YONDELIS - foglio illustrativo, effetti collaterali, dosaggio

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Yondelis 0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Yondelis 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

trabectedina

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

• – Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

• – Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.

• – Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

• 1. Cos’è Yondelis e a cosa serve

• 2. Cosa deve sapere prima di usare Yondelis

• 3. Come usare Yondelis

• 4. Possibili effetti indesiderati

• 5. Come conservare Yondelis

• 6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. cos’è yondelis e a cosa serve

Yondelis contiene il principio attivo trabectedina. Yondelis è un medicinale antitumorale che impedisce la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Yondelis viene utilizzato per il trattamento dei pazienti che presentano un sarcoma dei tessuti molli in fase avanzata, che non hanno tratto benefici dall’uso di altri medicinali o che non possono riceverli. Il sarcoma dei tessuti molli è una patologia maligna che nasce in un punto qualsiasi dei tessuti molli, come in muscoli, grasso o altri tessuti (ad esempio cartilagini o vasi).

Yondelis associato alla doxorubicina pegilata liposomiale (PLD: un altro medicinale antitumorale) viene utilizzato per il trattamento di pazienti che presentano una recidiva (ricomparsa) di cancro ovarico dopo somministrazione di almeno una terapia precedente e che non sono resistenti ai medicinali antitumorali contenenti composti di platino.

2. cosa deve sapere prima di usare yondelis- se è allergico alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

• – se ha una grave infezione.

• – se sta allattando con latte materno.

• – se ha in programma la vaccinazione per la febbre gialla.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico prima di usare Yondelis.

Yondelis, da solo o associato alla PLD, non deve essere utilizzato in caso di gravi lesioni al fegato, renali o cardiache.

Contatti il medico nel caso sia presente o si sospetti uno delle seguenti condizioni prima di cominciare il trattamento con Yondelis:

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• Problemi al fegato o ai reni.
• Problemi cardiaci o una storia di problemi cardiaci.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) sotto il limite inferiore di normalità.
• Se in passato ha ricevuto un trattamento con antracicline ad alte dosi.

Contatti immediatamente il medico in presenza di una delle seguenti condizioni:

• Se ha febbre, dal momento che Yondelis può provocare effetti indesiderati che interessano anche il sangue e il fegato.
• Se ha malessere generale, vomito o incapacità a bere liquidi con minore produzione di urine nonostante la somministrazione di medicinali anti-nausea.
• Se ha gravi dolori muscolari o debolezza che potrebbero essere segno di danno ai muscoli (rabdomiolisi: vedere paragrafo 4).
• Se nota la fuoriuscita della soluzione di Yondelis dalla vena durante l’infusione del medicinale. Questo può causare un danno e la distruzione delle cellule dei tessuti intorno al sito di iniezione (necrosi tissutale, vedere anche paragrafo 4) che potrebbe richiedere un intervento chirurgico per la rimozione del tessuto danneggiato.
• In caso di reazione allergica (ipersensibilità). In una circostanza del genere potrebbe manifestare uno o più dei seguenti segni: febbre, difficoltà respiratorie, arrossamento della pelle, vampate o eruzione sulla pelle, sensazione di malessere (nausea) o stato di malessere (vomito; vedere paragrafo 4).
• Se dovesse notare un gonfiore parziale o generalizzato (edema) con possibile stordimento, vertigini o sete (bassa pressione sanguigna). Potrebbe trattarsi di un segno di una condizione (sindrome da aumentata permeabilità capillare) che può causare un accumulo eccessivo di liquidi nei tessuti e richiede una valutazione urgente da parte del suo medico.

Bambini e adolescenti

Yondelis non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni con sarcomi pediatrici.

Altri medicinali e Yondelis

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non deve utilizzare Yondelis se dovrà ricevere il vaccino per la febbre gialla e non si raccomanda di utilizzare Yondelis se dovrà ricevere un vaccino contenente particelle virali vive. L’effetto dei medicinali contenenti fenitoina (per l’epilessia) potrebbe diminuire se somministrati insieme a Yondelis e per questo l’associazione non è raccomandata.

Se si utilizza uno qualsiasi dei seguenti medicinali durante il trattamento con Yondelis, è necessario uno stretto monitoraggio in quanto gli effetti di Yondelis potrebbero risultare:

• diminuiti (alcuni esempi sono medicinali contenenti rifampicina (per infezioni batteriche), fenobarbitale (per epilessia) o iperico (Hypericum perforatum o Erba di San Giovanni, un medicinale di erboristeria per la depressione)) o

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• aumentati (alcuni esempi sono medicinali contenenti ketoconazolo o fluconazolo (per infezioni fungine), ritonavir (per infezioni da virus dell’immunode­ficienza umana, human immunodeficiency virus, HIV), claritromicina (per infezioni batteriche), aprepitant (per prevenire la nausea ed il vomito), ciclosporina (inibisce il sistema difensivo del corpo) o verapamil (per pressione arteriosa elevata e condizioni cardiache)).

Quindi l’impiego di uno qualsiasi di questi medicinali con Yondelis deve essere evitato, se possibile.

Se le è stato prescritto Yondelis o l’associazione Yondelis+PLD insieme ad un medicinale che può provocare danni al fegato o ai muscoli (rabdomiolisi), potrebbe essere necessario un monitoraggio stretto, in quanto potrebbe verificarsi un maggiore rischio di danni epatici o muscolari. Medicinali contenenti statine (per abbassare i livelli di colesterolo e prevenire le patologie cardiovascolari) sono un esempio di medicinale in grado di provocare lesioni muscolari.

Yondelis con alcol

Evitare il consumo di alcol durante il trattamento con Yondelis in quanto questo potrebbe danneggiare il fegato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza

Yondelis non deve essere usato in gravidanza. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.

Le donne in età fertile devono utilizzare procedure di contraccezione efficaci durante la somministrazione di Yondelis e nei 3 mesi successivi al trattamento.

In caso di gravidanza, informi immediatamente il medico e una consulenza genetica è raccomandata perché Yondelis può provocare danni genetici.

Allattamento

Yondelis non deve essere somministrato alle pazienti in allattamento con latte materno. Pertanto, lei deve sospendere l’allattamento prima di iniziare il trattamento e non riprenderlo fino a quando il medico non abbia confermato la totale assenza di rischio.

Fertilità

Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento con Yondelis e nei 5 mesi successivi al trattamento.

Per i pazienti si consiglia di valutare un’eventuale conservazione di ovuli e sperma prima del trattamento a causa del rischio di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis.

Una consulenza genetica è inoltre raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Durante il trattamento con Yondelis è possibile avvertire stanchezza e perdita delle forze. Non guidi o usi alcuno strumento o macchinario in presenza di tali effetti indesiderati.

Yondelis contiene potassio

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

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3. come usare yondelis

Yondelis viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo utilizzo va limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di medicinali citotossici.

Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli la dose abituale è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea. Durante il periodo di trattamento, il medico la monitorerà con attenzione e deciderà la dose di Yondelis più appropriata da somministrarle. La dose raccomandata per i pazienti giapponesi è più bassa di quella abituale usata in tutte le altre razze e corrisponde a 1,2 mg/m2 di area di superficie corporea.

Per il trattamento del cancro ovarico, la dose abituale è di 1,1 mg/m2 di superficie corporea dopo somministrazione di PLD in misura di 30 mg/m2 di superficie corporea.

Prima della somministrazione di Yondelis, esso viene ricostituito e diluito per infusione per uso endovenoso. Tutte le volte che le viene somministrato Yondelis per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, occorreranno circa 24 ore per completare il passaggio della soluzione nella circolazione sanguigna. Occorreranno 3 ore per il trattamento del cancro ovarico.

Onde evitare una eventuale irritazione nel sito di iniezione si raccomanda di somministrare Yondelis attraverso una linea venosa centrale.

Le verranno somministrati alcuni medicinali, prima del trattamento con Yondelis e all’occorrenza, allo scopo di proteggere il fegato e ridurre il rischio di effetti indesiderati quali nausea e vomito.

L’infusione viene ripetuta ogni 3 settimane sebbene occasionalmente il medico potrà raccomandare di rimandare la somministrazione per assicurarsi che lei riceva la dose appropriata di Yondelis.

La lunghezza dell’intero periodo di trattamento dipenderà dalla progressione della malattia e dal suo stato di salute. Sarà il medico a decidere la durata del trattamento. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico.

4. possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale, o la sua associazione con PLD, può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se ha dubbi sugli effetti indesiderati elencati qui di seguito, si rivolga al medico per una spiegazione più dettagliata.

Effetti indesiderati gravi provocati dal trattamento con Yondelis:

Molto comuni: possono interessare più di 1 soggetto su 10

• Si potrebbero riscontrare aumentati livelli del pigmento giallo bilirubina nel sangue, con relativa itterizia (ingiallimento di cute, membrane mucose e occhi).
• Il medico le prescriverà esami del sangue su base regolare per rilevare eventuali anomalie nel sangue.

Comuni: possono interessare fino a 1 soggetto su 10

• Potrebbe anche manifestare infezioni del sangue (sepsi) se il suo sistema immunitario è gravemente compromesso. In presenza di un aumento della temperatura, avverta immediatamente il medico.

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Potrebbe avere dolori muscolari (mialgia). Potrebbero inoltre verificarsi danni ai nervi con relativi dolori muscolari, debolezza e indolenzimento. Potrebbero verificarsi gonfiori generici, gonfiore degli arti e una sensazione di brividi sulla pelle.

Potrebbe verificarsi una reazione nel sito di iniezione. La soluzione per infusione con Yondelis potrebbe fuoriuscire dalla vena durante la somministrazione del medicinale, causando un danno e la distruzione delle cellule dei tessuti intorno al sito di iniezione (necrosi tissutale, vedere anche paragrafo 2 “Avvertenze e precauzioni”) che potrebbe richiedere un intervento chirurgico per la rimozione del tessuto danneggiato.

• Potrebbe avere una reazione allergica. In questo caso potrebbe manifestare febbre, difficoltà respiratorie, arrossamento della pelle, vampate o eruzione sulla pelle, malessere (nausea) o vomito.
• Quando Yondelis viene usato in combinazione con PLD, può verificarsi sincope, definita anche svenimento. Inoltre, potrebbe avere l’impressione che il cuore batta troppo forte o troppo velocemente (palpitazioni), debolezza nei ventricoli, le principali cavità del cuore per il pompaggio (disfunzione ventricolare sinistra) o un blocco improvviso in un’arteria polmonare (embolia polmonare).

Non comuni: possono interessare fino a 1 soggetto su 100

• Potrebbero manifestarsi forte dolore muscolare, rigidità e debolezza muscolare. Potrebbe anche notare una colorazione scura delle urine. Tutti gli effetti descritti sopra possono essere un segno di danno ai muscoli (rabdomiolisi).
• Il medico potrebbe richiedere esami del sangue in alcune circostanze per evitare lo sviluppo di danni muscolari (rabdomiolisi). In casi molto gravi si potrebbe verificare insufficienza renale. Se avverte gravi dolori muscolari o debolezza, contatti immediatamente il medico.
• Potrebbe manifestare difficoltà respiratorie, battito cardiaco irregolare, diminuzione della produzione di urina, alterazioni improvvise dello stato mentale, chiazze sulla pelle, pressione sanguigna estremamente bassa associata a risultati anomali degli esami di laboratorio (riduzione della conta piastrinica). Se manifesta uno dei sintomi o segni indicati sopra, richieda immediatamente assistenza medica.
• Potrebbe manifestare un accumulo anomalo di fluido nei polmoni, che determina gonfiore (edema polmonare).
• Potrebbe notare un gonfiore parziale o generalizzato (edema) con possibile stordimento, vertigini o sete (bassa pressione sanguigna). Potrebbe trattarsi di un segno di una condizione (sindrome da aumentata permeabilità capillare) che può causare un accumulo eccessivo di liquidi nei tessuti. Se manifesta uno dei sintomi o segni indicati sopra cerchi immediatamente assistenza medica.
• Si potrebbe notare la fuoriuscita della soluzione per infusione di Yondelis dalla vena (stravaso) durante l’infusione del medicinale. In tal caso, noterà arrossamento, gonfiore, prurito e fastidio in corrispondenza della sede di iniezione. Se manifesta uno di questi sintomi o segni, informi immediatamente l’infermiere o il medico.

Questa situazione può portare al danno o alla morte delle cellule del tessuto circostante il sito di iniezione (necrosi tissutale), che potrebbe rendere necessario un intervento chirurgico.

Alcuni sintomi o segni di stravaso potrebbero non essere visibili fino a diverse ore dopo che si sono verificati. La pelle in corrispondenza del sito di iniezione potrebbe presentare vescicole,

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spellature e colorazione scura. Potrebbero volerci alcuni giorni prima che il danno ai tessuti sia completamente visibile. Se manifesta uno dei sintomi o segni descritti sopra, richieda immediatamente assistenza medica.

Rari: possono interessare fino a 1 soggetto su 1.000

• Potrebbe manifestare ingiallimento della pelle e dei bulbi oculari (ittero), dolore nella zona superiore destra dell’addome, nausea, vomito, sensazione di malessere generale, difficoltà di concentrazione, disorientamento o confusione, sonnolenza. Questi segni possono indicare l’incapacità del fegato di funzionare normalmente. Se dovesse manifestare uno dei sintomi o segni descritti sopra, richieda immediatamente assistenza medica.

Altri effetti indesiderati meno gravi

Molto comuni: possono interessare più di 1 soggetto su 10

• Lei potrebbe:
• sentirsi stanco
• avere il difficoltà di respirazione e tosse
• avere mal di schiena e dolore alle articolazioni
• sentire un eccesso di liquido nel corpo (edema)
• presentare la tendenza a sviluppare lividi molto facilmente
• sanguinare dal naso
• essere più facilmente predisposto alle infezioni. Un’infezione potrebbe anche portare a un innalzamento della temperatura (febbre).

Se manifesta uno di questi sintomi, si rivolga immediatamente al medico.

• Potrebbe manifestare alcuni sintomi legati alla digestione come perdita dell’appetito, nausea o vomito, dolore addominale, diarrea o costipazione. Se ha ancora malessere generale, vomito o incapacità a bere liquidi con minore produzione di urine nonostante la somministrazione di medicinali anti-nausea contatti immediatamente il medico.
• Potrebbero verificarsi emicrania e disturbi del sonno.
• Potrebbe presentare infiammazione a carico delle mucose sotto forma di un arrossamento con gonfiore all’interno della bocca con conseguente formazione di ulcere dolorose e infiammazione nella bocca (stomatite) o un’infiammazione del tratto gastrointestinale quando Yondelis viene somministrato con PLD.
• Le pazienti che assumono Yondelis insieme a PLD per il trattamento del cancro ovarico possono anche manifestare la sindrome mano-piede. Questa può manifestarsi con un arrossamento cutaneo sui palmi, sulle dita e sulle piante dei piedi, che in seguito potranno gonfiarsi e assumere un colore violaceo. Le lesioni possono sia seccarsi e desquamare, sia produrre vescicole con ulcerazioni.

Comuni: possono interessare fino a 1 soggetto su 10

• Potrebbero verificarsi perdite di acqua dal corpo perdita di peso, disturbi della digestione e

modifiche del senso del gusto.

• Potrebbe perdere i capelli (alopecia).
• Potrebbero verificarsi vertigini, diminuzione della pressione sanguigna e vampate o eruzione cutanea.

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Le pazienti che assumono Yondelis insieme a PLD per il cancro ovarico possono manifestare una più intensa pigmentazione della pelle.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. come conservare yondelis

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull’etichetta del flaconcino. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Conservare in frigorifero (2ºC – 8ºC).

Le informazioni sulla stabilità in uso delle soluzioni ricostituite e diluite sono incluse nel paragrafo per i medici e i professionisti del settore sanitario.

Non usi questo medicinale se nota particelle visibili dopo la ricostituzione o la diluizione dello stesso.

Smaltire ogni prodotto non utilizzato o rifiuto derivato da questo in conformità ai requisiti di legge locali.

6. contenuto della confezione e altre informazioni il principio attivo è la trabectedina.

Yondelis 0,25 mg: Ogni flaconcino di polvere contiene 0,25 mg di trabectedina.

Yondelis 1 mg: Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina.

• Gli altri componenti sono saccarosio, potassio diidrogeno fosfato, acido fosforico (per l’aggiustamento del pH) e potassio idrossido (per l’aggiustamento del pH).

Descrizione dell’aspetto di Yondelis e contenuto della confezione

Yondelis è una polvere per concentrato per soluzione per infusione. La polvere è di colore da bianco a biancastro ed è contenuta in un flaconcino di vetro.

Ogni scatola contiene 1 flaconcino o da 0,25 mg o da 1 mg di trabectedina.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1

Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spagna

Tel: +34 91 846 60 00

Fax: +34 91 846 60 01

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

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Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia europea dei medicinali,

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

Istruzioni per l’uso, la preparazione, la manipolazione e lo smaltimento

Devono essere seguite le procedure appropriate per la corretta manipolazione e smaltimento dei medicinali citotossici. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i medicinali citotossici.

Si deve ricevere una formazione adeguata sulle corrette tecniche di ricostituzione e diluizione di Yondelis o della sua associazione con PLD e devono essere indossati abiti protettivi inclusa maschera, guanti e occhiali durante la ricostituzione e la diluizione. Il contatto accidentale con la pelle, gli occhi o le membrane mucose deve essere trattato immediatamente con abbondante quantità di acqua. Non maneggiare questo medicinale in caso di gravidanza.

Preparazione per l’infusione endovenosa

Yondelis deve essere ricostituito e quindi diluito prima dell’infusione (vedere anche paragrafo 3). Devono essere utilizzate tecniche asettiche appropriate.

Yondelis non deve essere somministrato miscelato nella stessa infusione con altri medicinali diversi dal proprio diluente. Non è stata osservata alcuna incompatibilità di Yondelis con i flaconcini di vetro tipo I, con le sacche e tubazioni in polivinilcloruro (PVC) e polietilene (PE), con i serbatoi in polisoprene e con i sistemi di accesso vascolare impiantabili in titanio.

In caso di uso di Yondelis associato a PLD, la linea di infusione intra-venosa deve essere lavata accuratamente con soluzione glucosata per infusione 50 mg/mL (5%) dopo la somministrazione della PLD e prima della somministrazione di Yondelis. L’uso di un diluente diverso da una soluzione glucosata per infusione 50 mg/mL (5%) può provocare la precipitazione della PLD. (Per istruzioni specifiche sulla manipolazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD).

Istruzioni per la ricostituzione

Yondelis 0,25 mg: Iniettare 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino.

Yondelis 1 mg: Iniettare 20 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino.

Utilizzare una siringa per iniettare la corretta quantità di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Agitare il flaconcino fino a dissoluzione completa. La soluzione ricostituita è limpida e incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle visibili.

Questa soluzione ricostituita contiene 0,05 mg/mL di trabectedina. Richiede un’ulteriore diluizione ed è esclusivamente monouso.

Istruzioni per la diluizione

Diluire la soluzione ricostituita con soluzione fisiologica 9 mg/mL (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione. Calcolare il volume necessario come segue:

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Volume (mL) = BSA (m2) x dose individuale (mg/m2)

0,05 mg/mL

BSA = Area di superficie corporea (Body Surface Area )

Aspirare la quantità appropriata di soluzione ricostituita dal flaconcino. Se la somministrazione endovena deve essere eseguita attraverso una linea venosa centrale, la soluzione ricostituita deve essere aggiunta a una sacca di infusione contenente ≥ 50 mL di diluente (soluzione fisiologica 9 mg/mL (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione), con una concentrazione di trabectedina nella soluzione per infusione ≤ 0,030 mg/mL.

Se l’accesso venoso centrale non è fattibile e deve essere utilizzata una linea venosa periferica, aggiungere la soluzione ricostituita a una sacca di infusione contenente ≥ 1.000 mL di diluente (soluzione fisiologica 9 mg/mL (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione).

Prima della somministrazione endovena, ispezionare visivamente la soluzione parenterale per escludere la presenza di particelle. Una volta preparata l’infusione, somministrarla immediatamente.

Stabilità in uso delle soluzioni

Soluzione ricostituita

Dopo ricostituzione è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica per 30 ore fino a 25ºC.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita e utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi di stoccaggio in uso e le condizioni prima dell’uso della soluzione ricostituita sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere più lunghe di 24 ore a 2°C – 8°C, a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Soluzione diluita

Dopo diluizione è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica per 30 ore fino a 25ºC.

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Conclusioni scientifiche

Yondelis è un medicinale antitumorale con due indicazioni:

• 1. trattamento di pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli avanzato, dopo l’insuccesso della terapia a base di antracicline e ifosfamide, o che non sono idonei ad assumere questi agenti;

• 2. in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), Yondelis è indicato nel trattamento di pazienti affette da cancro dell’ovaio recidivante platino-sensibile.

Dopo l’autorizzazione dell’indicazione per il cancro dell’ovaio nell’UE, è stato avviato lo studio OVC-3006. Si trattava di uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, multicentrico mirato a valutare l’efficacia e la sicurezza della trabectedina in associazione a PLD in pazienti con cancro dell’ovaio avanzato recidivante, che avevano ricevuto due precedenti linee di chemioterapia a base di platino, rispetto alla PLD in monoterapia e avente come endpoint primario la sopravvivenza globale (OS).

In seguito all’esame dei risultati di una seconda analisi ad interim relativa alla futilità, il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) ha raccomandato l’interruzione dello studio a causa dell’assenza di superiorità della sopravvivenza nel braccio trabectedina in associazione a PLD rispetto al braccio con PLD in monoterapia. Lo studio non ha raggiunto né l’endpoint primario di OS né l’endpoint secondario della sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Il 21 febbraio 2020 la Commissione europea ha quindi avviato una procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 chiedendo al CHMP di valutare lo studio 3006 e l’impatto sul rapporto rischi/benefici di Yondelis e di emanare una raccomandazione sul mantenimento, sulla variazione, sulla sospensione o sulla revoca delle autorizzazioni all’immissione in commercio pertinenti.

Riassunto generale della valutazione scientifica

L’autorizzazione all’immissione in commercio per Yondelis è stata rilasciata per la prima volta il 17 settembre 2007 relativamente all’indicazione per il sarcoma dei tessuti molli. L’indicazione per il cancro dell’ovaio è stata autorizzata nel 2009 sulla base principalmente dello studio OVA-301, uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, multicentrico mirato a valutare l’efficacia e la sicurezza della trabectedina in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) in 645 pazienti con cancro dell’ovaio recidivante. Lo studio ha evidenziato la superiorità della trabectedina con PLD rispetto alla monoterapia con PLD in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario): riduzione del rischio di progressione della malattia del 21 % (HR=0,79, IC: 0,65–0,96, p=0,02). Inoltre, i tassi di risposta globali sono risultati superiori per la trabectedina in associazione a PLD (27,6 % contro 18,8 % con la PLD in monoterapia). I risultati di sopravvivenza globale erano compatibili con una riduzione del rischio di decesso con un IC al 95 % di 0,72–1,02 ma senza significatività. Sulla base di questo studio è stata concessa la seguente indicazione: “Yondelis, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato nel trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile”.

Yondelis, in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata (Yondelis + PLD), è indicato per trattare pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile. La base per l’approvazione è stata lo studio ET743-OVA-301 (studio 301), uno studio randomizzato di fase 3 condotto su 672 pazienti che hanno assunto trabectedina (1,1 mg/m2 ) e PLD (30 mg/m2 ) ogni 3 settimane o PLD (50 mg/m2 ) ogni 4 settimane. In questo studio le pazienti erano state trattate in precedenza per il carcinoma dell’ovaio (l’80 % in precedenza aveva assunto taxani), ma avevano seguito un solo regime chemioterapico a base di platino e avevano subito recidiva o progressione dopo più di 6 mesi dall’inizio (prima dose) della chemioterapia a base di platino per il cancro dell’ovaio. Lo studio includeva pazienti con malattia platino-resistente (intervallo libero da platino dalla fine del trattamento a base di platino inferiore a 6 mesi) e pazienti con malattia platino-sensibile (intervallo libero da platino dalla fine del trattamento a base di platino ≥ 6 mesi) per le quali non si prevedeva beneficio dal trattamento con chemioterapia a

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base di platino oppure che non erano disposte a ricevere trattamento con chemioterapia a base di platino. L’endpoint primario era la PFS e le pazienti sono state stratificate in base alla sensibilità al platino rispetto alla resistenza al platino.

In seguito Janssen ha condotto lo studio ET743-OVC-3006 (studio 3006). Per lo studio 3006 non era stata richiesta alcuna consulenza scientifica dell’UE. Si trattava di uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, multicentrico progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di trabectedina + PLD come chemioterapia di terza linea in soggetti con recidiva avanzata di cancro dell’ovaio epiteliale, cancro peritoneale primitivo o cancro della tuba di Falloppio. Le partecipanti allo studio dovevano essere platino-sensibili (PFI ≥ 6 mesi) in seguito al primo regime contenente platino e avere una risposta completa o parziale a una chemioterapia di seconda linea a base di platino (senza restrizioni PFI), vale a dire che tali pazienti potevano essere platino-sensibili (PFI ≥ 6 mesi) o platino-resistenti (PFI < 6 mesi) in seguito al rispettivo secondo regime contenente platino. Le pazienti sono state assegnate casualmente in rapporto 1:1 a Yondelis + PLD oppure alla PLD in monoterapia con randomizzazione stratificata in base a ECOG PS (0 contro 1), PFI in seguito a chemioterapia di prima linea a base di platino (da 6 a 12 mesi, da >12 a 24 mesi, >24 mesi), stato della linea germinale di BRCA1/2 (mutazione contro assenza di mutazione) e precedente uso di PLD (sì contro no).

L’obiettivo primario dello studio consisteva nel confrontare l’OS dopo il trattamento con Yondelis + PLD rispetto a PLD in monoterapia. Gli obiettivi secondari erano PFS, ORR, PK e sicurezza. Un’analisi ad interim non vincolante della futilità per l’OS è stata condotta dopo 170 eventi, ossia in corrispondenza del 33 % del numero pre-specificato di eventi richiesti per l’analisi finale (514 eventi). In seguito all’esame dei dati in occasione di questa prima analisi ad interim, l’IDMC ha richiesto un’ulteriore analisi della futilità al 45 % degli eventi (232 eventi); tale analisi non era prevista nel protocollo. Dall’analisi è emerso un valore HR=0,96 per l’OS, superiore alla soglia del 0,93 necessaria affinché la futilità dello studio dimostrasse che Yondelis + PLD migliorerebbero l’OS rispetto alla PLD in monoterapia. Lo studio è stato successivamente interrotto dopo che l’IDMC ne aveva raccomandato l’interruzione per due ragioni principali: a) futilità dell’analisi primaria (OS) e b) rischio eccessivo in base allo squilibrio degli eventi avversi non in favore del braccio trattato con il regime sperimentale.

I dati osservati non possono essere utilizzati per testare l’ipotesi statistica correlata all’ipotesi del protocollo di studio (ossia che l’associazione Yondelis + PLD migliora l’OS rispetto alla PLD in monoterapia nel trattamento di soggetti con recidiva avanzata platino-sensibile di cancro dell’ovaio epiteliale, cancro peritoneale primitivo o cancro della tuba di Falloppio che avevano ricevuto due precedenti linee di chemioterapia a base di platino); inoltre, si ritiene che i dati osservati siano privi della forza e del livello di evidenze che sarebbero invece stati ottenuti qualora lo studio fosse stato completato come previsto.

Inoltre, le differenze tra le due sperimentazioni (studio 301 e studio 3006) sono di ostacolo a un adeguato confronto tra popolazioni ed esiti. La differenza principale riguarda il numero di linee di terapia precedenti. Lo studio 301 includeva pazienti precedentemente trattati con una linea di chemioterapia a base di platino, mentre lo studio 3006 includeva pazienti che non avevano risposto a una chemioterapia di seconda linea contenente platino. Inoltre, un’analisi post hoc ha stabilito che il 42 % dei soggetti arruolati nello studio 3006 era platino-resistente (PFI < 6 mesi) dopo l’ultimo regime contenente platino, mentre Yondelis è approvato solo in pazienti con malattia platino-sensibile.

Con riferimento agli esiti per gli endpoint primari, lo studio 301 ha riscontrato una differenza in termini di PFS mediana di 1,5 mesi per Yondelis + PLD, mentre lo studio 3006 è stato impostato per rilevare una differenza nell’OS mediana di 4,5 mesi.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha argomentato che le analisi post hoc dello studio 3006 indicavano una tendenza verso il miglioramento della PFS associata a un significativo miglioramento dell’ORR nel sottogruppo di pazienti che erano platino-sensibili dopo l’ultima linea di terapia contenente platino. Tuttavia, come discusso in precedenza, lo studio non è

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riuscito a raggiungere il proprio obiettivo primario, ossia valutare Yondelis con l’ipotesi che l’associazione Yondelis + PLD migliori l’OS rispetto alla monoterapia con PLD. Solo se lo studio 3006 fosse stato completato come previsto e fosse risultato positivo in termini di OS, si sarebbe potuto tenere in considerazione il confronto ad hoc presentato tra gli studi 301 e 3006 (dati non mostrati) per il sottogruppo di pazienti definito post hoc nello studio 3006 con malattia platinosensibile dopo l’ultima linea di terapia contenente platino; tuttavia, i limiti dei confronti tra sperimentazioni in popolazioni diverse di pazienti sarebbero comunque stati ancora motivo di estrema preoccupazione.

Sebbene BRCA e PFI costituissero fattori di stratificazione, l’OS e la PFS come funzione dello stato BRCA o del PFI erano endpoint esplorativi e non erano stati regolati per la molteplicità. Come conseguenza delle lacune metodologiche, è molto più probabile che i risultati per questi endpoint e nei sottogruppi definiti da questi fattori siano spuri in termini di entità e direzione e non possano essere utilizzati per il processo decisionale a fini di regolamentazione.

Alla luce di quanto sopra, i dati derivati dallo studio 3006 non consentono di trarre conclusioni sugli effetti di Yondelis + PLD nel cancro dell’ovaio platino-sensibile di terza linea.

Per quanto riguarda la sicurezza, è stata rilevata una differenza tra i due bracci di trattamento nello studio 3006 in termini di numero, gravità e serietà degli eventi avversi. Circa l’85 % dei pazienti nel braccio Yondelis + PLD ha sofferto un evento avverso di grado 3–4, rispetto al 63,8 % nel braccio di controllo. La differenza maggiore si osserva in termini di eventi avversi di grado 4, che sono il 44,1 % contro il 10,3 %. Per quanto riguarda la classificazione per sistemi e organi, si osserva una chiara differenza nei “disturbi del sistema emolinfopoietico”, 56,6 % contro 27,7 %, ed “esami diagnostici” (neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, ecc.), 51,7 % contro 10,6 %. Tuttavia, nel braccio Yondelis + PLD è stato osservato un numero significativamente inferiore di eventi avversi di grado 34 in termini di disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo rispetto alla sola doxorubicina, 3,8 % contro 14,5 %; si tratta di un risultato in parte sorprendente considerato che nello studio 3006 la trabectedina è somministrata come terapia aggiuntiva alla doxorubicina.

Si è registrato un numero leggermente più alto di decessi nel braccio Yondelis + PLD per quanto riguarda il “decesso entro 60 giorni dall’inizio del medicinale in studio” e nel braccio Yondelis + PLD per quanto riguarda il “decesso entro 30 giorni dall’ultima dose". Gli eventi avversi che hanno portato al decesso sono stati 10 (3,5 %) rispetto a 5 (1,8 %) a favore del braccio doxorubicina in monoterapia.

I pazienti nel braccio Yondelis + PLD hanno interrotto il trattamento in misura molto più elevata rispetto ai pazienti nel braccio di controllo e, come atteso, è stato necessario ridurre le dosi nella metà dei pazienti del braccio Yondelis + PLD rispetto a un terzo nel braccio di controllo.

Nel complesso, il numero di eventi avversi gravi è risultato notevolmente più elevato (41,3 % nel braccio di trattamento combinato contro 20,6 % nel braccio PLD) ed è stata osservata una notevole differenza nel tasso globale di eventi avversi di grado 3–4 (85 % nel braccio combinato contro 63,8 % nel braccio di controllo). Non si tratta di un risultato inatteso quando si confronta un trattamento combinato con la monoterapia in pazienti che hanno già ricevuto diverse linee di trattamento.

Il CHMP ha preso atto e appoggiato la richiesta del PRAC in EMEA/H/C/PSUSA/00003001/­201909 affinché il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presentasse una modifica per aggiornare il paragrafo 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto con dati riuniti dagli studi clinici di fase 3 sul cancro dell’ovaio.

Yondelis è stato autorizzato in associazione a PLD sulla base di uno studio positivo che ha evidenziato un rapporto rischi/benefici favorevole in pazienti con cancro dell’ovaio recidivante platino-sensibile (studio 301). Il nuovo studio 3006 non è stato in grado di fornire evidenze contro l’ipotesi statistica secondo cui l’OS è identica tra Yondelis + PLD e PLD. I risultati dello studio 3006, inoltre, non forniscono né un livello né una forza delle evidenze cliniche che consentirebbero di concludere che

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non vi siano effetti clinicamente favorevoli dell’associazione Yondelis + PLD in termini di OS e PFS nel cancro dell’ovaio platino-sensibile di terza linea.

Il rapporto rischi/benefici positivo stabilito per l’indicazione per il cancro dell’ovaio sulla base dello studio 301 di fase III ben condotto, che evidenzia gli effetti favorevoli di Yondelis + PLD in termini di PFS in pazienti con cancro dell’ovaio recidivante platino-sensibile, rimane quindi invariato.

Inoltre, il CHMP ha raccomandato che l’autorizzazione all’immissione in commercio di questo prodotto sia modificata in modo che il paragrafo 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto rispecchi i risultati dello studio 3006.

Motivi del parere del CHMP

Considerando che:

• il comitato ha preso in esame la procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 per Yondelis;
• il comitato ha esaminato la relazione sullo studio clinico ET743-OVC-3006, uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, multicentrico progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza della trabectedina in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata come chemioterapia di terza linea in pazienti con recidiva avanzata di cancro dell’ovaio epiteliale, cancro peritoneale primitivo o cancro della tuba di Falloppio;
• il comitato ha osservato che, in seguito a una prima analisi della futilità ad interim non prevista, il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) ha richiesto per lo studio 3006 un’ulteriore analisi della futilità al 45 % degli eventi (232 eventi). Questa analisi, che non era prevista nel protocollo, ha portato l’IDMC a raccomandare l’interruzione dello studio in considerazione della futilità dell’endpoint primario (OS) oltre che del rischio eccessivo in base allo squilibrio degli eventi avversi non in favore del braccio sperimentale, dopo di che lo sponsor ha interrotto anticipatamente lo studio 3006;
• il comitato ha inoltre osservato che esistono differenze tra lo studio 3006 e lo studio 301 (studio cardine per l’autorizzazione dell’indicazione per il cancro dell’ovaio) in termini di numero di linee di terapia precedenti, stato di sensibilità al platino ed endpoint primario; tali differenze precludono un confronto adeguato tra popolazioni ed esiti. Tali differenze tra gli studi sono di ostacolo a un adeguato confronto tra popolazioni ed esiti;
• nel complesso il comitato ha ritenuto che i dati dello studio 3006, interrotto anticipatamente, non forniscano il livello e la forza delle evidenze cliniche necessari per trarre conclusioni in merito all’assenza di effetti favorevoli in pazienti con cancro dell’ovaio platino-sensibile di terza linea;
• il comitato ha osservato che, nel complesso, nello studio 3006 il profilo di sicurezza di Yondelis + PLD sembra coerente con il profilo di sicurezza noto per questa combinazione. Nonostante i pazienti nel braccio Yondelis + PLD dello studio abbiano sofferto un maggior numero di eventi avversi rispetto ai pazienti nel braccio PLD, non si tratta di un risultato inatteso nel caso del confronto tra un trattamento combinato e una monoterapia;
• il comitato ha pertanto concluso che il rapporto rischi/benefici positivo di Yondelis nell’indicazione per il cancro dell’ovaio, che era stato stabilito sulla base dello studio 301 di fase III ben condotto che evidenziava effetti favorevoli di Yondelis in associazione a doxorubicina liposomiale pegilata in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con cancro dell’ovaio recidivante platino-sensibile, rimane invariato;