VOTTORZUNO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Vottorzuno 30 mg compresse rivestite con film

Vottorzuno 60 mg compresse rivestite con film

Vottorzuno 90 mg compresse rivestite con film

Vottorzuno 120 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30, 60, 90 o 120 mg di etoricoxib

Eccipienti con effetti noti :

Compressa da 30 mg: 0,72 mg di lattosio monoidrato.

Compressa da 60 mg: 1,44 mg di lattosio monoidrato.

Compressa da 90 mg: 2,16 mg di lattosio monoidrato.

Compressa da 120 mg: 2,88 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compresse).

Compressa da 30 mg: compresse da bianche a quasi bianche, 8,5 × 4,25, ovali, rivestite con film, con impresso ‘716’ su un lato e ‘A’ sull’altro lato.

Compressa da 60 mg: compresse da bianche a quasi bianche, 11,5 × 5,75, ovali, rivestite con film, con impresso ‘722’ su un lato e ‘A’ sull’altro lato.

Compressa da 90 mg: compresse da bianche a quasi bianche, 12,5 × 6,25, ovali, rivestite con film, con impresso ‘729’ su un lato e ‘A’ sull’altro lato.

Compressa da 120 mg: compresse da bianche a quasi bianche, 13,5 × 6,75, ovali, rivestite con film, con impresso ‘752’ su un lato e ‘A’ sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Vottorzuno è indicato per il trattamento sintomatico negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in su dell’osteoartrite (OA), dell’artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta.

Vottorzuno è indicato per il trattamento a breve termine negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in su del dolore moderato associato alla chirurgia dentale.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della ciclo ossigenasi-2 (COX-2) deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Poiché i rischi cardiovascolari dell’etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico e la

1

risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrite (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg in monosomministra­zione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 60 mg in monosomministra­zione giornaliera può aumentare l'efficacia. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg in monosomministra­zione giornaliera può aumentare l'efficacia. Quando il paziente è clinicamente stabile, può essere appropriato ridurre la dose a 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg in monosomministra­zione giornaliera può aumentare l'efficacia. Quando il paziente è clinicamente stabilizzato, può essere appropriato ridurre la dose a 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche.

Condizioni di dolore acuto

Per le condizioni di dolore acuto, etoricoxib deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg in monosomministra­zione giornaliera. Negli studi clinici sull’artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni.

Dolore postoperatorio da chirurgia dentale

La dose raccomandata è di 90 mg in monosomministra­zione giornaliera, limitata ad un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti possono avere bisogno di un’ulteriore analgesia postoperatoria in aggiunta a Vottorzuno durante i 3 giorni di trattamento.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono state studiate. Di conseguenza:

– La dose per OA non deve superare i 60 mg/die.

– La dose per AR e spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg/die.

– La dose per l’artrite gottosa acuta non deve superare i 120 mg/die, limitati ad un massimo di

8 giorni di trattamento.

– La dose per il dolore acuto postoperatorio da chirurgia dentale non deve superare i 90 mg/die, limitati ad un massimo di 3 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Negli anziani non sono necessari aggiustamenti della dose. Come con altri farmaci, si deve agire con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Indipendentemente dall’indicazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5–6) non si deve superare la dose di 60 mg in monosomministra­zione giornaliera. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9), indipendentemente dall’indicazione, non si deve superare la dose di 30 mg in monosomministra­zione giornaliera.

L’esperienza clinica è limitata in particolare nei pazienti con disfunzione epatica moderata e si deve agire con cautela. Non vi è esperienza clinica in pazienti con disfunzione epatica grave

2

(punteggio di Child-Pugh ≥10); l’uso del farmaco è pertanto controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). L’uso di etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici

Etoricoxib è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Vottorzuno viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo. L’inizio dell’effetto del medicinale può essere anticipato quando etoricoxib viene somministrato lontano dai pasti. Questo dato deve essere tenuto in considerazione in caso sia necessario ottenere un rapido sollievo dai sintomi.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastro intestinale (GI)

– Pazienti che dopo aver assunto acido acetil salicilico o FANS, inclusi inibitori COX-2 (cicloossigenasi 2), sperimentano broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico

– Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3)

– Disfunzione epatica grave (albumina sierica < 25 g/l o punteggio di Child-Pugh > 10).

– Clearance della creatinina renale stimata < 30ml/min

– Bambini e adolescenti al di sotto dei 16 anni

– Patologie infiammatorie dell’intestino

– Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV)

– Pazienti ipertesi, la cui pressione sanguigna è costantemente al di sopra dei 140/90mmHg e non è stata adeguatamente controllata

– Ischemia cardiaca conclamata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebro vascolare

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti gastrointestinali

Complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (perforazione, ulcere o sanguinamenti (PUBs)), alcuni dei quali con esito fatale, si sono verificati in pazienti trattati con etoricoxib.

Si deve utilizzare cautela nel trattamento dei pazienti a maggior rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali con i FANS, pazienti anziani, pazienti che utilizzano in concomitanza qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o pazienti con una storia clinica di patologie gastrointestinali, come ulcera e sanguinamento gastrointestinale.

C’è un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcere gastrointestinali o altre complicanze gastrointestinali), quando etoricoxib è assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Studi clinici a lungo termine, non hanno dimostrato una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra inibitori selettivi della COX2 + acido acetilsalicilico vs FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

Studi clinici suggeriscono che la classe di farmaci inibitori selettivi della COX 2 possono essere associati al rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio (MI) e ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché il rischio cardiovascolare dell’etoricoxib può aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si deve utilizzare la dose giornaliera efficace più bassa e per il minor tempo possibile. La necessità del paziente di sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia

3

devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrite (vedere paragrafo 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

Pazienti a rischio significativo per eventi cardiovascolari (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito e fumo) devono essere trattati solo con etoricoxib dopo attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

Gli inibitori selettivi delle COX-2 non sostituiscono l’acido acetil salicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari trombo emboliche, a causa del mancato effetto antiaggregante. Perciò le terapie anti coagulanti non devono essere interrotte (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Effetti renali

Le prostaglandine renali possono giocare un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Per questo motivo, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione di etoricoxib può causare una riduzione nella formazione delle prostaglandine e secondariamente, nel flusso renale e in tal modo compromissione della funzionalità renale.

Pazienti a rischio estremamente elevato di questa risposta sono quelli con una significativa compromissione della funzionalità renale preesistente, insufficienza cardiaca non compensata, o cirrosi. Si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale in tali pazienti.

Ritenzione idrica, edema e ipertensione

Come con altri farmaci, noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, sono stati osservati ritenzione idrica, edema ed ipertensione, in pazienti che assumono etoricoxib. Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incuso etoricoxib, possono essere associati con insufficienza cardiaca congestizia di nuova insorgenza o recidivante. Per ulteriori informazioni riguardo la risposta dose correlata di etoricoxib vedere paragrafo 5.1. Si deve utilizzare cautela in pazienti con una storia clinica di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e in pazienti con edema preesistente di ogni altra origine. Se ci sono evidenze cliniche di peggioramento nelle condizioni di questi pazienti, devono essere prese appropriate misure che includono la sospensione di etoricoxib.

Etoricoxib può essere associato con una ipertensione più grave e frequente di altri FANS ed inibitori selettivi della COX 2, in particolare ad alte dosi. Per questo motivo, l’ipertensione deve essere controllata prima del trattamento con etoricoxib (vedere paragrafo 4.3) e si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della pressione sanguigna durante il trattamento con etoricoxib. La pressione sanguigna deve essere monitorata nelle due settimane dopo l’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Se la pressione sanguigna aumenta in modo significativo, si deve considerare una terapia alternativa.

Effetti epatici

Sono stati riportati aumenti dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e/o dell’aspartato aminostrasferasi (AST) (di circa tre o più volte il limite superiore alla norma) in circa 1% dei pazienti trattati in studi clinici per un anno con 30, 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib.

Ogni paziente con sintomi e/o segni che indicano disfunzione epatica o in cui un test ha evidenziato un’alterata funzionalità del fegato, deve essere monitorato. Se si verificano segni di insufficienza epatica o se i test di funzionalità epatica rimangono persistentemente alterati (tre volte sopra il limite normale), l’etoricoxib deve essere interrotto.

Generale

Se durante il trattamento, il paziente peggiora in qualcuno delle funzioni sistemiche descritte sopra, devono essere adottate misure opportune e si deve considerare l’interruzione dell’etoricoxib.

Il medico deve mantenere un’adeguata supervisione quando usa etoricoxib negli anziani e nei pazienti con disfunzione renale, epatica o cardiaca.

Si deve utilizzare cautela quando si inizia il trattamento con etoricoxib in pazienti disidratati. Prima di iniziare la terapia con etoricoxib è consigliabile reidratare i pazienti.

4

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni della pelle, alcune delle quali fatali, che includono dermatite esfoliativa, sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica, in associazione con l’uso di FANS e alcuni inibitori selettivi delle COX-2 durante la sorveglianza postmarketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni all’inizio della terapia con l’insorgenza di reazioni che si verificano, nella maggior parte dei casi, nel primo mese di trattamento. In pazienti che ricevono etoricoxib, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità (come ad esempio anafilassi ed angioedema) (vedere paragrafo 4.8). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati con un aumentato rischio di reazioni cutanee, in pazienti con una storia clinica di allergia ai farmaci. Etoricoxib deve essere sospeso alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o ogni altro segno di ipersensibilità.

Etoricoxib può mascherare febbre e altri segni di infiammazione.

Si deve usare cautela quando si somministra contemporaneamente etoricoxib e warfarin o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

L’uso di etoricoxib, come con altri prodotti noti per inibire la sintesi delle cicloossigena­si/prostaglan­dine, non è raccomandato nelle donne che tentano il concepimento (vedere paragrafo 4.6, 5.1 e 5.3).

Vottorzuno compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneanticoagulanti orali: nei soggetti stabilizzati in terapia cronica con warfarin, la somministrazione di 120mg al giorno di etoricoxib è associato con un aumento del 13% circa del tempo di protrombina (inr). per questo motivo, pazienti che ricevono anticoagulanti orali devono essere strettamente monitorati per il tempo di protrombina (inr), in particolare nei primi giorni dopo l’inizio della terapia con etoricoxib o dopo che la dose di etoricoxib è cambiata (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angioten­sina II:

I FANS possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa), la co somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina di tipo II e un farmaco che inibisce la cicloossigenasi può determinare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inlusa una possibile insufficienza renale acuta, che è normalmente reversibile.

Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono etoricoxib in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Per questo motivo, l’associazione dovrebbe essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti dovrebbero essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e successivamente ad intervalli periodici.

Acido acetilsalicico:

In uno studio in soggetti sani, allo stadio stazionario, 120 mg di etoricoxib una volta al giorno non ha effetti sull’attività anti coagulante dell’acido acetil salicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere utilizzato in concomitanza con l’acido acetilsalicilico alla dose utilizzata per profilassi cardiovascolare (bassa dose di acido acetilsalicilico). Tuttavia, la somministrazione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico con etoricoxib può determinare un aumentato tasso di ulcera gastrointestinale o di altre complicanze rispetto all’uso di etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib, con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle

5

utilizzate per profilassi cardiovascolare o con altri FANS, non è raccomandato (vedere paragrafi 5.1 e 4.4).

Ciclosporina e tacrolimus: sebbene questa interazione con etoricoxib non sia stata studiata, la cosomministrazione di ciclosporina o tacrolimus con altri FANS può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale dovrebbe essere monitorata quando etoricoxib e altri farmaci di questo tipo sono usati in combinazione.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci

Litio: I FANS riducono l’escrezione renale di litio e per questo motivo aumentano i livelli plasmatici di litio. Se necessario, monitorare attentamente i valori di litio nel sangue e aggiustare il dosaggio di litio mentre la combinazione viene assunta e quando il FANS è sospeso.

Metotrexato : Due studi hanno investigato gli effetti dell’etoricoxib 60, 90 e 120 mg somministrato una volta al giorno, per sette giorni, in pazienti che ricevono una dose di metotrexato da 7.5 a 20 mg, una volta a settimana, per l’artrite reumatoide.

Etoricoxib a 60 e 90 mg non ha effetti sulla concentrazione plasmatica di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio, 120 mg di etoricoxib non hanno avuto effetto ma, in un altro studio, 120 mg di etoricoxib ha aumentato la concentrazione di metotrexato nel plasma del 28% e ridotto la clearance renale di metotrexato del 13%. E’ raccomandato un adeguato monitoraggio della tossicità correlata al metotrexato quando etoricoxib e metotrexato sono somministrati in concomitanza.

Contraccettivi orali: 60 mg di etoricoxib, somministrati in concomitanza con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinil estradiolo (EE) e da 0,5 a 1 mg di noretindrone, per 21 giorni aumenta l’AUC 0–24 h allo stadio stazionario di EE del 37%. 120 mg di etoricoxib somministrati con lo stesso contraccettivo orale, in concomitanza o separatamente dopo 12 ore, aumenta l’AUC 024 h allo stadio stazionario di EE dal 50 al 60%. Questo aumento nella concentrazione di EE deve essere considerato quando si selezione un contraccettivo orale da utilizzare con etoricoxib. Un aumento nell’esposizione all’EE può incrementare l’incidenza delle reazioni avverse associate con i contraccettivi orali (come eventi trombo-embolici venosi nelle donne a rischio).

Terapia Ormonale sostitutiva (HRT): La somministrazione di 120 mg di etoricoxib con una terapia ormonase sostitutiva, comprendente estrogeni coniugati (0.625 mg PREMARINTM) per 28 giorni, aumenta l’AUC media 0–24 h allo stadio stazionario dell’estrone non coniugato (41%), equilin (76%) e 17-β-estradiolo (22%). Gli effetti delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60 e 90 mg), non sono state studiate. Gli effetti di 120 mg di etoricoxib sull’esposizione (AUC0–24hr) a questi componenti estrogenici del PREMARIN, erano meno della metà di quelli osservati quando PREMARIN era somministrato da solo e la dose era aumentata da 0.625 a 1.25 mg. Il significato clinico di questi aumenti non è noto e le dosi più alte di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Questi incrementi nella concentrazione degli estrogeni deve essere presa in considerazione quando si sceglie la terapia ormonale post menopausa per l’uso con etoricoxib, poiché l’aumento nell’esposizione agli estrogeni potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi associati ad HRT.

Prednisone/pred­nisone: In studi di interazione tra farmaci, etoricoxib non ha effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica del prednisone/pred­nisolone.

Digossina: 120 mg di Etoricoxib somministrato una volta al giorno per 10 giorni a volontari sani, non altera l’AUC plasmatica 0–24h allo stato stazionario o l’escrezione renale di digossina. C’era un aumento nella Cmax della digossina (circa il 33%). Generalmente questo aumento non è importante per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, pazienti ad alto rischio di tossicità da digossina, devono essere monitorati quando l’etoricoxib e la digossina sono somministrati in concomitanza.

Effetti dell’etoricoxib sul metabolismo della sulfotrasferasi:

Etoricoxib è un inibitore dell’attività della solfotrasferasi umana, in particolare SULT1E1 ed è stato dimostrato l’aumento della concentrazione sierica di etinil estradiolo. Mentre la conoscenza degli effetti delle sulfotrasferasi multiple è attualmente limitato e le conseguenze cliniche per molti farmaci

6

sono ancora sotto esame, può essere prudente usare cautela quando si somministra etoricoxib insieme ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalla solfotrasferasi (ad esempio salbutamolo orale e minoxidile).

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Basandosi sugli studi in vivo, non ci si aspetta che etoricoxib inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, o 3A4. In uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 120 mg di etoricoxib non altera l’attività del CYP3A4 epatico come determinato dal breath test dell’eritromicina.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

La principale via metabolica di etoricoxib è indipendente dagli enzimi CYP. CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxb in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anche catalizzare la principale via metabolica, ma non è stato stabilito il loro ruolo a livello quantitativo in vitro.

Ketoconazolo: il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni a volontari sani, non hanno alcun importante effetto clinico sulla farmacocinetica della singola dose di 60 mg di etoricoxib (aumento della’AUC del 43%).

Voriconazolo e Miconazolo : la cosomministrazione orale di voriconazolo o miconazolo gel orale, forti inibitori del CYP3A4, con etoricoxib, causa un leggero incremento nell’esposizione all’etoricoxib, ma non è considerato clinicamente significativo sulla base dei dati pubblicati.

Rifampicina: la cosomministrazione di etoricoxib e rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, produce una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Questa interazione può determinare la ricomparsa dei sintomi quando etoricoxib è cosomministrato con la rifampicina. Sebbene questa informazione possa suggerire un aumento della dose, le dosi di etoricoxib più elevate di quelle elencate per ciascuna indicazione, non sono state studiate in combinazione con la rifampicina e perciò non sono raccomandate (vedere paragrafo 4.2).

Antiacidi: gli antiacidi non influenzano la farmacocinetica dell’etoricoxib in modo clinicamente rilevante.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati clinici disponibili sull’esposizione di donne in gravidanza ad etoricoxib. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per l’uomo in gravidanza. Etoricoxib, come altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre.

Etoricoxib è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Se una donna rimane incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se etoricoxib sia escreto nel latte materno. Etoricoxib è escreto nel latte delle femmine di ratto che allattano. Donne che utilizzano etoricoxib non devono allattare (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Fertilità

L’uso di etricoxib, come con altri farmaci noti per inibire le COX-2, non è raccomandato nelle donne che tentano di concepire.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

7

Pazienti che sperimentano capogiro, vertigine o sonnolenza mentre assumono etoricoxib devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, è stata valutata la sicurezza dell’etoricoxib in 9,295 individui, inclusi 6,757 pazienti con OA, RA, dolore cronico alla bassa schiena o spondilite anchilosante (approssimati­vamente 600 pazienti con OA o RA sono stati trattati per un anno o più).

Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati era simile nei pazienti con OA o RA trattati con etoricoxib per un anno o più.

In uno studio clinico per l’artrite gottosa acuta, i pazienti sono stati trattati con 120 mg di etoricoxib una volta al giorno per 8 oggi. Il profilo degli eventi avversi in questi studi era generalmente simile a quello riportato negli studi per l’OA, la RA e il dolore cronico alla bassa schiena.

In un programma di studio della sicurezza cardiovascolare basato sugli esiti secondo il quale sono stati valutati i dati combinati provenienti da tre studi clinici controllati con farmaco di confronto attivo, 17,412 pazienti con OA o RA sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di circa 18 mesi. I dati di sicurezza e i dettagli da questo programma sono presentati nel paragrafo 5.1.

Negli studi clinici per il dolore acuto dentale post operatorio a seguito di intervento chirurgico che include 614 pazienti trattati con etoricoxib (90 o 120 mg), il profilo degli eventi avversi sperimentati era generalmente simile a quello riportato negli studi per l’OA, la RA e il dolore cronico alla bassa schiena.

Elenco tabulare delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con un’incidenza maggiore rispetto al placebo in studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla bassa schiena o spondilite anchilosante, trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg fino alla dose raccomandata per un massimo di 12 settimane; negli studi MEDAL Program, fino a 3 anni e mezzo; negli studi a breve termine sul dolore acuto fino a 7 giorni; o nell’esperienza post marketing (vedere tabella 1).

Tabella 1

8

9

*Categoria di frequenza: Definita per ogni terminologia dell’evento avverso in base all’incidenza riportata nei data base dei trial clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1000 a <1/100), Raro (da ≥1/10,000 a <1/1000), Molto raro (<1/10,000).

‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. La sua frequenza riportata è stata stimata in base alla frequenza più alta osservata tra i dati degli studi clinici aggregati per indicazione e dose approvata.

†La categoria di frequenza “Raro” è stata definita in base alla guida del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) (rev. 2, Sett. 2009) sulla base di un limite superiore stimato dell’intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi dato il numero di soggetti trattati con Vottorzuno nell’analisi dei dati di fase III aggregati per dose e indicazione (n=15.470).

ß Ipersensibilità include i termini „allergia“, „allergia da farmaco“, „ipersensibilità da farmaco "ipersensibilità“,„i­persensibilità NOS“, „reazione di ipersensibilità“ „allergia non specifica“.

§Sulla base dell’analisi di studi clinici a lungo termine, controllati con placebo e farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un rischio aumentato di eventi arterotrombotici gravi, che includono infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati esistenti, è improbabile che l’aumento del rischio ass oluto per tali eventi superi 1% per anno (non comune).

I seguenti effetti indesiderati seri sono stati segnalati in associazione all’uso dei FANS e non possono essere esclusi con etoricoxib: nefrotossicità incluse nefrite interstiziale, sindrome nefrosica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple sino a 150 mg/die per 21 giorni non ha dato luogo a tossicità significativa. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto con etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casi non sono state segnalate esperienze avverse. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono risultate in linea

10

con il profilo di sicurezza di etoricoxib (per es.: eventi gastrointestinali, eventi cardiorenali). In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto.

L’etoricoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se l’etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib Codice ATC: M01AH05

Meccanismo d'azione

Etoricoxib è un inibitore selettivo per somministrazione orale della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica. In tutti gli studi di farmacologia clinica, etoricoxib ha dato luogo ad una inibizione della COX-2 dose- dipendente senza inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed e ritenuta responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita.

Efficacia clinica e sicurezza

Efficacia

In pazienti con osteoartrite (OA) etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg in monosomministra­zione giornaliera hanno dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg in tutti i 3 endpoints primari nel corso del periodo di trattamento di 6 settimane. La dose di 30 mg non e stata studiata nell'osteoartrite delle mani.

In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilità. In studi che hanno valutato dosi di 60 e 90 mg, questi benefici sono stati mantenuti per un periodo di 12 settimane.

In uno studio che valuta la dose di 60 mg comparata a quella di 90 mg, etoricoxib 60 mg e etoricoxib 90 mg erano entrambe più efficaci del placebo. La dose di 90 mg era superiore a 60 mg per il Patient Global Assessment of Pain (0–100mm scala analogica visiva), con un miglioramento medio di –2.71 mm (95% CI: –4.98 mm, –0.45 mm).

In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera per un periodo di trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e dall’infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore e stato osservato già quattro ore dopo l’inizio del trattamento.

11

In pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera ha fornito miglioramenti significativi sul dolore a livello della colonna vertebrale, sulla infiammazione, sulla rigidita e sulla funzionalita. Il beneficio clinico della terapia con etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia ed e stato mantenuto per l’intero corso del periodo di trattamento di 52 settimane.

In un secondo studio che comparava la dose di 60 mg a quella di 90 mg ,etoricoxib 60 mg al giorno e 90 mg al giorno hanno dimostrato un’efficacia simile a quella del naprossene, 100 mg una volta al giorno. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a 60 mg al giorno per 6 settimane, un aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dell’intensità del dolore spinale (0–100mm scala analogica visiva) comparato a una dose continua di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di –2.70 mm (95% CI: –4.88 mm, –0.52 mm).

In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/co­deina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001) misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l'utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose e stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, e 46,7% per paracetamolo/co­deina 600 mg/60 mg ogni 6 ore rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dell’effetto (sollievo dal dolore percettibile) di 90 mg di etoricoxib è stato di 28 minuti dopo la somministrazione.

Sicurezza

Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Il Programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE. Lo studio MEDAL e stato uno studio su outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi seri e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso.

Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib vs diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib di 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per piu di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. I pazienti con storia recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento sono stati esclusi. Negli studi sono stati permessi l'uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a bassa dose.

Sicurezza globale:

Non vi è stata differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere i risultati specifici

12

sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib.

L'incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II è di esperienze avverse considerate serie o tali da portare all'interruzione nello studio MEDAL è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac.

Risultati di sicurezza cardiovascolare:

L'incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultato paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nella tabella di seguito. Non vi sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati incluse tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. I rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati considerati separatamente con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili.

13

†Eventi per 100 pazienti-anno; IC = intervallo di confidenza

N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocollo

Per-protocollo: tutti gli eventi con la terapia in studio o entro 14 giorni dall'interruzione (esclusi: pazienti in terapia con < 75% del farmaco assegnato in studio o in terapia con FANS non in studio > 10% del periodo di osservazione). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente esposti a interventi non previsti dallo studio dopo l'interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib e 17.289 con diclofenac.

La mortalità CV e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.

Eventi cardiorenali:

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio l'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all'ipertensione è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi seri) si è verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA).

L'incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi seri che hanno portato all'ospedaliz­zazione o a una visita in un reparto d'emergenza) è risultata più alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è risultato dosedipendente.

L'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta per etoricoxib rispetto al diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali per EDGE e EDGE II sono risultati in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL. Negli studi individuali del programma MEDAL, l'incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all'1,9% per edema, e fino al 1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.

Risultati di tollerabilità gastrointestinale del programma MEDAL:

All'interno di ciascuno dei tre studi parte del programma MEDAL, è stato osservato un tasso di interruzione significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell'intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL:

Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni, e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stato osservato un tasso globale di eventi GI significativamente minore rispetto a diclofenac. Non vi èstata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c'è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia

14

concomitante con aspirina a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.

I tassi per 100 pazienti-anno di eventi confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95% IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95% IC 0,57, 0,83).

E' stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia e stata osservata in pazienti di eta ≥75 anni, 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per 100 pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente. I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia del tenue o del crasso (POB)), non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac.

Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL:

Etoricoxib è stato associato con un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di natura epatica. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p è stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). La maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel programma MEDAL sono state tuttavia non serie.

Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari

Negli studi clinici esclusi gli studi del programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ≥60 mg/die per 12 settimane o più. Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari confermati seri fra i pazienti trattati con etoricoxib ≥60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene. L’incidenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 può rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata.

Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale

In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali è stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministra­zione giornaliera rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di ulcere gastrointestinali superiore al placebo.

Studio sulla funzione renale negli anziani

Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg b.i.d.), naprossene (500 mg b.i.d.) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa, ed altri parametri di funzionalità renale in soggetti di età compresa tra 60 e 85 anni a regime dietetico di 200 mEq/die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli. Etoricoxib, celecoxib, e naprossene hanno avuto effetti simili sull’escrezione del sodio urinario nel corso di 2 settimane di trattamento.

Tutti i comparatori attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg)

5.2 proprietà farmacocinetiche

15

Assorbimento

L’etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è di circa il 100%. Con la monosomministra­zione giornaliera di 120 mg, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =3,6 μg/ml) allo stato stazionario è stata osservata a circa 1 ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dell’area sotto la curva (AUC0–24h) e stata di 37,8 μg h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per tutto lo spettro di dose clinica.

L’assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non ha avuto effetti sull’entità dell’assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax ed un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti.

Distribuzione

L’etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 μg/ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è risultato di circa 120 l. L’etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Biotrasformazione

L’etoricoxib è ampiamente metabolizzato con <1% di una dose rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato è catalizzata dagli enzimi del CYP. CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma il loro ruolo da un punto di vista quantitativo non e stato studiato in vivo. Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale e il derivato acido 6’-carbossilico dell’etoricoxib formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetilico.

Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attivita misurabile o hanno mostrato solo debole attivita come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattivita è stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% e stato rinvenuto come farmaco immodificato. L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministra­zione giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2, corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane.

Sesso: la farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5–6) la monosomministra­zione giornaliera di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7–9) ai quali è stato somministrato etoricoxib da 60 mg a giorni alterni, l’AUC media è stata simile a quella di soggetti sani a cui e stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera; etoricoxib

16

30 mg in monosomministra­zione giornaliera non e stato studiato in questa popolazione. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh ≥10), (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Danno renale: la farmacocinetica di una singola dose da 120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min), (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici: la farmacocinetica dell’etoricoxib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) non è stata studiata. In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (eta 12–17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministra­zione giornaliera ed adolescenti > 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera, è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministra­zione giornaliera. Sicurezza ed efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l’etoricoxib non è genotossico. Etoricoxib non è risultato cancerogeno nei topi. I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosi >2 volte la dose giornaliera nell’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide. Questi tipi di tumori osservati nei ratti sono considerati una conseguenza specie-specifica dell’induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. L’etoricoxib non ha mostrato di provocare l’induzione degli enzimi del CYP3A epatico nell’uomo.

Nel ratto, la tossicità gastrointestinale di etoricoxib è aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità nel ratto della durata di 14 settimane, l’etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a dosi superiori alla dose terapeutica per l’uomo. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nell’uomo a dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane. Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi di tossicità sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione di circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica). Nei conigli, è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato alla dose a livelli di esposizione inferiori all'esposizione clinica ottenibile nell'uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, vi è stato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’esposizione nell'uomo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

L’etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma. Vi è stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo :

Cellulosa microcristallina

Calcio idrogeno fosfato (anidro)

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Ipromellosa

Magnesio stearato

17

Rivestimento delle compresse:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina (E1518)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Questo medicinale è confezionato in blister a pressione OPA/Alu/PVC-Alu

30 mg compresse: confezioni da 7 e da 28 compresse in blister

60 mg compresse: confezioni da 20 compresse in blister

90 mg compresse: confezioni da 5 e da 20 compresse in blister

120 mg compresse: confezioni da 5 compresse in blister

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sigillata Limited

Fourth Floor, 20 – Margaret Street

W1W8RS Londra

Gran Bretagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

AIC n

045166016 – " 30 mg Compresse Rivestite Con Film " 7 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 045166028 – " 30 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 045166030 – " 60 mg Compresse Rivestite Con Film " 20 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 045166042 – " 90 mg Compresse Rivestite Con Film " 5 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 045166055 – " 90 mg Compresse Rivestite Con Film " 20 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 045166067 – " 120 mg Compresse Rivestite Con Film " 5 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

18

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’data della prima autorizzazione: {gg mese aaaa}