VUMERITY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

1. denominazione del medicinale

Vumerity 231 mg capsule rigide gastroresistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida gastroresistente contiene 231 mg di diroximel fumarato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente

Capsula bianca, di misura 0 (circa 18 mm di lunghezza), con stampato “DRF 231 mg” con inchiostro nero.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Vumerity è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (vedere paragrafo 5.1 per importanti informazioni sulle popolazioni per le quali l’efficacia è stata dimostrata).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Posologia

La dose iniziale è di 231 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 462 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

La riduzione temporanea della dose a 231 mg due volte al giorno può ridurre l’insorgenza di rossore e di reazioni avverse gastrointestinali. Entro 1 mese deve essere ripresa la dose raccomandata di 462 mg due volte al giorno.

Se un paziente dimentica una dose, non deve prendere una dose doppia. Il paziente può prendere la dose dimenticata solo rispettando un intervallo di 4 ore tra le dosi. In caso contrario, deve attendere la dose successiva programmata.

2

Popolazioni speciali

Anziani

Sulla base dei dati derivanti da studi non controllati, il profilo di sicurezza di diroximel fumarato in pazienti di età ≥55 anni sembra essere paragonabile ai pazienti di età <55 anni. Gli studi clinici su diroximel fumarato hanno incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni e non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter determinare se questi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Sulla base del meccanismo d’azione del principio attivo non vi è alcuna ragione teorica per cui siano necessari aggiustamenti della dose negli anziani.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza a lungo termine di diroximel fumarato non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Diroximel fumarato non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Vumerity nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Vumerity nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’indicazione di sclerosi multipla recidivante-remittente.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Vumerity deve essere ingerito intero e intatto. Le capsule non devono essere schiacciate o masticate e il contenuto non deve essere disperso nel cibo dato che il rivestimento della capsula previene gli effetti irritanti sull’intestino.

Vumerity può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che possono manifestare rossore o reazioni avverse gastrointestinali, l’assunzione con il cibo può migliorare la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri esteri dell’acido fumarico (vedere paragrafo 4.5).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive multifocal leukoencephalo­pathy , PML) sospetta o confermata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Diroximel fumarato e dimetilfumarato sono metabolizzati in monometil fumarato dopo la somministrazione orale (vedere paragrafo 5.2). Si prevede che i rischi attesi associati a diroximel fumarato siano simili a quelli riferiti per dimetilfumarato, sebbene non tutti i rischi di seguito elencati siano stati osservati specificamente con diroximel fumarato.

3

Esami del sangue/analisi di laboratorio

Negli studi clinici sono state osservate alterazioni delle analisi di laboratorio per la funzionalità renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.8). Le implicazioni cliniche di queste alterazioni non sono note. Una valutazione della funzionalità renale (ad es. creatinina, valori ematici di azoto ureico e analisi delle urine) è raccomandata prima dell’inizio della terapia con Vumerity, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6–12 mesi, come clinicamente indicato.

Dal trattamento con dimetilfumarato può derivare un danno epatico da farmaci, inclusi l’aumento degli enzimi epatici (≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)) e l’incremento dei livelli di bilirubina totale (≥ 2 volte ULN). Il tempo all’insorgenza può essere immediato, di diverse settimane o più lungo. La risoluzione delle reazioni avverse è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad es. alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e della bilirubina totale prima di iniziare il trattamento e durante lo stesso, come clinicamente indicato.

I pazienti trattati con diroximel fumarato possono sviluppare linfopenia (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un nuovo emocromo completo, compresi i linfociti. Qualora si riscontri una conta linfocitaria al di sotto del range normale, deve essere condotta un’attenta valutazione delle possibili cause prima di iniziare la terapia. Vumerity non è stato studiato nei pazienti con una conta linfocitaria pre-esistente bassa ed è necessario prestare attenzione durante il trattamento di questi pazienti. La terapia non deve essere iniziata in pazienti con linfopenia severa (conte linfocitarie <0,5 × 109/L).

Dopo l’inizio della terapia, è necessario effettuare una valutazione dell’emocromo completo, compresi i linfociti, ogni 3 mesi.

Si raccomanda una maggior vigilanza dei pazienti con linfopenia a causa di un maggior rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), come indicato di seguito:

È necessario monitorare le conte linfocitarie fino al loro recupero. A seguito del recupero e in assenza di opzioni terapeutiche alternative, le decisioni riguardo all’eventualità di ricominciare o meno la terapia con Vumerity dopo l’interruzione del trattamento si devono fondare sul giudizio clinico.

Imaging a risonanza magnetica (RM)

Prima di iniziare il trattamento, deve essere disponibile una RM al basale (solitamente entro 3 mesi) da usare come riferimento. La necessità di ulteriori esami di RM deve essere valutata in accordo alle raccomandazioni nazionali e locali. La RM può essere presa in considerazione nell’ambito dell’aumento del livello di vigilanza nei pazienti considerati a maggior rischio di PML. In caso di sospetto clinico di PML, è necessario eseguire immediatamente una RM a fini diagnostici.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

In pazienti trattati con dimetilfumarato sono stati segnalati casi di PML. La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può essere fatale o comportare una disabilità severa.

4

Con dimetilfumarato e altri medicinali contenenti fumarati si sono verificati casi di PML nell’ambito di una linfopenia (conte linfocitarie inferiori al limite inferiore di normalità (lower limit of normal , LLN). La linfopenia prolungata da moderata a severa sembra aumentare il rischio di PML con dimetilfumarato; tuttavia il rischio non può essere escluso neanche in pazienti con linfopenia lieve.

Altri fattori che possono contribuire all’aumento del rischio di PML nell’ambito della linfopenia sono:

I medici devono valutare i loro pazienti per stabilire se i sintomi siano indicativi di disfunzione neurologica e, in tal caso, se questi sintomi sono tipici della SM o se possono suggerire la PML.

Al primo segno o sintomo suggestivo di PML, Vumerity deve essere sospeso e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche, inclusa la determinazione del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale (CSF) mediante la metodologia della reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa. I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. I sintomi tipicamente associati alla PML sono vari, progrediscono nell’arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva di un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che provocano confusione e cambiamenti della personalità. I medici devono essere particolarmente attenti a sintomi suggestivi di PML che il paziente potrebbe non notare. Inoltre si deve raccomandare ai pazienti di informare del trattamento il partner o chi li assiste, poiché questi ultimi potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La PML può verificarsi soltanto in presenza di un’infezione da JCV. Si deve considerare che nei pazienti trattati con dimetilfumarato o Vumerity non è stata studiata l’influenza della linfopenia sull’accuratezza dell’analisi degli anticorpi anti-JCV sierici. Inoltre, si deve considerare che un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (in presenza di conte linfocitarie normali) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.

Se un paziente sviluppa la PML, la terapia con Vumerity deve essere interrotta definitivamente.

Precedente trattamento con terapie immunosoppressive o immunomodulanti

Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di diroximel fumarato in pazienti che passano da altre terapie che modificano il decorso della malattia. È possibile che terapie immunosoppressive precedenti contribuiscano allo sviluppo della PML.

Si sono verificati casi di PML in pazienti trattati in precedenza con natalizumab, per cui è noto il rischio di PML. I medici devono essere a conoscenza del fatto che i casi di PML verificatisi dopo recente interruzione di natalizumab possono non presentare linfopenia.

Inoltre, una maggioranza di casi di PML confermati con dimetilfumarato si è verificata in pazienti sottoposti a precedente trattamento immunomodulante.

Quando i pazienti passano da un’altra terapia che modifica il decorso della malattia a Vumerity, è necessario tenere in considerazione l’emivita e il meccanismo d’azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, al contempo, ridurre il rischio di riattivazione della SM. Si consiglia un emocromo completo prima dell’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento (vedere “Esami del sangue/analisi di laboratorio” sopra).

5

Compromissione renale severa

La sicurezza a lungo termine di diroximel fumarato non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Pertanto, è necessario usare cautela quando si considera il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione epatica severa

Diroximel fumarato non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, è necessario usare cautela quando si considera il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Patologia gastrointestinale attiva severa

Diroximel fumarato non è stato studiato nei pazienti affetti da malattia gastrointestinale attiva severa. Pertanto, è necessario usare cautela quando si considera il trattamento in questi pazienti.

Rossore

Negli studi clinici registrativi con dimetilfumarato, 3 su un totale di 2.560 pazienti trattati con dimetilfumarato hanno presentato sintomi gravi di rossore, probabilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno richiesto l’ospedalizzazione. I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli di questa possibilità nel caso di reazioni di rossore severe con Vumerity (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).

I dati derivati da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere di beneficio nei pazienti che manifestano rossore intollerabile (vedere paragrafo 4.5). In due studi condotti in volontari sani, l’insorgenza e la gravità del rossore si sono ridotti durante il periodo di somministrazione.

Reazioni anafilattiche

Casi di anafilassi/reazione anafilattoide sono stati segnalati dopo la somministrazione di dimetilfumarato nel periodo post-marketing. I sintomi possono comprendere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea o orticaria. Il meccanismo dell’anafilassi indotta da dimetilfumarato non è noto. Queste reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono comparire anche in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente pericolose per la vita. I pazienti devono essere avvertiti di sospendere Vumerity e di chiedere assistenza medica immediata nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni

Negli studi di fase 3 controllati verso placebo con dimetilfumarato, l’incidenza di infezioni (60% rispetto a 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto a 2%) è risultata simile nei pazienti trattati rispettivamente con dimetilfumarato o placebo.

Dimetilfumarato esercita proprietà immunomodulatorie (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti in trattamento con Vumerity devono essere avvisati di segnalare i sintomi di infezioni al medico. Se un paziente sviluppa un’infezione grave deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento e si devono rivalutare i benefici e i rischi prima di iniziare nuovamente la terapia. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento fino alla risoluzione della(e) infezione(i).

6

Non è stato osservato un incremento dell’incidenza di infezioni gravi in pazienti trattati con dimetilfumarato con conta linfocitaria <0,8 × 109/L o <0,5 × 109/L. Qualora si prosegua la terapia con Vumerity in presenza di linfopenia prolungata da moderata a severa, non si può escludere il rischio di un’infezione opportunistica, compresa la PML (vedere la sezione riguardante la PML).

Infezioni da herpes zoster

Con diroximel fumarato e dimetilfumarato si sono verificati casi di infezione da herpes zoster. La maggior parte dei casi correlati a dimetilfumarato non era grave, tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster diffuso, herpes zoster oftalmico, herpes zoster oticus, infezione neurologica da herpes zoster, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Questi eventi si possono verificare in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di infezione da herpes zoster, soprattutto in caso di linfocitopenia concomitante. Nel caso in cui si manifesti infezione da herpes zoster, deve essere somministrato un trattamento appropriato. Deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 4.8).

Inizio del trattamento

Il trattamento deve essere iniziato gradualmente, per ridurre l’insorgenza di rossore e di reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome di Fanconi

Sono stati segnalati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di un medicinale contenente dimetilfumarato in associazione ad altri esteri dell'acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con Vumerity sono importanti per prevenire l'insorgenza di compromissione renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con livelli glicemici normali), iperaminoaciduria e fosfaturia (possibilmente concomitante con ipofosfatemia). La progressione può includere sintomi quali poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In casi rari si possono verificare osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, livelli elevati di fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. Ancora più importante, la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza essere accompagnata da livelli elevati di creatinina o tasso di filtrazione glomerulare basso. In caso di sintomi dubbi, si deve prendere in considerazione la sindrome di Fanconi e devono essere eseguiti esami appropriati.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Durante il trattamento, deve essere evitato l’utilizzo concomitante di altri esteri dell’acido fumarico (topici o sistemici).

Vumerity non deve essere somministrato in concomitanza con dimetilfumarato.

Non sono stati identificati potenziali rischi di interazioni dagli studi in vitro e/o in vivo dell’inibizione di trasportatori, dagli studi in vitro dell’induzione e dell’inibizione del CYP o dagli studi del legame con le proteine di diroximel fumarato e dei suoi principali metaboliti, il metabolita attivo monometilfumarato (MMF) e il metabolita inattivo 2-idrossimetil succinimide (HES).

Sebbene non siano stati effettuati studi con diroximel fumarato, gli studi in vitro dell’induzione del CYP non hanno dimostrato un’interazione tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo , la somministrazione concomitante di dimetilfumarato e di un contraccettivo orale combinato (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni rilevanti nell’esposizione al contraccettivo orale. Non sono stati condotti studi d’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, tuttavia non è atteso un effetto di diroximel fumarato sulla loro esposizione.

Diroximel fumarato non è stato studiato in associazione a terapie antineoplastiche o immunosoppressive e si deve pertanto usare cautela durante la somministrazione concomitante. Negli

7

studi clinici sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi somministrati per via endovenosa non è stato associato ad un aumento clinicamente rilevante dell’infezione.

La co-somministrazione di vaccini non vivi, secondo il programma di vaccinazione nazionale, può essere presa in considerazione durante la terapia con Vumerity. In uno studio clinico che ha coinvolto un totale di 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), nei pazienti trattati con dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33) è insorta una risposta immunitaria paragonabile (definita come un aumento ≥ 2 volte dal titolo pre-vaccinazione a quello post-vaccinazione) al tossoide tetanico (antigene di richiamo) e a un vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato (neoantigene), mentre la risposta immunitaria a diversi sierotipi di un vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente non coniugato (antigene T-indipendente) variava in entrambi i gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come aumento ≥ 4 volte del titolo anticorpale ai tre vaccini, è stata raggiunta da un minore numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Piccole differenze numeriche nella risposta al tossoide tetanico e al polisaccaride pneumococcico sierotipo 3 sono state notate a favore di interferone non pegilato.

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati nei pazienti trattati con Vumerity. I vaccini vivi potrebbero comportare un rischio aumentato di infezione clinica e non devono essere somministrati a pazienti a meno che, in casi eccezionali, questo rischio potenziale sia considerato meno importante del rischio della mancata vaccinazione per il soggetto.

Le evidenze derivanti da studi condotti su volontari sani suggeriscono che il rossore associato a dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. In due studi condotti su volontari sani con dimetilfumarato, la somministrazione di 325 mg (o equivalente) di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico, 30 minuti prima di dimetilfumarato, con assunzione rispettivamente nel corso di 4 giorni e nel corso di 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico di dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere considerati prima della co-somministrazione con Vumerity nei pazienti con SM recidivante-remittente. L’uso continuativo a lungo termine (> 4 settimane) dell’acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La terapia concomitante con medicinali nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare potenziali reazioni avverse renali (ad es. proteinuria, vedere paragrafo 4.8) nei pazienti trattati con Vumerity (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di diroximel fumarato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Vumerity non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.5). Vumerity deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se è chiaramente necessario e se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se diroximel fumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o

8

interrompere la terapia con Vumerity tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Vumerity sulla fertilità umana. I dati forniti dagli studi sugli animali con diroximel fumarato non hanno mostrato compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vumerity non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Dopo la somministrazione orale, diroximel fumarato e dimetilfumarato sono metabolizzati rapidamente in monometil fumarato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Una volta metabolizzati, le reazioni avverse sono simili.

Le reazioni avverse più comuni per dimetilfumarato sono state rossore (35%) ed eventi gastrointestinali (cioè diarrea 14%, nausea 12%, dolore addominale 10%, dolore addominale superiore 10%). Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno condotto all’interruzione della terapia nei pazienti trattati con dimetilfumarato sono state il rossore (3%) e gli eventi gastrointesti­nali (4%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse che sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto ai pazienti trattati con placebo in due studi clinici registrativi di fase 3 controllati verso placebo e nell’esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse sono presentate secondo la terminologia raccomandata di cui alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse

9

1 Per ulteriori informazioni vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

2 Reazioni avverse derivanti esclusivamente dall’esperienza post-marketing

3 La linfopenia è stata segnalata con frequenza “molto comune” in uno studio di fase 3, in aperto, non controllato con

diroximel fumarato

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rossore

Negli studi clinici con dimetilfumarato controllati con placebo, l’incidenza del rossore (34% verso 5%) e delle vampate di calore (7% verso 2%) è risultata aumentata nei pazienti trattati con dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno rispetto a quelli trattati con il placebo. Il rossore è in genere descritto come rossore o vampate di calore, ma può includere altri eventi (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Gli eventi di rossore tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che li manifestano, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con dimetilfumarato. La maggior parte dei pazienti con rossore ha avuto eventi di grado lieve o moderato. Complessivamente, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di rossore. L’incidenza di rossore grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nello studio di fase 3 in doppio cieco con diroximel fumarato (vedere paragrafo 5.1), rossore e vampate di calore sono stati segnalati nel 32,8% e nell’1,6% dei pazienti trattati con diroximel fumarato e nel 40,6% e nello 0,8% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Non si sono verificati eventi gravi di rossore o interruzioni dovuti a rossore.

Gastrointestinali

L’incidenza degli eventi gastrointestinali (ad es. diarrea [14% verso 10%], nausea [12% verso 9%], dolore addominale superiore [10% verso 6%], dolore addominale [9% verso 4%], vomito [8% verso 5%] e dispepsia [5% verso 3%]) è risultata aumentata nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo. Gli eventi gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che manifestano eventi

10

gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con dimetilfumarato. Nella maggior parte dei pazienti che hanno manifestato eventi gastrointestinali, questi sono stati di grado lieve o moderato. Il 4% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto la terapia a causa degli eventi gastrointestinali. L’incidenza di eventi gastrointestinali gravi, comprese gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse gastrointestinali segnalate nello studio clinico con diroximel fumarato e dimetilfumarato sono presentate nel paragrafo 5.1.

Funzione epatica

Sulla base dei dati derivanti da studi con dimetilfumarato controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche, queste erano <3 volte il limite superiore di norma (ULN). La maggiore incidenza degli incrementi delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stata osservata soprattutto durante i primi 6 mesi di terapia. Incrementi dell’alanina-aminotransferasi e dell’aspartato-aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Le interruzioni della terapia dovute a transaminasi epatiche elevate sono state < 1% e simili nei pazienti trattati con dimetilfumarato o placebo. Incrementi delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale > 2 volte ULN, indicativi di un danno epatico da farmaci, non sono stati osservati durante gli studi controllati con placebo, ma sono stati riportati nell’esperienza post-marketing dopo la somministrazione di dimetilfumarato; tali reazioni si sono risolte con l’interruzione del trattamento.

Linfopenia

Nello studio di fase 3, in aperto, non controllato su diroximel fumarato, il trattamento è stato interrotto nei pazienti con conte linfocitarie < 0,5 × 109/L confermate che persistevano per almeno 4 settimane.

Negli studi controllati verso placebo con dimetilfumarato, nella maggior parte dei pazienti (> 98%) i valori dei linfociti erano normali prima di iniziare la terapia. Una volta iniziato il trattamento con dimetilfumarato, le conte linfocitarie medie sono diminuite nel corso del primo anno e successivamente si sono stabilizzate. In media, le conte linfocitarie sono diminuite del 30% circa rispetto al valore basale. Le conte linfocitarie media e mediana sono rimaste entro i limiti normali. Conte linfocitarie < 0,5 × 109/L sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta linfocitaria < 0,2 × 109/L è stata osservata in un (1) paziente trattato con diroximel fumarato e in nessun paziente trattato con placebo.

In studi clinici (sia con controllo sia senza) il 41% dei pazienti trattati con dimetilfumarato presentava linfopenia (definita in questi studi come conte < 0,91 × 109/L). Nel 28% dei pazienti si è osservata linfopenia lieve (conte ≥0,8 × 109/L e < 0,91 × 109/L), nell'11% dei pazienti linfopenia moderata (conte ≥ 0,5 × 109/L e < 0,8 × 109/L) che persisteva per almeno sei mesi e nel 2% dei pazienti è stata osservata linfopenia severa (conte < 0,5 × 109/L) che persisteva per almeno sei mesi. Nel gruppo con linfopenia severa la maggioranza delle conte linfocitarie rimaneva < 0,5 × 109/L con la terapia continuata.

In aggiunta, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, alla settimana 48 di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), le cellule T CD4+ risultavano diminuite in maniera moderata (conte da ≥ 0,2 × 109/L a < 0,4 × 109/L) o severa (< 0,2 × 109/L) rispettivamente nel 37% o 6% massimo dei pazienti. Le cellule T CD8+, invece, si sono ridotte con maggiore frequenza, con conte < 0,2 × 109/L nel 59% massimo dei pazienti e conte < 0,1 × 109/L nel 25% massimo dei pazienti.

Infezioni, incluse PML e infezioni opportunistiche

Sono stati segnalati casi di infezioni da virus di John Cunningham (JCV) che causavano PML con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.4). La PML può essere fatale o provocare disabilità severa. In una

11

sperimentazione clinica un paziente che assumeva dimetilfumarato ha sviluppato la PML nel quadro di linfopenia severa prolungata (conte linfocitarie prevalentemente < 0,5 × 109/L per 3,5 anni) con un esito fatale. Nel contesto post-marketing la PML si è verificata in presenza di linfopenia lieve e moderata (da > 0,5 × 109/L a <LLN, definita dall’intervallo di riferimento del laboratorio locale).

In diversi casi di PML con determinazione delle conte dei sottotipi di cellule T al momento della diagnosi di PML, è emerso che le conte di cellule T CD8+ erano diminuite fino a < 0,1 × 109/L, mentre le conte di cellulte T CD4+ si erano ridotte in misura variabile (da < 0,05 a 0,5 × 109/L) ed erano correlate soprattutto con l’entità generale della linfopenia (< 0,5 × 109/L a <LLN).

Conseguentemente, il rapporto CD4+/CD8+ era aumentato in questi pazienti.

La linfopenia prolungata da moderata a severa sembra aumentare il rischio di PML con dimetilfumarato e nello stesso modo con diroximel fumarato; tuttavia la PML si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve trattati con dimetilfumarato. Inoltre, la maggioranza dei casi di PML nel contesto post-marketing si è verificata in pazienti di età > 50 anni.

Con l'uso di dimetilfumarato sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster. Nello studio di estensione a lungo termine in cui 1.736 pazienti con SM sono stati trattati con dimetilfumarato, il 5% dei pazienti ha manifestato uno o più eventi di infezione da herpes zoster e la maggior parte di tali eventi è stata di entità lieve o moderata. La maggioranza dei pazienti, inclusi coloro che hanno manifestato una grave infezione da herpes zoster, presentava conte linfocitarie superiori al limite inferiore di normalità. Nella maggioranza dei pazienti con concomitanti conte linfocitarie inferiori all’LLN, la linfopenia è stata classificata come moderata o severa. Nel contesto post-marketing, la maggioranza dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave e si è risolta con il trattamento. Sono disponibili dati limitati sulla conta linfocitaria assoluta (ALC) in pazienti con infezione da herpes zoster nel contesto post-marketing. Tuttavia, quando i dati sono stati riportati, la maggior parte dei pazienti manifestava linfopenia moderata (da < 0,8 × 109/L a 0,5 × 109/L) o severa (da < 0,5 × 109/L a 0,2 × 109/L) (vedere paragrafo 4.4).

Anormalità di laboratorio

Negli studi clinici con dimetilfumarato controllati con placebo, la misurazione dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) è risultata superiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) rispetto al placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze impreviste negli studi clinici.

I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni rispettivamente del 25% e del 15%) e i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con il placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni rispettivamente del 29% e del 15%). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale.

Durante i primi 2 mesi di terapia con dimetilfumarato è stato osservato un aumento transitorio delle conte medie degli eosinofili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Vumerity in pazienti pediatrici non è stata ancora stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

12

4.9 Sovradosaggio

Nei casi di sovradosaggio riportati, i sintomi descritti erano coerenti con il profilo noto di reazioni avverse del medicinale. Non esistono interventi terapeutici noti finalizzati ad aumentare l’eliminazione di diroximel fumarato né esistono antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico di supporto come clinicamente indicato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX09

Meccanismo d’azione

Il meccanismo con cui dimetilfumarato esercita gli effetti terapeutici nella SM non è pienamente compreso. Diroximel fumarato agisce attraverso il principale metabolita attivo, monometilfumarato. Gli studi preclinici indicano che le risposte farmacodinamiche di monometilfumarato sembrano essere mediate, almeno in parte, attraverso l’attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato (Nrf2). È stato dimostrato che nei pazienti dimetilfumarato provoca la sovraregolazione (up-regulation ) dei geni antiossidanti dipendenti da Nrf2.

Effetti farmacodinamici

Effetti sul sistema immunitario

Negli studi clinici, dimetilfumarato ha dimostrato proprietà anti-infiammatorie e immunomodulatorie. Dimetilfumarato e monometilfumarato (il metabolita attivo di diroximel fumarato e di dimetilfumarato) hanno ridotto significativamente l’attivazione delle cellule del sistema immunitario e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta agli stimoli infiammatori; inoltre, hanno influito sui fenotipi linfocitari tramite una sottoregolazione (down-regulation ) dei profili delle citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) e hanno favorito la produzione delle citochine anti-infiammatorie (TH2). Negli studi di fase 3 nei pazienti con SM (DEFINE, CONFIRM ed ENDORSE), durante il trattamento con dimetilfumarato, la conta linfocitaria media è diminuita in media del 30% circa rispetto al valore basale nel corso del primo anno, con una successiva fase di stabilizzazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Dopo la somministrazione orale, diroximel fumarato e dimetilfumarato sono metabolizzati rapidamente dalle esterasi nello stesso metabolita attivo, monometilfumarato, prima di raggiungere la circolazione sistemica. La comparabilità farmacocinetica di diroximel fumarato e dimetilfumarato mediante l’analisi dell’esposizione di monometilfumarato è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.2), pertanto si prevede che i profili di efficacia siano simili.

Studi clinici con dimetilfumarato

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 2 anni (DEFINE con 1.234 pazienti e CONFIRM con 1.417 pazienti) in pazienti con SMRR. In questi studi non sono stati inclusi pazienti con forme progressive di sclerosi multipla.

L’efficacia (vedere la tabella sotto) e la sicurezza sono state dimostrate in pazienti con punteggi della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale , scala espansa dello stato di disabilità) compresi tra 0 e 5 incluso, che avevano avuto almeno 1 recidiva durante l’anno precedente la randomizzazione o una risonanza magnetica (RM) dell’encefalo che dimostrasse almeno una lesione captante gadolinio (Gd+) nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione. Nello studio CONFIRM è stato incluso un braccio di

13

confronto a singolo cieco (rater-blinded , cioè il medico/lo sperimentatore che valuta la risposta al trattamento nello studio era in condizioni di cecità) di trattamento con glatiramer acetato.

Nello studio DEFINE, i pazienti avevano le seguenti caratteristiche basali mediane: età 39 anni, durata della patologia 7,0 anni, punteggio della scala EDSS 2,0. Inoltre, il 16% dei pazienti aveva un punteggio della scala EDSS >3,5, il 28% aveva avuto ≥ 2 ricadute nell’anno precedente e il 42% aveva precedentemente ricevuto altri trattamenti approvati per la sclerosi multipla. Nella coorte RM, il 36% dei pazienti inclusi nello studio aveva lesioni captanti gadolinio (Gd+) al basale (numero medio di lesioni Gd+ 1,4).

Nello studio CONFIRM, i pazienti avevano le seguenti caratteristiche basali mediane: età 37 anni, durata della patologia 6,0 anni, punteggio della scala EDSS 2,5. Inoltre il 17% dei pazienti aveva un punteggio della scala EDSS > 3,5, il 32% aveva avuto ≥ 2 ricadute nell’anno precedente e il 30% aveva precedentemente ricevuto altri trattamenti approvati per la sclerosi multipla. Nella coorte RM, il 45% dei pazienti inclusi nello studio aveva lesioni captanti gadolinio (Gd+) al basale (numero medio di lesioni Gd+ 2,4).

Rispetto al placebo, i pazienti trattati con dimetilfumarato hanno avuto una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa su: endpoint primario dello Studio DEFINE, proporzione di pazienti con ricaduta a 2 anni; endpoint primario dello Studio CONFIRM, tasso annualizzato di ricaduta (ARR) a 2 anni.

L’ARR per glatiramer acetato e placebo è stato rispettivamente pari a 0,286 e 0,401 nello studio CONFIRM, corrispondente a una riduzione del 29% (p = 0,013).

14

a Tutte le analisi degli endpoint clinici erano secondo intenzione di trattamento (ITT, intent-to-treat); bl’analisi RM ha

utilizzato la coorte RM

*Valore P <0,05; **Valore P <0,01; ***Valore P <0,0001; #non statisticamente significativo

Uno studio di estensione in aperto, non controllato, della durata di 8 anni (ENDORSE) ha arruolato 1.736 pazienti con SMRR eleggibili dagli studi registrativi (DEFINE e CONFIRM). L’obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza a lungo termine di dimetilfumarato nei pazienti con SMRR. Dei 1.736 pazienti, circa la metà (909; 52%) è stata trattata per 6 anni o più. In tutti e 3 gli studi, 501 pazienti sono stati trattati continuativamente con dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno e 249 pazienti che erano stati precedentemente trattati con placebo negli studi DEFINE e CONFIRM hanno ricevuto il trattamento con 240 mg due volte al giorno nello studio ENDORSE. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento due volte al giorno sono stati trattati continuativamente per un periodo fino a 12 anni.

Nel corso dello studio ENDORSE, oltre la metà di tutti i pazienti trattati con dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno non ha avuto recidive. Nei pazienti trattati continuativamente due volte al giorno in tutti e 3 gli studi, l’ARR aggiustato era 0,187 (IC 95%: 0,156, 0,224) negli studi DEFINE e CONFIRM e 0,141 (IC 95%: 0,119, 0,167) nello studio ENDORSE. Nei pazienti precedentemente trattati con placebo, l’ARR aggiustato era diminuito da 0,330 (IC 95%: 0,266, 0,408) negli studi DEFINE e CONFIRM a 0,149 (IC 95%: 0,116, 0,190) nello studio ENDORSE.

Nello studio ENDORSE, la maggioranza dei pazienti (> 75%) non ha manifestato una progressione della disabilità confermata (misurata come progressione sostenuta della disabilità a 6 mesi). I risultati raggruppati derivanti dai tre studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con dimetilfumarato presentavano tassi bassi e coerenti di progressione della disabilità confermata, con un leggero incremento dei punteggi medi della scala EDSS nello studio ENDORSE. Le valutazioni RM per un periodo fino a 6 anni, che hanno incluso 752 pazienti che erano stati precedentemente inclusi nella coorte RM degli studi DEFINE e CONFIRM, hanno dimostrato che la maggioranza dei pazienti (circa il 90%) non aveva lesioni captanti gadolinio (Gd+). Il numero medio annuo aggiustato di lesioni nuove o recentemente ingranditesi in T2 e nuove lesioni in T1 nel corso di 6 anni è rimasto basso.

Efficacia nei pazienti con alta attività di malattia

Negli studi DEFINE e CONFIRM, un effetto consistente del trattamento sulle ricadute è stato osservato in un sottogruppo di pazienti con alta attività di malattia, mentre non è stato stabilito chiaramente l’effetto sul tempo alla progressione sostenuta della disabilità a 3 mesi. A causa del disegno degli studi, l’alta attività di malattia era definita nel modo seguente:

– pazienti con 2 o più ricadute in un anno e con una o più lesioni captanti gadolinio (Gd+) alla risonanza magnetica (RM) dell’encefalo (n = 42 nello studio DEFINE; n = 51 nello studio CONFIRM) o,

– pazienti che non hanno risposto ad un ciclo completo e adeguato (almeno un anno di trattamento) di beta-interferone, avendo avuto almeno 1 ricaduta nell’anno precedente in corso di terapia e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (RM) del cranio o almeno una (1) lesione captante gadolinio (Gd+), o pazienti con un tasso di recidiva invariato o maggiore nell’anno precedente rispetto ai 2 anni precedenti (n = 177 nello studio DEFINE;

15

n = 141 nello studio CONFIRM).

Studi clinici con Vumerity

La tollerabilità gastrointestinale di diroximel fumarato è stata valutata in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, condotto su 504 pazienti adulti SMRR (EVOLVE-MS-2). Lo studio includeva un periodo di trattamento di 5 settimane in doppio cieco con due bracci di trattamento. Dopo un periodo di titolazione di 1 settimana, i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere diroximel fumarato 462 mg due volte al giorno (n = 253) o dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno (n = 251). I pazienti avevano le seguenti caratteristiche basali mediane: età 44 anni, durata della patologia 6,0 anni e punteggio della scala EDSS 2,5. In questo studio, la tollerabilità gastrointestinale è stata studiata utilizzando la scala dell'impatto e dei sintomi gastrointestinali individuali (Individual GI Symptom and Impact Scale , IGISIS), che ha valutato l'incidenza, l'intensità, l'insorgenza, la durata e l'impatto funzionale di cinque sintomi gastrointestinali individuali: nausea, vomito, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e diarrea.

Reazioni avverse gastrointestinali complessivamente si sono verificate nel 34,8% di pazienti trattati con diroximel fumarato e nel 49,0% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. In totale le interruzioni della terapia sono state, rispettivamente, dell’1,6% e del 6,0% per diroximel fumarato e dimetilfumarato. Le interruzioni a causa di tollerabilità gastrointestinale sono state dello 0,8% e del 4,8% rispettivamente per diroximel fumarato e dimetilfumarato. Le reazioni avverse gastrointestinali emergenti dal trattamento ≥5% con diroximel fumarato e dimetilfumarato sono state, rispettivamente, diarrea (15,4% e 22,3%), nausea (14,6% e 20,7%), dolore addominale superiore (6,7% e 15,5%), dolore addominale (6,3% e 9,6%), dolore addominale inferiore (5,9% e 6,8%) e vomito (3,6% e 8,8%).

Popolazione pediatrica

L’efficacia di Vumerity in pazienti pediatrici non è stata stabilita.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vumerity in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per la SM (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Somministrato per via orale, diroximel fumarato subisce una rapida idrolisi presistemica mediata da esterasi e viene convertito principalmente nel metabolita attivo, monometilfumarato, e nel suo metabolita inattivo principale HES. Diroximel fumarato non è quantificabile nel plasma a seguito di somministrazione orale. Pertanto, tutte le analisi farmacocinetiche relative a diroximel fumarato sono state effettuate con concentrazioni plasmatiche di monometilfumarato. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti da 10 studi clinici condotti su volontari sani, 2 studi condotti su pazienti con SM e da analisi della farmacocinetica sulla popolazione. Le valutazioni della farmacocinetica hanno dimostrato che l’esposizione a monometilfumarato dopo la somministrazione orale di 462 mg di diroximel fumarato e 240 mg di dimetilfumarato negli adulti è bioequivalente; pertanto, si prevede che diroximel fumarato abbia un profilo di efficacia e sicurezza generale simile a dimetilfumarato.

Assorbimento

Il Tmax mediano di monometilfumarato è compreso tra 2,5 e 3 ore. Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e l’esposizione complessiva (AUC) sono aumentati in modo proporzionale alla dose nel range di dosi studiato (da 49 mg a 980 mg). Nello studio EVOLVE-MS-1, dopo la somministrazione di 462 mg di diroximel fumarato due volte al giorno in pazienti con SM, la Cmax media di monometilfumarato è stata di 2,11 mg/L. L’AUClast media dopo una dose al mattino è stata di 4,15 mg.h/L. L’AUC giornaliera allo stato stazionario (AUCss) media di monometilfumarato è stata stimata in 8,32 mg.h/L nei pazienti con SM.

16

La co-somministrazione di diroximel fumarato con un pasto ipercalorico e ricco di grassi non ha influenzato l’AUC di monometilfumarato, ma ha prodotto una riduzione del 44% circa della Cmax rispetto al digiuno. Il Cmax di monometilfumarato con pasti a basso e medio contenuto di grassi si è ridotto rispettivamente di circa il 12% e il 25%.

Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione di monometilfumarato. Pertanto, Vumerity può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo la somministrazione di diroximel fumarato nei soggetti sani, il volume apparente di distribuzione (Vd) di monometilfumarato è compreso tra 72 L e 83 L. Il legame di monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane era inferiore al 25% ed era indipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione

Nell’uomo, diroximel fumarato viene metabolizzato in gran parte dalle esterasi, che sono ubiquitarie nell’apparato gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo di diroximel fumarato da parte delle esterasi produce soprattutto monometilfumarato, il metabolita attivo, e HES, un metabolita inattivo.

Un ulteriore metabolismo di monometilfumarato avviene attraverso le esterasi seguite dal ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA), senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). I metaboliti di monometilfumarato nel plasma che si ottengono sono acido fumarico e citrico e glucosio.

Eliminazione

Monometilfumarato è eliminato principalmente con l’espirazione di anidride carbonica e viene recuperato nelle urine solo in tracce. L’emivita terminale (t1/2) di monometilfumarato è di circa 1 ora; non avviene alcun accumulo delle esposizioni plasmatiche a monometilfumarato con dosi multiple di diroximel fumarato. In uno studio con dimetilfumarato, è stato determinato che l’esalazione di CO2 è la principale via di eliminazione e rappresenta circa il 60% della dose. L’eliminazione renale e fecale sono vie di eliminazione secondarie, e rappresentano rispettivamente il 15,5% e lo 0,9% della dose.

L’HES viene eliminato dal plasma con un t1/2 compreso tra 10,7 e 14,8 ore. L’HES viene eliminato principalmente nelle urine.

Linearità

L’esposizione a monometilfumarato aumenta in un modo approssimativamente proporzionale alla dose con dosi singole e multiple nel range posologico studiato compreso tra 49 mg e 980 mg.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Il peso corporeo è la principale covariata con l’aumento dell’esposizione a monometilfumarato nel Cmax e nell’AUC in partecipanti con un peso inferiore dopo la somministrazione di diroximel fumarato. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni della sicurezza e dell’efficacia valutate negli studi clinici. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo.

Il sesso e l’età non hanno avuto un impatto statisticamente significativo su Cmax e AUC di diroximel fumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni non è stata studiata.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di monometilfumarato dopo la somministrazione di diroximel fumarato non è stato studiato. I parametri farmacocinetici di monometilfumarato dopo la somministrazione di diroximel fumarato sono correlati al peso corporeo. Pertanto, si prevede che la stessa dose comporti

17

una maggiore esposizione nei pazienti pediatrici con un peso corporeo inferiore rispetto agli adulti. Il profilo farmacocinetico di dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno è stato valutato in un piccolo studio in aperto, non controllato, in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica di dimetilfumarato in questi pazienti adolescenti è risultata coerente con quella precedentemente osservata nei pazienti adulti.

Razza ed etnia

La razza e l’etnia non hanno effetti sul profilo farmacocinetico di monometilfumarato o HES dopo la somministrazione di diroximel fumarato.

Compromissione renale

In uno studio sull’effetto della compromissione renale sul profilo farmacocinetico di diroximel fumarato, i partecipanti con compromissione renale lieve (eGFR 60–89 mL/min/1,73 cm3), moderata (eGFR 30–59 mL/min/1,73 cm3) o severa (eGFR <30 mL/min/1,73 cm3) non hanno manifestato alterazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a monometilfumarato (MMF). Tuttavia, l’esposizione a HES è aumentata di 1,3, 1,8 e 2,7 volte rispettivamente con compromissione renale lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.8). Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di diroximel fumarato in pazienti con compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dal momento che diroximel fumarato e monometilfumarato sono metabolizzati dalle esterasi, senza il coinvolgimento del sistema del CYP450, non è stata condotta una valutazione della farmacocinetica sui pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicologia

La tossicità renale nei ratti e nelle scimmie includeva degenerazione tubolare/necrosi con rigenerazione, ipertrofia tubolare e/o fibrosi interstiziale, aumento del peso renale e alterazioni dei parametri clinici patologici (volume urinario, gravità specifica e biomarcatori del danno renale). Negli studi di tossicologia cronica, esiti renali negativi si sono manifestati con l’esposizione a monometilfumarato equivalenti all’AUC della massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato.

La tossicità gastrointestinale nei topi e nei ratti ha causato iperplasia della mucosa e ipercheratosi nella parte non ghiandolare dello stomaco (prestomaco) e nel duodeno. Nelle scimmie, la scarsa tollerabilità gastrointestinale era caratterizzata da emesi/vomito dose-dipendente, irritazione allo stomaco, emorragia e infiammazione oltre a diarrea. Questi risultati si sono sviluppati con un’esposizione a monometilfumarato equivalente ad almeno 2 volte l’AUC alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato.

Infiammazione cardiaca e necrosi sono state osservate in tre ratti maschi nello studio di tossicità della durata di 91 giorni, con una esposizione a monometilfumarato che era equivalente a 4 volte l’AUC alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato. Questi risultati cardiaci sono stati osservati anche in altri studi di tossicità nei ratti, comprendenti controlli non trattati, ma non nelle scimmie. Queste infiammazioni cardiache rappresentano quindi probabilmente l’esacerbazione di comuni lesioni di fondo nei ratti, senza alcuna rilevanza per gli uomini.

Displasia epifisaria parzialmente reversibile del femore prossimale e distale e della tibia prossimale è stata osservata nelle scimmie nello studio di tossicità di 91 giorni con un’esposizione a monometilfumarato equivalente a 15 volte l’AUC alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato. La tossicità ossea potrebbe essere associata all’età prepuberale delle scimmie, in

18

quanto lo sviluppo delle ossa era compromesso anche nei ratti giovani (vedere di seguito), ma non ha avuto effetti a dosaggi inferiori nello studio sulle scimmie cronico o nei ratti adulti maturi. Gli effetti ossei hanno una rilevanza limitata per i pazienti adulti alla dose terapeutica.

Nei topi ras H2 wild-type della stessa nidiata è stata osservata tossicità dei testicoli, che si è manifestata con una minima degenerazione dell’epitelio seminifero, aumento dell’incidenza di spermatidi giganti, una lieve diminuzione degli spermatidi nell’epitelio tubolare e una riduzione del peso dei testicoli. Tali esiti si sono verificati con un’esposizione a monometilfumarato equivalente a 15 volte l’AUC alla dose umana massima raccomandata di diroximel fumarato, indicando una rilevanza limitata per gli uomini alla dose terapeutica.

Genotossicità

Gli studi in vitro e in vivo con diroximel fumarato non hanno prodotto evidenze di un potenziale genotossico clinicamente rilevante.

Carcinogenesi

Diroximel fumarato è stato testato in un saggio biologico transgenico in topi ras H2 transgenici e in un saggio biologico della durata di 2 anni condotto sui ratti. Diroximel fumarato non si è dimostrato carcinogeno nei topi transgenici e nei ratti femmina, ma ha aumentato l’incidenza di adenomi delle cellule di Leydig nei testicoli a 150 mg/kg/die nei ratti maschi (l’esposizione a monometilfumarato era circa 2 volte superiore all’AUC alla massima dose umana raccomandata). La rilevanza di questi esiti sul rischio per gli uomini non è nota.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Diroximal fumarato non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a esposizioni di monometilfumarato equivalenti a circa 7 volte l’AUC alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato.

Con la somministrazione orale di diroximel fumarato nei ratti durante il periodo di organogenesi a dosi di 40, 100 e 400 mg/kg/die, sono stati osservati peso corporeo fetale inferiore e alterazioni dell’ossificazione scheletrica fetale alla dose tossica materna di diroximel fumarato di 400 mg/kg/die. L’esposizione alla dose senza effetti avversi osservabili era circa 2 volte l’AUC di monometilfumarato alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato.

Con la somministrazione orale di diroximel fumarato nei conigli durante il periodo di organogenesi a dosi di 50, 150 e 350 mg/kg/die, sono stati osservati aumenti delle malformazioni scheletriche (anomalia dei corpi vertebrali, sternebre gravemente disallineate e anomalia vertebrale con anomalia delle costole associata) a dose ≥ 150 mg/kg/die. Alla dose di 350 mg/kg/die sono inoltre stati osservati aumenti delle alterazioni scheletriche, aborti, aumenti più alti di perdita post-impianto e riduzioni corrispondenti della possibilità di sopravvivenza fetale, probabilmente associati a tossicità materna. L’esposizione alla dose senza effetti avversi osservabili era circa 2 volte l’AUC di monometilfumarato alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato. La rilevanza delle malformazioni scheletriche per l’uomo è attualmente non nota.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, alle ratte gravide è stato somministrato diroximel fumarato a dosi orali di 40, 100 o 400 mg/kg/die durante il periodo di gestazione fino al parto e all’allattamento, sono state osservate riduzioni di peso corporeo/guadagno ponderale e consumo di cibo materni associate a riduzioni di peso alla nascita e peso corporeo/guadagno ponderale nella prole. L’esposizione alla dose senza effetti avversi osservabili era circa 3 volte l’AUC di monometilfumarato alla massima dose umana raccomandata di diroximel fumarato.

19

Tossicità negli animali giovani

In uno studio sulla tossicità in ratti giovani, diroximel fumarato è stato somministrato per via orale dal 25° al 63° giorno dopo il parto, corrispondente a un periodo di circa 2–3 anni fino alla pubertà negli esseri umani. Oltre a target di tossicità d’organo nei reni e nel prestomaco, sono stati osservati effetti avversi sulle ossa, tra cui una ridotta dimensione, massa e densità del femore e alterazioni della geometria ossea. Una relazione tra gli effetti sulle ossa e la riduzione del peso corporeo è possibile, sebbene non si possa escludere un effetto diretto. L’esposizione alla dose senza effetti avversi osservabili era circa 1,4 volte la AUC di monometilfumarato alla massima dose umana raccomandata per pazienti adulti trattati con diroximel fumarato. Gli esiti ossei hanno una rilevanza limitata per i pazienti adulti. La rilevanza per i pazienti pediatrici non è nota.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Acido metacrilico – copolimero etilacrilato (1:1) tipo A

Crospovidone tipo A

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Trietil citrato

Talco

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Potassio cloruro

Carragenina

Stampa sulla capsula (inchiostro nero)

Gommalacca

Potassio idrossido

Ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

20

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino ed essicante in gel di silice.

Numero di unità posologiche:

confezione da 120 (1 flacone) o 360 (3 flaconi) capsule rigide gastroresistenti.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1585/001

EU/1/21/1585/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

21

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

22

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Alkermes Pharma Ireland Limited

Monksland

Athlone

Co. Westmeath

Irlanda

N37 EA09