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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Yescarta 0,4 – 2 × 108 cellule dispersione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

2.1 descrizione generale

Yescarta (axicabtagene ciloleucel) è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da riconoscere l’antigene CD19. Per preparare Yescarta, le cellule T del paziente vengono prelevate e modificate geneticamente ex vivo mediante trasduzione retrovirale in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene, detto CAR (chimeric antigen receptor ), contenente un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta. Le cellule T CAR-positive anti-CD19 vive vengono moltiplicate e reinfuse nel paziente, dove saranno in grado di riconoscere ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19.

2.2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola sacca per infusione di Yescarta, specifica per il paziente, contiene una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 mL, per una dose target di 2 × 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106 – 2 × 106 cellule/kg), con un massimo di 2 × 108 cellule T CAR anti-CD19.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni sacca di Yescarta contiene 300 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Yescarta deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici ed istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Yescarta. Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome , CRS). Il centro clinico deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Posologia

Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Una singola dose di Yescarta contiene 2 × 106 cellule T CAR-positive vive per kg di peso corporeo (o un massimo di 2 × 108 cellule T CAR-positive vive per i pazienti con peso ≥ 100 kg) in circa 68 mL di dispersione in una sacca per infusione.

La disponibilità di Yescarta deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.

Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)

Pre-medicazione

Monitoraggio

Popolazioni speciali

Pazienti con infezione da virus dell’immunode­ficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV)

Non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con infezione attiva da HIV, HBV o HCV.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Yescarta nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’efficacia è risultata in linea con quella della popolazione generale dei pazienti trattati.

Modo di somministrazione

Yescarta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.

Yescarta non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Precauzioni da osservare prima di manipolare o somministrare il medicinale

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Yescarta devono adottare precauzioni appropriate (indossare guanti e occhiali) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione per l’infusione

In ogni caso, l’infusione di Yescarta deve iniziare entro 30 minuti dal termine dello scongelamento.

Somministrazione

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pompa peristaltica.

Per le istruzioni sulla manipolazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni successivo alla data di scadenza del medicinale.

Informazioni generali

Yescarta è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, occorre verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Yescarta. Non procedere all’infusione di Yescarta se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.

I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni dopo l’infusione per identificare segni e sintomi di una potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono prendere in considerazione il ricovero ospedaliero per i primi 10 giorni dopo l’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

Ai pazienti deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o reazioni avverse neurologiche. Deve essere

preso in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.

Motivi per posticipare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Yescarta, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni:

ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti.

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Test sierologico

Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunode­ficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Yescarta (vedere paragrafo 4.2).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Yescarta non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologie attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata, sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.

Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC)

Non vi è esperienza sull’uso di Yescarta in pazienti con linfoma primitivo del SNC. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Yescarta in questa popolazione non è stato stabilito.

Sindrome da rilascio di citochine

Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS, di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni potenzialmente letali e morte, sono stati osservati molto comunemente con Yescarta, con un periodo di insorgenza da 1 a 12 giorni (vedere paragrafo 4.8). La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1. Per la CRS moderata o severa associata a Yescarta è stata somministrata una terapia a base di un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) come tocilizumab.

Presso il centro, per ciascun paziente, deve essere presente e disponibile almeno 1 dose di tocilizumab per ciascun paziente da somministrare prima dell'infusione di Yescarta. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente al fine di rilevare precocemente eventuali segni e sintomi di CRS per almeno 10 giorni presso una struttura clinica qualificata. Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente dovrà essere monitorato a discrezione del medico.

Occorre raccomandare ai pazienti di rimanere nei pressi di una struttura qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi in caso di CRS moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 1. I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria. Per i pazienti che manifestano la CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca. In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.

Yescarta non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano state risolte.

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È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.

La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. In caso di neutropenia febbrile, valutare la presenza di infezioni e trattare con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre misure di supporto secondo pratica clinica.

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sin­drome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocy­tosis/macropha­ge activation syndrome , HLH/MAS).

Yescarta continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Yescarta.

Tabella 1: Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento

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N/A = non disponibile/ap­plicabile.

(a) Lee et al 2014.

(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.

© Consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.

Reazioni avverse neurologiche

Nei pazienti trattati con Yescarta, sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse neurologiche severe, potenzialmente letali o mortali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale, quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con Yescarta sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale. I pazienti devono essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse neurologiche (Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per almeno 10 giorni dopo l’infusione presso la struttura clinica qualificata per identificare segni e sintomi di tossicità neurologica. Dopo i primi 10 giorni dall’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. Al paziente deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di tossicità neurologica. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.

I pazienti che manifestano tossicità neurologiche di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria. Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali. Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi per la prevenzione delle crisi convulsive secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore. Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Yescarta. Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.

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a. La terapia alternativa include, tra gli altri: anakinra, siltuximab, ruxolitinib, ciclofosfamide, IVIG e ATG.

Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con Yescarta sono state osservate molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione di Yescarta e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

Dopo l’infusione di Yescarta in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi ed altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.

Riattivazione dell’HBV

I pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione dell’HBV, che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Deve essere eseguito il test di screening per HBV, HCV e HIV prima di prelevare le cellule per la produzione del medicinale Yescarta.

Citopenie prolungate

I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Yescarta. Dopo l’infusione di Yescarta sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore.

Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Yescarta.

Ipogammaglobu­linemia

I pazienti trattati con Yescarta possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobu­linemia. L’ipogammaglo­bulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti

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trattati con Yescarta. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Yescarta devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Reazioni di ipersensibilità

Con l’infusione di Yescarta possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in Yescarta.

Tumori secondari

I pazienti trattati con Yescarta possono sviluppare tumori secondari. È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari. In caso di tumori secondari, contattare il titolare dell’AIC per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Yescarta, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Precedente trattamento con terapia anti-CD19

Vi è una limitata esperienza con Yescarta in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19.

Yescarta non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per sacca per infusione, equivalenti al 15% dell’apporto giornaliero di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto corrispondente a 2 g.

E’ previsto che i pazienti saranno iscritti in un registro e seguiti al fine di comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Yescarta.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Yescarta.

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Yescarta non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno

6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Yescarta e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con Yescarta.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione

Prima di iniziare il trattamento con Yescarta, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.

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Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia di linfodeplezione.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Yescarta.

Gravidanza

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Yescarta in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi su animali con Yescarta sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Yescarta possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Yescarta non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Yescarta.

Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Yescarta.

Allattamento

Non è noto se Yescarta sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Yescarta sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Yescarta compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di Yescarta o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Yescarta nello studio ZUMA-1, uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/re­frattario hanno ricevuto cellule T CAR-positive anti-CD19 sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. La durata mediana del follow-up era di 27,4 mesi.

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (93%), encefalopatia (58%) e infezioni (39%).

Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (16%), infezioni batteriche (6%), neutropenia febbrile (6%), infezioni virali (5%) e piressia (5%).

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Le reazioni avverse di Grado 3 o superiore più comuni includevano encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), afasia (7%), infezioni virali (6%), delirium (6%), ipotensione (6%) e ipertensione (6%).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono presentate le reazioni avverse riportate provenienti da sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco identificate con Yescarta

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Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale.

* La disfagia è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica ed encefalopatia

Descrizione di alcune reazioni avverse

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La CRS si è verificata nel 93% dei pazienti. L’undici percento (11%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale e mortale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 2 giorni (intervallo: 1–12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2–29 giorni). Il 98% dei pazienti è guarito dalla CRS.

I segni e sintomi più comuni associati alla CRS includevano piressia (83%), ipotensione (44%), tachicardia (24%), ipossia (23%), e brividi (20%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano lesione traumatica renale acuta, fibrillazione atriale, tachicardia

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ventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e HLH/MAS. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Reazioni avverse neurologiche

Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 67% dei pazienti. Il trentadue percento (32%) dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 5 giorni (intervallo: 1–17 giorni). La durata mediana è stata di 13 giorni (intervallo: 1–191 giorni). La maggior parte dei pazienti è guarita dai sintomi associati alle reazioni avverse neurologiche, tranne 4 pazienti con reazioni avverse neurologiche in atto al momento del decesso. I decessi erano dovuti ad altre cause.

I segni e sintomi più comuni associati alle reazioni avverse neurologiche includevano encefalopatia (58%), cefalea (40%), tremore (31%), capogiro (21%), afasia (18%) e delirium (17%). Nei pazienti cui è stato somministrato Yescarta sono state osservate reazioni avverse gravi, tra cui encefalopatia (22%), afasia (4%), delirium (4%) e crisi convulsive (1%).

Altre reazioni avverse neurologiche sono state segnalate meno frequentemente in sperimentazioni cliniche e comprendevano disfagia (5%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,2%).

Nel contesto di tossicità neurologica, dopo l’immissione in commercio, è stato riportato edema del midollo spinale.

Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Neutropenia febbrile e infezioni

Dopo l’infusione di Yescarta è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 36% dei pazienti. Il 39% dei pazienti nello studio ZUMA-1 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 26% dei pazienti. Infezioni di Grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 19%, 9% e 6% dei pazienti. Le infezioni più comuni sono state a carico del tratto respiratorio. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate

L’80%, il 45% e il 40% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), anemia e trombocitopenia di Grado 3 o superiore. Il 26%, il 24% e il 10% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, trombocitopenia e anemia prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successi­vamente). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore presenti successivamente al giorno 93 si sono verificate rispettivamente nell’11%, nel 7% e nel 3% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobu­linemia

Nello studio ZUMA-1, l’ipogammaglo­bulinemia si è verificata nel 16% dei pazienti. Cumulativamente, 33 soggetti (31%) su 108 hanno ricevuto terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell’analisi a 24 mesi. Vedere paragrafo 4.4. per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L’immunogenicità di Yescarta è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Tre pazienti erano risultati positivi all’anti-FMC63 prima di essere trattati con Yescarta. L’impatto di questi anticorpi sull’efficacia o sulla sicurezza è stato irrilevante.

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Popolazioni speciali

Vi è un’esperienza limitata con Yescarta in pazienti di età ≥ 75 anni. Generalmente, la sicurezza e l’efficacia sono risultate simili tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti con < 65 anni trattati con Yescarta. Gli esiti sono risultati coerenti tra i pazienti con valore di ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 e 1 e per lo stesso sesso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Yescarta.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione

Yescarta è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe ingegnerizzate, le quali si legano alle cellule tumorali che esprimono l’antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del riconoscimento delle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, i domini costimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce apoptosi e necrosi delle cellule che esprimono l’antigene CD19.

Effetti farmacodinamici

Nella fase 2 dello studio ZUMA-1, terminata l’infusione di Yescarta, le risposte farmacodinamiche sono state valutate in un periodo di 4 settimane, misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα. Il picco nell’aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all’infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.

A causa dell’effetto “on-target /off-tumor ” di Yescarta, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Tra 73 pazienti con campioni valutabili al basale, il 40% presentava cellule B rilevabili; l’aplasia delle cellule B osservata nella maggior parte dei pazienti al basale è stata attribuita a terapie precedenti. Dopo il trattamento con Yescarta, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 20% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 22% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 56% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e il 77% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. I pazienti non erano tenuti ad essere seguiti successivamente alla progressione; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituita da pazienti rispondenti.

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Le analisi eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS e reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di IL-15 e IL-6 sono associati a CRS o reazioni avverse neurologiche di Grado 3 o superiore.

Efficacia e sicurezza clinica

DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare (ZUMA-1)

Un totale di 108 pazienti è stato trattato con Yescarta nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da NHL refrattario o recidivante aggressivo a cellule B. L’efficacia era valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL, N = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell’OMS del 2008. I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e linfoma a cellule B ad alto grado di malignità (HGBCL), in base alla classificazione dell’OMS del 2016. Per 47 pazienti è stato possibile valutare lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovraespressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBCL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBCL non altrimenti specificato (NAS). In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano un tipo GCB e 17 un tipo ABC.

I pazienti eleggibili avevano una età ≥ 18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (PD) o stabile (SD) come risposta migliore all’ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant , ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non erano idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant , SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 51,1 mesi (ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.

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Yescarta è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di Yescarta. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di Yescarta.

Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto Yescarta. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di eventi avversi gravi dopo l’arruolamento e prima dell’infusione. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 14–51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16–73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi; la popolazione mITT comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto Yescarta.

La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate , ORR). Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response , DOR), la sopravvivenza globale (overall survival , OS) e la gravità degli eventi avversi. L’ORR era prespecificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso prespecificato del 20% (P < 0,0001).

Nell’analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l’ORR è stato pari al 72%, mentre il tasso di risposta completa (complete response , CR) è stato del 51%, come determinato da un comitato di revisione indipendente. Nell’analisi di follow-up a 12 mesi (Tabella 5), l’ORR è stato del 72%, il tasso di CR del 51%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mese (intervallo: da 0,8 a 6,3 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una risposta parziale (partial response , PR). Dei 52 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 9 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR nell’arco di 6,5 mesi. L’ORR nei PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare è stato in entrambi i casi dell’88%. I tassi di CR sono stati rispettivamente del 75% e 56%. Nei 111 pazienti della popolazione ITT, l’ORR era pari al 66% e la CR al 47%. Gli altri outcome erano coerenti con quelli della popolazione mITT.

Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, basata sulla popolazione mITT (risultati derivanti da un comitato di revisione indipendente), il tasso di ORR e CR era rispettivamente pari al 74% e al 54%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mesi (intervallo: da 0,8 a 12,2 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una PR (Tabella 5). Dei 55 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 10 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR 12 mesi dopo l’infusione di Yescarta. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non erano state raggiunte (Tabella 5). In un’analisi a 36 mesi (follow-up mediano dello studio di 39,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 47 pazienti (47*%) ancora vivi. In un’analisi a 48 mesi (follow-up mediano dello studio di 51,1 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 25,8 mesi con 43 pazienti (44*%) ancora vivi.

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*La stima della sopravvivenza globale a 3 e 4 anni con il metodo Kaplan-Meier è stata, rispettivamente, del 47% e 44%.

Nella fase 1 dello studio ZUMA-1, sono stati trattati 7 pazienti. Cinque pazienti avevano risposto, di cui 4 in modo completo (CR). All’analisi di follow-up a 12 mesi, 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 24 mesi dall’infusione di Yescarta. All’analisi di follow-up a 24 mesi, questi 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 30–35 mesi dall’infusione di Yescarta.

Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1

NV= Non valutabile (non raggiunto)

a La durata della risposta è stata censurata al momento dell’SCT per i soggetti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta.

Note: L’analisi a 12 mesi ha avuto un follow-up mediano di 15,1 mesi. L’analisi a 24 mesi ha avuto un follow-up mediano di 27,1 mesi. L’OS si riferisce al tempo tra la data della leucaferesi (ITT) o dell’infusione di Yescarta (mITT) al decesso per qualsiasi causa.

SCHOLAR-1

È stata condotta un’analisi combinata retrospettiva, a livello paziente, degli outcome nel NHL aggressivo refrattario (N=636) (Crump et al., 2017) per fornire conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 20% e del contesto storico per l’interpretazione dei risultati dello studio ZUMA-1. L’analisi ha incluso pazienti che non avevano risposto (SD o PD) all’ultima linea di terapia oppure che erano recidivati entro i 12 mesi successivi all’ASCT. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento con terapia standard disponibile. L’ORR è stato del 26% [IC 95% (21, 31)], il tasso di CR del 7% [IC 95% (3, 15)], con una OS mediana di 6,3 mesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 8–15 giorni dall’infusione di Yescarta. Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (Cmax) è risultato pari a 38,3 cellule/µL (intervallo: 0,8–1513,7 cellule/μL), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/µL dopo un mese (intervallo: 0–167,4 cellule/μL) e a un valore mediano di 0,4 cellule/µL trascorsi 3 mesi (intervallo 0–28,4 cellule/μL) dall’infusione di Yescarta.

L’età (fascia: 23–76 anni) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull’AUC e la Cmax di Yescarta.

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Il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il livello mediano di Cmax delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N=71) era superiore del 216% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N=25) (43,6 cellule/μL versus 20,2 cellule/μL). L’AUCGiorno 0–28 osservata nei pazienti rispondenti (N=71) è stata superiore del 253% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N=25) (562,0 giorni x cellule/μL versus 222,0 giorni x cellule/μL).

Yescarta comprende cellule T autologhe umane. I prodotti metabolici previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano eliminate nel tempo. I livelli di cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotti verso i livelli di background al mese 3 successivo all’infusione.

Non sono stati condotti studi con Yescarta in pazienti con danno epatico e renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Yescarta contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono dosaggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di Yescarta.

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di Yescarta su fertilità, riproduzione e sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cryostor CS10

Cloruro di sodio

Albumina umana

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Yescarta è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ –150 °C.

La stabilità di Yescarta, una volta completato lo scongelamento, è pari a un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (tra 20 °C e 25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di Yescarta abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti. Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Le sacche di Yescarta devono essere conservate in azoto liquido in fase gassosa a temperatura ≤ –150 °C e Yescarta deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che egli riceva cellule autologhe vive e vitali.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente di circa 68 mL di dispersione cellulare.

Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.

Devono essere adottate precauzioni per il trasporto e lo smaltimento del medicinale.

Yescarta deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici.

Yescarta contiene cellule ematiche umane geneticamente modificate. È necessario seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana per il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale. Tutti i materiali che sono entrati in contatto con Yescarta (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana.

L’esposizione accidentale a Yescarta deve essere evitata. In caso di esposizione accidentale occorre seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana, che possono includere il lavaggio della cute contaminata e la rimozione degli indumenti contaminati. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con Yescarta devono essere decontaminati utilizzando un disinfettante appropriato.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1299/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

Kite Pharma, Inc.

2355 Utah Avenue

El Segundo

California

CA 90245

Stati Uniti

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Paesi Bassi

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

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Il RMP aggiornato deve essere presentato:

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantirà che gli ospedali e i relativi centri associati che dispensano Yescarta siano specificatamente qualificati in base al programma concordato di controllo e distribuzione come segue:

programma educazionale.

Programma educazionale – Prima del lancio di Yescarta in ogni Stato Membro il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato del materiale educazionale con l’Autorità Competente Nazionale.

Programma educazionale per gli operatori sanitari

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato Membro ove viene commercializzato Yescarta, tutti gli operatori sanitari autorizzati alla prescrizione, dispensazione e somministrazione di Yescarta riceveranno un documento guida per:

– facilitare l’identificazione della sindrome da rilascio di citochine (CSR) e delle reazioni

avverse neurologiche gravi

– facilitare la gestione della CSR e delle reazioni avverse neurologiche gravi

– assicurare un adeguato monitoraggio della CSR e delle reazioni avverse neurologiche gravi

– facilitare la consegna delle informazioni importanti ai pazienti

– garantire che le reazioni avverse siano segnalate adeguatamente e in modo appropriato

– garantire che siano fornite istruzioni dettagliate sulla procedura di scongelamento

– prima del trattamento assicurare che sia disponibile presso la struttura clinica almeno una

dose di tocilizumab per ogni paziente; Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea dei medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.

Programma educazionale per il paziente

Per informare e spiegare ai pazienti

– i rischi della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, associate a Yescarta

– la necessità di riportare immediatamente i sintomi al medico curante

– la necessità di rimanere nei pressi della struttura dove Yescarta è stato somministrato per

almeno 4 settimane dopo l’infusione di Yescarta

– la necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente

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