VYNTERSKARUM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

QUETIAPINA SANDOZ BV 50 mg compresse a rilascio prolungato

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato da 50 mg contiene 50 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti: 140.925 mg di lattosio monoidrato e 5,1 mg di sodio per compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film, di color pesca, rotonde, biconvesse, con impresso “Q50” su un lato e lisce sull’altro lato.

Nota : diametro della compressa 11.2 ± 0.2 mm.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

QUETIAPINA SANDOZ BV è indicato per :

– Trattamento della schizofrenia, compresa:

– Trattamento del disturbo bipolare:

– Trattamento aggiuntivo di episodi depressivi maggiori nei pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) che hanno avuto una risposta sub-ottimale alla monoterapia con antidepressivi (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento, i medici devono prendere in considerazione il profilo di sicurezza di QUETIAPINA SANDOZ BV (vedere paragrafo 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Adulti

QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere somministrato almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg, tuttavia, se clinicamente giustificato, il dosaggio può essere aumentato a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere somministrato la sera prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con il dosaggio da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti responsivi a QUETIAPINA SANDOZ BV per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con QUETIAPINA SANDOZ BV allo stesso dosaggio somministrato la sera, prima di coricarsi. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere somministrato la sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2, e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine, come terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo 5.1) e di 50 mg/die in studi clinici a breve-termine in monoterapia. A dosi superiori aumenta il rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento iniziando con 50 mg/die. L’eventuale incremento della dose da 150 a 300 mg/die deve essere basato sulla valutazione del singolo paziente.

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Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di Quetiapina compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con QUETIAPINA SANDOZ BV alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali del dosaggio.

Anziani

Come per altri antipsicotici ed antidepressivi, QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere utilizzato con cautela negli anziani, specie durante le prime fasi del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di QUETIAPINA SANDOZ BV avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. La dose iniziale per gli anziani è pari a 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino ad un dosaggio efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Negli anziani con episodi depressivi maggiori associati a MDD, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1–3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e a 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando da 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore ai 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa.

Pazienti con compromissione epatica

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere usato con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con funzione epatica compromessa deve essere di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Popolazione pediatrica

QUETIAPINA SANDOZ BV non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici con quetiapina controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

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Non tutti i regimi di dosaggio sono praticabili/pos­sibili con il dosaggio di QUETIAPINA SANDOZ BV e sono disponibili in commercio altri medicinali contenenti quetiapina.

Modo di somministrazione

QUETIAPINA SANDOZ BV deve essere somministrato una volta al giorno, lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle o frantumarle.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1..

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Poiché QUETIAPINA SANDOZ BV è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nei pazienti con MDD, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine nei pazienti con MDD non sono state valutate nella terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state analizzate in pazienti adulti in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Quetiapina non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Gli studi clinici condotti con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere implicazioni diverse nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali) e uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi sugli adulti (aumenti della pressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state anche osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di

4 sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

La depressione è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino ad una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci di miglioramento. Inoltre i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio per la patologia trattata.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono essere pertanto adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali di trattamento e in seguito alle variazioni del dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina, rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). Negli studi clinici su pazienti con MDD l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) è risultata pari a 2,1% (3/144) per la quetiapina e 1,3% (1/75) per il placebo.

In studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo

5 maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, è necessario considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi cinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di terapia ed è prevalentemente d’intensità da lieve a moderata.

I pazienti affetti da depressione bipolare ed i pazienti con episodi depressivi maggiori associati a MDD che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’ interruzione del trattamento.

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

Quetiapina deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. La quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, particolarmente durante la fase iniziale di titolazione della dose, e pertanto in questo caso deve essere considerata una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Non sono disponibili dati sull'incidenza delle crisi epilettiche in pazienti con

6 storia di disturbi convulsivi. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinfosfochi­nasi. In tali circostanze, la terapia con quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati non comunemente casi gravi di neutropenia (conta di neutrofili <0,5 X 109/L). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Nel corso dell’esperienza postmarketing, l’interruzione della terapia con quetiapina ha indotto la risoluzione della leucopenia e/o neutropenia. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di leucociti (WBC) ed un’anamnesi positiva di neutropenia indotta da farmaci. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/L. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 X 109/L). (vedere paragrafo 5.1).

Vedere anche il paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata soltanto se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale, e se necessario, sostituita da un farmaco noninduttore (ad es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Raramente sono stati riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete preesistente occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. E’ consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in accordo alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di iperglicemia, (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale, ed una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). I cambiamenti dei lipidi devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

A causa delle possibili variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedere iperglicemia) e lipidi osservate negli studi clinici, i pazienti (anche quelli con valori normali al basale) possono mostrare un peggioramento del profilo di rischio metabolico, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), non è stata associata ad incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza post-marketing il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario esercitare cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. È necessario esercitare cautela anche nella prescrizione della quetiapina con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, particolarmente negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Dopo improvvisa interruzione della terapia con quetiapina sono stati riportati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri ed irritabilità. È consigliabile un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

Anziani con psicosi correlata alla demenza

L’uso di quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in

8 altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere utilizzato con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici, è stato riferito un incremento del rischio di morte rispetto al placebo negli anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti, (n=710; età media: 83 anni; range: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% versus 3,2% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti di questi studi clinici sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte negli anziani con demenza.

Con quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (VTE). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per VTE, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per VTE prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

La pancreatite è stata riportata negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non per tutti i casi era possibile identificare i fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori che sono noti per essere associati a pancreatite, come aumento di trigliceridi (vedere paragrafo 4.8), calcoli biliari e consumo di alcol.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

QUETIAPINA SANDOZ BV contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poichè la quetiapina esplica la sua attività primariamente sul sistema nervoso centrale, deve essere usata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio d’interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento della AUC di quetiapina di 5–8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio clinico in pazienti trattati con dopi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance della quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica della quetiapina (misurata dalla AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori sia graduale e, se necessario, che venga sostituita da farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo la farmacocinetica della quetiapina.

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La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance di quetiapina di circa il 70%.

La somministrazione concomitante con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina.

In uno studio di 6 settimane, randomizzato, di litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, è stata osservata una maggiore incidenza di eventi extrapiramidali correlati (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo litio add-on rispetto al gruppo placebo add-on (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione contemporanea di sodio valproato e quetiapina non influenza in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti trattati con valproato, quetiapina o entrambi, ha mostrato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in combinazione rispetto ai gruppi trattati in monoterapia.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

È necessario esercitare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo del QT.

In pazienti trattati con quetiapina sono stati segnalati casi di risultati falsipositivi negli immunodosaggi enzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici Si raccomanda conferma dei risultati dubbi di screening immunoenzimatico mediante appropriate tecniche cromatografiche.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina durante la gravidanza umana non sono state ancora stabilite. Finora non sono emerse indicazioni negative dai test sugli animali, tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto. Pertanto quetiapina deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se i benefici giustificano i potenziali rischi. In seguito all’ uso di quetiapina in gravidanza, sono stati osservati sintomi di astinenza neonatale.

I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici (incluso quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio,

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disturbi dell'assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Sono stati pubblicati casi di escrezione di quetiapina nel latte materno umano, tuttavia il grado di escrezione non era concordante. Le donne che allattano al seno devono pertanto essere avvertite di evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con quetiapina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quetiapina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli. A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può causare sonnolenza e capogiri e pertanto può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro sensibilità individuale al farmaco.

4.8 effetti indesideratile reazioni avverse al farmaco (adr) più comunemente riportate con quetiapina sono sonnolenza, capogiri, secchezza delle fauci, mal di testa, sintomi da astinenza (interruzione), aumento dei livelli sierici di trigliceridi, innalzamento di colesterolo totale (principalmente colesterolo ldl), diminuzione del colesterolo hdl, aumento di peso, diminuzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina è riportata nella tabella seguente, secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convezione: Molto comune (da ≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) , molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto Riduzione dei livelli di emoglobina 23

comune:

Comune: Leucopenia 1, 29, riduzione della conta dei neutrofili,

aumento degli eosinofili 28

Non comune: Trombocitopenia, anemia, riduzione della conta delle piastrine14

Raro: Agranulocitosi 27

Non nota: Neutropenia 1

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Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convezione: Molto comune (da ≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) , molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

1. Vedere paragrafo 4.4.

2. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti (aumenti dai livelli normali pari a > 3X ULN in qualsiasi momento) asintomatici delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina.

4. Come altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a capogiri , tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. (Vedere paragrafo 4.4).

5. In casi molto rari è stata riportata esacerbazione del diabete preesistente.

6. Il calcolo della frequenza di queste ADR deriva esclusivamente dai dati post-marketing di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

7. Glucosio a digiuno ≥ 126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glucosio non a digiuno ≥ 200 mg/dL(≥ 11,1 mmol/L) in almeno un’occasione.

8. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

9. Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento in pazienti adulti.

1 0.I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco.

11.Trigliceridi ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione.

12.Colesterolo ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione. E’ stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

13.Vedere il testo sotto.

14.Piastrine ≤100 × 109/L in almeno un’occasione.

15.Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome maligna da neurolettici.

16.Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento.

17.Possono provocare cadute.

18.Colesterolo HDL: <40 mg/dL (<1,025 mmol/L) nei maschi; <50 mg/dL (<1,282 mmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione.

19.Incidenza di pazienti con passaggio del QTc passato da <450 msec a ≥ 450 msec, con un aumento in ≥30 msec. Negli studi clinici con

15 quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo

20. Passaggio da > 132 mmol/L a ≤ 132 mmol/L in almeno un’occasione.

21.Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

22.Vedere paragrafo 5.1

23.Si è verificata diminuzione di emoglobina a ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) nei maschi, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) nelle femmine in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, inclusi gli studi di estensione in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media di emoglobina in qualsiasi momento è stata pari a –1,50 g/dL.

24.Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o preesistenti malattie cardiorespiratorie concomitanti.

25.Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come < 0.8 x LLN (pmol/L) e la variazione della TSH è > 5 mIU/L in qualunque momento.

26.Sulla base dell'aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni di età).

27.Variazioni dei valori basali dei neutrofili da >=1.5 × 109/L a <0.5 × 109/L in qualsiasi momento durante il trattamento.

28.Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni negli eosinofili sono definite come >1 × 109 cellule/L in qualunque momento.

29.Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni nelle WBC sono definite come ≤ 3 × 109 cellule/L in qualunque momento.

30.Basati su segnalazioni di eventi avversi relativi a sindrome metabolica derivanti da studi clinici con quetiapina.

31.Durante gli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici quali peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4).

32.Vedere paragrafo 4.6

33.Può verificarsi vicino o all'inizio del trattamento ed essere associato ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata su segnalazioni di eventi avversi di bradicardia e relativi eventi in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le stesse ADR sopra descritte per i pazienti adulti devono essere considerate per i bambini e gli adolescenti. La seguente tabella riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto Aumento dell’appetito

comune:

Patologie del sistema nervoso

Comune: Sincope

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Rinite

Patologie gastrointestinali

Molto Vomito

comune:

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Irritabilità 3

Esami diagnostici

Molto Innalzamenti dei livelli di prolattina , aumenti della

comune: pressione sanguigna

In generale, i segni e i sintomi riferiti sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, come ad esempio sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Esito fatale è stato riportato in studi clinici in seguito a sovradosaggio acuto di 13,6 grammi, e negli studi post-marketing a dosi pari a 6 grammi di sola quetiapina. Tuttavia, è stata riportata anche sopravvivenza in seguito a sovradosaggi acuti fino a 30 grammi. Nell’esperienza postmarketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio di sola quetiapina che hanno causato decesso o coma. Inoltre, i seguenti effetti sono stati riportati in caso di sovradosaggio in monoterapia con quetiapina: prolungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio, e/o agitazione.

I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci, e si raccomandano quindi procedure di terapia intensiva, compresi l’instaurazione ed il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, monitorando la funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate, quali fluidi per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici. Epinefrina e dopamina devono essere evitate, poiché la stimolazione beta può peggiorare l'ipotensione in una situazione di blocco alfa indotto da quetiapina.

Un’accurata supervisione medica ed un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici: Diazepine, oxazepine e tiazepine

Codice ATC: N05A H04

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina ed il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmetti­toriali. La

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) in confronto agli antipsicotici tipici. Inoltre, la norquetiapina presenta un’elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Sia la quetiapina che la norquetiapina possiedono inoltre un’elevata affinità per i recettori istaminergici ed α1 adrenergici, ed una ridotta affinità per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1A. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. E’ in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori D2-dopaminergici. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori D2 dopaminergici. Dopo somministrazione cronica, la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una propensione minima all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (Vedere paragrafo 4.8).

L’efficacia di quetiapina a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, ed in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da quetiapina a rilascio immediato a quetiapina a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio clinico controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione quetiapina a rilascio prolungato a dosi di 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

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In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla quota di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quelle di randomizzazione. Nei pazienti stabilizzati con quetiapina a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati ad una dose giornaliera equivalente di quetiapina a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con quetiapina a rilascio prolungato per 16 settimane, quetiapina a rilascio prolungato si è dimostrato più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con quetiapina a rilascio prolungato contro il 68,2% dei pazienti trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con quetiapina a rilascio prolungato fino a 9 mesi (media 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento a lungo termine con quetiapina a rilascio prolungato.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, la quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla settimana 3 e 12. L’efficacia di quetiapina a rilascio prolungato è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in uno studio addizionale della durata di 3 settimane. Quetiapina a rilascio prolungato è stato somministrato in un intervallo di dosaggio compreso tra 400 e 800 mg/die e la dose media è stata di 600 mg/die circa. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali da moderati a gravi alla settimana 3 e 6 sono limitati; tuttavia, la terapia in associazione è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto addizionale alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o di tipo II, la somministrazione di 300 mg/die di quetiapina a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina a rilascio immediato da 300mg e 600mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza nell’entità dell’effetto tra

20 i pazienti che hanno ricevuto quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina a rilascio immediato da 300 o 600mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, con una dose totale giornaliera di 400 mg o 800 mg, in terapia associata al litio o al valproato.

In uno studio di 6 settimane, randomizzato, di litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, la differenza nel miglioramento medio sulla scala YMRS tra il gruppo litio add-on e il gruppo placebo add-on è stata di 2,8 punti e la differenza nella % dei responders (definito come un miglioramento del 50% rispetto al basale sulla scala YMRS) è stata del 11% (79% nel gruppo di litio add-on vs 68% nel gruppo placebo add-on).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo di ricomparsa di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, e che sono poi passati al trattamento con litio, i risultati indicano che il passaggio al trattamento con il litio non appare essere associato con un aumento dei tempi di recidiva di episodio di alterazione dell’umore

Due studi clinici a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. Quetiapina a rilascio prolungato 150 mg e 300 mg/die, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. al placebo pari a 2–3,3 punti).

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L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con MDD non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con quetiapina a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia quetiapina a rilascio prolungato è indicato solo come terapia complementare:

In tre su quattro studi a breve termine in monoterapia (fino a 8 settimane), condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, quetiapina a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi misurati dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2–4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, pazienti con episodi depressivi stabilizzati con trattamento in aperto con quetiapina a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere quetiapina a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con quetiapina a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 a 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, quetiapina a rilascio prolungato, somministrato in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die, ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo di –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere quetiapina a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1–3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 e fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.8 e “Sicurezza clinica”, sottostante) la tollerabilità di quetiapina a rilascio prolungato in dose singola giornaliera negli anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni è risultata pari al 19%.

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel MDD e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi

22 extrapiramidali è risultata pari all’8,9% per quetiapina contro il 3,8% per placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel MDD, l’incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata da 3 a 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio di 6 settimane, randomizzato, di litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta ha indicato che la combinazione di quetiapina a rilascio prolungato con litio porta ad un aumento degli eventi avversi (63% contro 48% in quetiapina a rilascio prolungato in combinazione con placebo). I risultati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali riportati nel 16,8% dei pazienti nel gruppo litio add-on e 6,6% nel gruppo placebo add-on, la maggior parte dei quali consisteva in tremore, riportato nel 15,6% dei pazienti nel gruppo litio add-on e nel 4,9% nel gruppo placebo add-on. L'incidenza di sonnolenza è stata maggiore nel gruppo quetiapina a rilascio prolungato con litio add-on (12,7%) rispetto al gruppo quetiapina a rilascio prolungato con placebo add-on (5,5%). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati nel gruppo litio add-on (8,0%) ha manifestato un aumento di peso (≥ 7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti nel gruppo placebo add-on (4,7 %).

Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione, l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del

23 periodo di randomizzazione aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno uno spostamento della conta dei neutrofili a< 1,5 X 109/L, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro l’ 1,5% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli spostamenti a > 0,5 – <1,0 × 109/L è stata la stessa (0,2%) sia nei pazienti trattati con quetiapina che nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) nei pazienti con conta dei neutrofili basale ≥1,5 X 109/L, l'incidenza di almeno una conta dei neutrofili < 1.5 X 109/L è stata del 2.9% e una conta dei neutrofili <0,5 X 109/L è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a piccole riduzioni dosecorrelate dei livelli degli ormoni tiroidei. L'incidenza degli scostamenti nel livello del TSH è stata 3,2% per quetiapina verso 2,7% per il placebo. L'incidenza dei reciproci scostamenti potenzialmente significativi dal punto di vista clinico nei livelli di T3 o T4 e TSH in questi studi clinici sono stati rari e le variazioni nei livelli degli ormoni tiroidei non sono generalmente associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T4 totale e libero è risultata massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni nel trattamento a lungo termine. In almeno 2/3 dei casi, la cessazione della terapia con quetiapina è stata associata ad un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con esposizione di almeno 21 mesi, per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg/die) la percentuale di pazienti con aumento del grado di opacità del cristallino non è risultata maggiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto al gruppo trattato con risperidone (10%).

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per

24 raggiungere un dosaggio mirato (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è risultata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥ 50%) sono state del 64% per quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia con quetiapina a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10–17 anni di età) con depressione bipolare, l'efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia di età.

Sicurezza clinica

Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l'incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L'incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 12,5% vs 6% nello studio della depressione bipolare. L'incidenza di eventi correlati al suicidio nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs 1,3% negli studi sulla schizofrenia, 1,0% vs 0% negli studi sulla mania bipolare, e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento dello studio sulla depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti aveva utilizzato quetiapina, al momento dell'evento.

Sicurezza a lungo termine

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n = 380 pazienti), con somministrazioni di dosi

25 flessibili di quetiapina comprese tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Per l’aggiustamento del dosaggio secondo la normale crescita nel lungo termine, è stato utilizzato un incremento di almeno una deviazione standard di 0,5% rispetto al basale dell’Indice di Massa Corporea (BMI) come indicatore di un significativo cambiamento clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfacevano questo criterio.

5.2 proprietà farmacocinetichela quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. quetiapina a rilascio prolungato raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (tmax). le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e doseproporzionale per dosi fino a 800 mg somministrate una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di quetiapina a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato a rilascio immediato (quetiapina a rilascio immediato), somministrato due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo stato stazionario. Nel confronto tra quetiapina a rilascio prolungato e quetiapina a rilascio immediato, l’AUC del metabolita norquetiapina è inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e della AUC di quetiapina a rilascio prolungato pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto alcun effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere quetiapina a rilascio prolungato una volta al giorno lontano dai pasti.

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5–50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 a 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro , è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio d’interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% circa nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzionalità epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco elevati; questi pazienti possono richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, anche se la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di quetiapina a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali di laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine.

Nel ratto, è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per la cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

Alla luce di queste osservazioni, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi per il paziente.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientilattosio monoidrato

Ipromellosa (K4M e K100 Premium LV CR) (E464)

Sodio cloruro

Povidone K-30 (E1201)

Cellulosa microcristallina silicizzata (cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra)

Talco (E553b)

Magnesio stearato (E470b)

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Opadry II Rosa 85F540003 contenente: polivinil alcol (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

30 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse da 50 mg di quetiapina a rilascio prolungato sono confezionate in blister bianco–opaco in PVC/PVDC-Alu o in blister Alu-Alu. Confezioni da 6, 10, 20, 28 30, 50, 60, 90 e 100 compresse per confezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz BV, Veluwezoom, 22 – 1327 AH Almere – Olanda

8 NUMERO(I)

AIC n. 043008010 –

"50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

6

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008022 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 10

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008034 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 20

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008046 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 28

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008059 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 30

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008061 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 50

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008073 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 60

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

AIC n. 043008085 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008097 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

AIC n. 043008109 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 6 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008111 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 10 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008123 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 20 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008135 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 28 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008147 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 30 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008150 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 50 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008162 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 60 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008174 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 90 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

AIC n. 043008186 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO " 100 COMPRESSE IN BLISTER ALU/ALU

9 data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10/01/2014

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

30

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Disturbi del sistema immunitario

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Livelli di prolattina (pazienti di età <18 anni): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 μg/L.

Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) o aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3–6 settimane) controllati con placebo, condotti in bambini e adolescenti.

Nota: La frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche in bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo