio MO16432

definite come l’assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi ascellari

È stato stimato un beneficio assoluto di 13 punti percentuali a favore del braccio contenente trastuzumab in termini di tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (65% versus 52%).

Carcinoma gastrico metastatico

Trastuzumab è stato studiato in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III ToGA (BO18255) in associazione a chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.

La chemioterapia è stata somministrata come segue:

– capecitabina – 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno per 14 giorni ogni 3 settimane per 6 cicli (dalla sera del giorno 1 al mattino del giorno 15 di ogni ciclo)

o

– 5-fluorouracile per via endovenosa – 800 mg/m2/die in infusione endovenosa continua per

5 giorni, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (dal giorno 1 al giorno 5 di ogni ciclo)

Ciascuno dei due farmaci è stato somministrato con:

– cisplatino – 80 mg/m2 ogni 3 settimane per 6 cicli, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo.

28

I risultati di efficacia dello studio BO18225 sono riassunti nella tabella 13.

Tabella 13. Risultati di efficacia dello studio BO18225

FP+H: fluoropirimidi­na/cisplatino + trastuzumab

FP: fluoropirimidi­na/cisplatino

a Odds ratio

Sono stati arruolati nello studio pazienti non precedentemente trattati per adenocarcinoma HER2 positivo inoperabile localmente avanzato o recidivante e/o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, non candidati a trattamento con intento curativo. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Al momento dell’analisi erano deceduti 349 pazienti randomizzati totali : 182 pazienti (62,8 %) nel braccio di controllo e 167 pazienti (56,8 %) nel braccio di trattamento. La maggior parte dei decessi era dovuta ad eventi correlati al tumore sottostante.

L’analisi post-hoc su sottogruppi indica che gli effetti positivi del trattamento sono limitati ai tumori con livelli più elevati di proteina HER2 (IHC 2+/FISH+ o IHC 3+). La sopravvivenza globale mediana nel sottogruppo con elevati livelli di iperespressione HER2 è stata di 11,8 mesi verso 16 mesi, HR 0,65 (IC 95 % 0,51–0,83) e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 5,5 mesi rispetto a 7,6 mesi, HR 0,64 (IC 95 % 0,51–0,79) nel braccio FP verso il braccio FP+H, rispettivamente. L’HR per la sopravvivenza globale è stato di 0,75 (IC 95 % 0,51–1,11) nel gruppo IHC2+/FISH+ e di 0,58 (IC 95 % 0,41–0,81) nel gruppo IHC3+/FISH+.

In un'analisi esplorativa di sottogruppo effettuata nello studio ToGA (BO18255), non vi è stato apparente beneficio in termini di sopravvivenza globale dovuto all’aggiunta di trastuzumab in pazienti con ECOG PS 2 al basale [HR 0,96 (IC 95% 0,51–1,79)], malattia non misurabile [HR 1,78 (IC 95% 0,87–3,66)]e localmente avanzata [HR 1.20 (IC 95% 0,29–4,97)].

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentazione i risultati degli studi con trastuzumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma gastrico e mammario (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata mediante l’analisi di un modello di farmacocinetica di popolazione utilizzando l’insieme dei dati provenienti da 1.582 soggetti, affetti da MBC HER2-positivo, EBC o carcinoma gastrico in stadio avanzato (AGC) oppure da altre forme tumorali, e volontari sani, nell’ambito di 18 studi di fase I, II e III in cui trastuzumab veniva somministrato EV. Un modello a due compartimenti con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale è stato utilizzato per descrivere il profilo concentrazione/tem­po di trastuzumab. A causa di eliminazione non lineare, la clearance totale aumentava al diminuire della concentrazione. Pertanto, non si può dedurre alcun valore costante di emivita per trastuzumab. Il t1/2 si riduce con concentrazioni

29

decrescenti entro un intervallo di dosi (vedere tabella 16). I pazienti affetti da MBC ed EBC presentavano valori simili dei parametri farmacocinetici [ad es. clearance (CL), il volume del compartimento centrale (Vc) e dell’esposizione allo stato stazionario prevista per la popolazione (Cmin, Cmax e AUC)]. La clearance lineare era pari a 0,136 l/die per l’MBC, 0,112 l/die per l’EBC e 0,176 l/die per l’AGC. I valori del parametro di eliminazione non lineare erano pari a 8,81 mg/die per la velocità massima di eliminazione (Vmax) e a 8,92 mcg/ml per la costante di Michaelis-Menten (Km) per i pazienti affetti da MBC, EBC e AGC. Il volume del compartimento centrale era pari a 2,62 l per i pazienti con MBC ed EBC e a 3,63 l per i pazienti affetti da AGC. Oltre alla forma tumorale primaria, il modello di farmacocinetica di popolazione finale, ha identificato il peso corporeo, l’aspartato aminotransferasi nel siero e l’albumina come covariate statisticamente significative che incidono sull’esposizione a trastuzumab. Tuttavia, l’entità dell’effetto di tali covariate sull’esposizione a trastuzumab suggerisce che è improbabile che queste covariate abbiano un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di trastuzumab.

I valori dell’esposizione previsti dalla farmacocinetica di popolazione (mediana con 5° – 95° percentile) ed i valori dei parametri farmacocinetici a concentrazioni clinicamente rilevanti (Cmax e Cmin) per i pazienti affetti da MBC, EBC e AGC trattati mediante i regimi posologici approvati q1w (somministrazione settimanale) e q3w (somministrazione ogni tre settimane) sono illustrati nella tabella 14 (ciclo 1), tabella 15 (stato stazionario) e tabella 16 (parametri farmacocinetici).

Tabella 14. Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione al ciclo 1 (mediana con 5° – 95° percentile) per i regimi di somministrazione EV di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

30

Tabella 15. Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione allo stato stazionario (5° – 95° percentile) per i regimi con somministrazione EV di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

*Cmin,ss – Cmin allo stato stazionario

**Cmax,ss= Cmax allo stato stazionario

tempo al 90% dello stato stazionario

Tabella 16. Valori dei parametri farmacocinetici previsti per la popolazione allo stato stazionario per i regimi con somministrazione EV di trastuzumab in pazienti affetti da MBC, EBC e AGC

Washout di trastuzumab

Il periodo di washout di trastuzumab è stato valutato in seguito alla somministrazione endovenosa q1w o q3w usando il modello farmacocinetico di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà concentrazioni <1 mcg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista per la popolazione o all’incirca il 97% del washout) entro 7 mesi.

HER2-ECD solubile circolante

Le analisi esploratorie delle covariate con informazioni per un solo sottogruppo di pazienti hanno suggerito che i soggetti con livelli superiori di HER2-ECD solubile presentavano una clearance non lineare più rapida (Km inferiore) (p < 0,001). È emersa una correlazione tra i livelli di antigene solubile e di SGOT/AST; parte dell’impatto dell’antigene solubile sulla clearance è imputabile ai livelli di SGOT/AST.

31

I livelli basali di HER2-ECD solubile osservati in pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico erano paragonabili a quelli rilevati in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale, e apparentemente non è stato osservato alcun effetto sulla clearance di trastuzumab.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/pas­saggio placentare. Zercepac non è genotossico. Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Zercepac, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina cloridrato monoidrato

L-istidina

diidrato di α,α-trealoso polisorbato 20

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato o diluito con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina.

6.3 periodo di validità

Flaconcino mai aperto

4 anni

In seguito a ricostituzione e diluizione del medicinale

Dopo ricostituzione asettica con acqua per preparazioni iniettabili la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 48 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dopo diluizione asettica in sacche di polietilene o polipropilene contenenti 9 mg/ml (0,9 %) di cloruro di sodio soluzione iniettabile, la stabilità chimica e fisica di Zercepac è stata dimostrata fino a 84 giorni a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, 7 giorni a temperatura compresa tra 23 °C e 27 °C e per 24 ore a 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Zercepac devono essere usate immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima e durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non congelare la soluzione ricostituita

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C)

32

Per le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita e diluita, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Zercepac 60 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino da 10 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma bromobutilica contiene

60 mg di trastuzumab.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

Zercepac 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino da 20 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma bromobutilica contiene

150 mg di trastuzumab.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

Zercepac 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino da 50 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma bromobutilica contiene

420 mg di trastuzumab.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Zercepac endovena è fornito in flaconcini monouso sterili, privi di conservanti e apirogeni.

Il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o batteriostatici, pertanto devono essere adottate tecniche asettiche per le procedure di ricostituzione e diluizione. Prestare attenzione al fine di garantire la sterilità delle soluzioni preparate.

Preparazione, manipolazione e conservazione asettici:

La preparazione dell’infusione deve:

Istruzioni per la ricostituzione asettica:

1) utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente il volume appropriato (come indicato di seguito) di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non a corredo) nel flaconcino contenente Zerpace liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata. Evitare l’uso di altri solventi per ricostituzione;

2) roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione. NON AGITARE!

La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita. Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti. Un volta ricostituito, Zercepac assume l’aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili.

33

Zercepac 60 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Dalla ricostituzione del flaconcino da 60 mg con 3,0 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili si ottiene 3,1 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari all’8 % garantisce l’aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 60 mg.

Zercepac 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Dalla ricostituzione del flaconcino da 150 mg con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili si ottiene 7,5 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari al 5 % garantisce l’aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg.

Zercepac 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Dalla ricostituzione del flaconcino da 420 mg con 20,0 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili si ottiene 20,6 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari al 3 % garantisce l’aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 420 mg.

Zercepac deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione. L’eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l’agitazione della soluzione ricostituita possono determinare problemi in termini di quantità di Zercepac che può essere prelevata dal flaconcino.

La soluzione ricostituita non deve essere congelata.

Istruzioni per la diluizione asettica della soluzione ricostituita

Determinare il volume della soluzione necessaria:

Volume (ml) = peso corporeo (kg) x dosaggio ( 4 mg/kg per la dose di carico o 2 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita)

Volume (ml) = peso corporeo (kg) x dosaggio ( 8 mg/kg per la dose di carico o 6 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita)

Aspirare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria utilizzando un ago ed una siringa sterile e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di 9 mg/ml (0,9%) soluzione di cloruro di sodio. Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere paragrafo 6.2). La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma.

Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate visivamente per controllare la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate.

Non sono state osservate incompatibilità tra Zercepac e le sacche di polietilene o polipropilene.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

34

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcellona, Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zercepac 60 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

EU/1/20/1456/002

Zercepac 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

EU/1/20/1456/001

Zercepac 420 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

EU/1/20/1456/003

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 luglio 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:

35

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

36

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Charles River Laboratories

358 Technology Drive

Malvern, PA 19355

USA

WuXi AppTec, Inc.

4751 League Island Blvd.

Philadelphia, PA 19112

USA

Fisher BioServices

1001 Aldridge Road

Vacaville, CA 95688

USA

WuXi Biologics (Suzhou) Co., Ltd

1336 Wuzhong Avenue, Xinzhiyuan Building B

Wuzhong District

Suzhou, Jiangsu

Cina

Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd.

Building D, 1289 Yishan Road

Shanghai

Cina

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o

ul Lutomierska 50, 95–200 Pabianice

Polonia

Accord Healthcare B.V.,

Winthontlaan 200,

3526 KV Utrecht,

Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.