VORIKATZOL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Vorikatzol 50 mg compresse rivestite con film

Vorikatzol 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo.

Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.

Eccipiente con effetti noti : ogni compressa contiene 44,95 mg di lattosio monoidrato.

Eccipiente con effetti noti : ogni compressa contiene 179,78 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa, di 7 mm, , inciso con “VC50” su un lato. Compressa bianca rivestita con film, ovale, biconvessa, di 15,5 × 7,9 mm, , incisa con “VC200” su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, nei seguenti casi:

– Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

– Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

– Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida, resistenti a fluconazolo (inclusa la C. krusei ).

– Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Vorikatzol deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Alterazioni elettrolitiche quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

Possono essere disponibili altri dosaggi e forme farmaceutiche di voriconazolo.

Trattamento

Adulti

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Si deve iniziare la terapia con la dose da carico specificata di Vorikatzol o per via endovenosa oorale, in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

* Si applica anche ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Esposizioni a lungo termine a voriconazolo, ossia superiori a 180 giorni (6 mesi), richiedono una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Adattamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento risulta inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno, per via orale. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore a 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e meno di12 anni) e giovani adolescenti con ridotto peso corporeo (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg)

Vorikatzol deve essere dosato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini, in quanto essi possono metabolizzare voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e meno di 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e meno di 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determinerà un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

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Queste raccomandazioni sulla dose somministrata per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi in cui voriconazolo veniva somministrato in forma di polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della formulazione in forma sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e con peso corporeo uguale o maggiore di 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Voriconazolo deve essere somministrato alle dosi previste per gli adulti.

Adattamento della dose (Bambini [tra 2 e meno di 12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta, se inizialmente è stata usata la dose massima orale di 350 mg). Se un paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta, se inizialmente è stata usata la dose massima orale di 350 mg).

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 12 anni, con insufficienza epatica o renale, non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile, in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), come definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppres­sione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di malattia acuta da rigetto contro l’organismo ospite(GvHD) (vedere paragrafo 5.1).

Dosaggio

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia relativa all’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere attentamente valutata in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Adattamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, devono essere evitati adeguamenti del dosaggio in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Adeguamento della dose in caso di somministrazione contemporanea

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg per via orale, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg, per via orale due volte al giorno, nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere i paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve, se possibile, essere evitata. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale, da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale, due volte al giorno, nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

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Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti anziani

Non è necessario un adeguamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di un danno renale. Pertanto, nei pazienti con danno renale da moderato a grave, non è necessario un adeguamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un adattamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) che assumono voriconazolo, si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti affetti da grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C), non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di Vorikatzol in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale maggiore di 5 volte il limite normale superiore).

Voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, quale l’ittero, pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti affetti da grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati a causa della tossicità indotta dal farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Vorikatzol nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Vorikatzol devono essere assunte almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La contemporanea somministrazione con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, considerato che un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

La contemporanea somministrazione con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, in quanto è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

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La contemporanea somministrazione di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg, una volta al giorno, è controindicata perché efavirenz, in soggetti sani, a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4).

La contemporanea somministrazione di alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno), poiché, a queste dosi, ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

La contemporanea somministrazione di alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poichè l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

La contemporanea somministrazione di sirolimus, perché è probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

La contemporanea somministrazione dell’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando Vorikatzol viene prescritto a pazienti con ipersensibilità nei confronti di altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato al prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsioni di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione contemporanea di medicinali che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

– Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

– Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

– Bradicardia sinusale.

– Aritmie sintomatiche pre-esistenti.

– Contemporanea somministrazione di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia che devono essere monitorate e, se necessario, corrette prima di iniziare e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc a seguito di somministrazione di dosi singole di voriconazolo fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun soggetto ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse epatiti,cliniche colestasi e insufficienza epatica fulminante, inclusi i decessi). Sono stati evidenziati episodi di reazioni epatiche, principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche a carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti a seguito della interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con Vorikatzol occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Vorikatzol, e almeno una volta a settimana per

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il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta con cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Vorikatzol deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto beneficio/rischio del trattamento per il paziente non ne giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse a carico del rene

Insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con Vorikatzol. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per lo sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]), devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con Vorikatzol. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con Vorikatzol, pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson. Se il paziente sviluppa un esantema dovrà essere strettamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare, la somministrazione di Vorikatzol dovrà essere interrotta.

Inoltre, l’impiego di Vorikatzol è stato associato a fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda a tutti i pazienti, inclusi i bambini, di evitare, durante il trattamento con Vorikatzol, esposizioni alla luce diretta del sole e di utilizzare misure di protezione come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Trattamento a lungo termine

In caso di esposizione a lungo termine (trattamento o profilassi), superiore a 180 giorni (6 mesi), si richiede una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Vorikatzol (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). In relazione alla terapia a lungo termine con Vorikatzol, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi:

Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si manifestano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Si devono prendere in considerazione l’interruzione di Vorikatzol e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con Vorikatzol nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. La somministrazione di Vorikatzol deve essere interrotta qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.

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La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata osservata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, dopo consulto multidisciplinare, si deve considerare l’interruzione di Vorikatzol.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e meno di 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute relative ad una evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, l’esposizione al sole deve essere evitata e bisogna effettuare un “follow-up” dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee tra cui fototossicità e CCS, gravi o prolungati disturbi della vista e periostite), deve essere presa in considerazione l’interruzione di voriconazolo e quindi l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando viene somministrata fenitoina in associazione a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. La somministrazione contemporanea di voriconazolo e fenitoina deve essere evitata, salvo che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore di CYP450; inibitore e substrato di CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato in associazione con efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente di CYP450)

Quando rifabutina viene somministrata in associazione a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente di CYP450; inibitore e substrato di CYP3A4)

La contemporanea somministrazione di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio del paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato di CYP3A4, substrato di P-gp)

La contemporanea somministrazione di voriconazolo con everolimus va evitata poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere di proporre una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato di CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla contemporanea somministrazione di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

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Oppiacei a breve duratad’azione breve (substrati di CYP3A4)

Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione, con struttura simile a quella di alfentanil, e metabolizzati da CYP3A4 (per es., sufentanil), quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo, ed in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanil è risultato in un aumento dell’AUC0-∞ media di fentanil, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati di CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati da CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono contemporaneamente somministrati con voriconazolo. Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La contemporanea somministrazione di voriconazolo per via orale e di fluconazolo per via orale, ha determinato, in soggetti sani, un aumento significativo di Cmax e AUCτ divoriconazolo. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di Vorikatzol contengono lattosio e non devono essere somministrate a pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di tali isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi di CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo, somministrato per via orale, alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID), fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l’intervallo QTc. La contemporanea somministrazione di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi di CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (una volta al giorno e indicato come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e non determinato come “ND”). La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%. L’asterisco () indica una reciproca interazione. AUCT, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva in un intervallo di dosi, rispettivamente,,

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dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella, le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un adattamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche, ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Vorikatzol in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto.

Vorikatzol non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vorikatzol altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia.

Quando si presentano tali sintomi, i pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli adulti, il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database integrato relativo a più 2000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti affetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state compromissione della visione, piressia, esantema, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati per età, razza o sesso.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti, da studi su gruppi terapeutici (1.603) e da gruppi di profilassi (270), suddivise per classificazione per sistemi e organi.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

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*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo successivo alla commercializza­zione.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include porpora trombocitopenica immune.

3 Include rigidità nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedere “Compromissione della visione” al paragrafo 4.8.

7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo successivo alla commercializza­zione. Vedere paragrafo 4.4.

8 Vedere paragrafo 4.4.

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della visione

Negli studi clinici con voriconazolo, sono stati molto comuni i casi di compromissione della visione (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia). Questi casi di compromissione della visione sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati a carico della vista effetti a lungo termine clinicamente significativi. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della visione

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è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto l’interruzione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della visione può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato indagato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettrore­tinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando la somministrazione di voriconazolo è stata interrotta.

successivamente alla commercializzazione ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente durante studi clinici, in pazienti trattati con voriconazolo , ma tali pazienti presentavano, di base, gravi malattie ed assumevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di esantema cutaneo sono stati di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee durante il trattamento con Vorikatzol, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro).

Se un paziente sviluppa esantema cutaneo dovrà essere strettamente monitorato e, qualora le lesioni dovessero peggiorare, il trattamento con Vorikatzol dovrà essere interrotto. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con Vorikatzol per periodi prolungati, sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo, l’incidenza complessiva degli aumenti di transaminasi, di un valore pari o maggiore a 3 volte il Limite Normale Superiore (>3 x ULN) (non comprendenti necessariamente un evento avverso), è stata del 18,0% (319/1.768) nei soggetti adulti e del 25.8% in quelli pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso associato, sia terapeutico che profilattico. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate con i tests di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un adattamento della dose o a seguito di un adeguamento della dose, inclusa l’interruzione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a gravi casi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico, per confrontare voriconazolo e itraconazolo nella profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente certa o probabile infezione fungina invasiva (IFI), ladefinitiva interruzione di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% di soggetti rispetto al 39,6% di soggetti del braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato l’interruzione definitiva dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di12 anni (169) e tra 12 e meno di 18 anni (119) che in studi clinici hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata inulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella

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popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una più elevata frequenza di aumenti degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti) I dati ottenuti successivamente alla commercializzazione suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore a 2 anni, trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), esantema (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto una dose di voriconazolo, per via endovenosa, fino a cinque volte superiore la dose raccomandata. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per la rimozione di voriconazolo dall’organismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione di 14 alfa-lanosterolo mediata da citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo di 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita di ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi di citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici di citocromo P-450 dei mammiferi.

Effetti farmacodinamici

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (intervallo inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi dei dati di farmacocinetica-farmacodinamica ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo sia con le alterazioni dei test

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di funzionalità epatica sia con i disturbi della vista. Negli studi sulla profilassi, non sono stati studiati adeguamenti delle dosi.

Efficacia clinica e sicurezza

Voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro, con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa C. krusei , resistente a fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans ) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come Scedosporium o Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica, definita come risposta parziale o completa, è stata dimostrata per Aspergillus spp. , inclusi A. flavus , A. fumigatus , A. terreus , A. niger , A nidulans , Candida spp. , inclusi C. albicans , C. glabrata , C. krusei , C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis , C. inconspicua e C. guilliermondii , Scedosporium spp. , inclusi S. apiospermum , S. prolificans e Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso, con risposta parziale o completa), includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., inclusi P. marneffei , Phialophora richardsiae , Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini ottenuti a seguito di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum , con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per la coltura fungina e per altri importanti tests di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di iniziare la terapia per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri tests di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis , C. glabrata e C. krusei ; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/l nei confronti di voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata , le MIC di voriconazolo per i ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative ai ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

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Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta completa o parziale.

Infezioni da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi con prognosi infausta Voriconazolo in vitro possiede un’attività fungicida nei confronti di Aspergillus spp.

In uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane, nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva, è stata dimostrata l’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo, rispetto a quelli trattati, in modo convenzionale, con amfotericina B. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata media della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (intervallo 2–85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata media della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (intervallo 2–232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi e segni attribuibili, anomalie radiografiche/bron­coscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed è stato osservato un beneficio clinicamente e statisticamente significativo a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso, sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia da trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

Nel trattamento primario della candide mia, l’efficacia di voriconazolo comparata con quella di amfotericina B, seguito da fluconazolo, è stata dimostrata in uno studio di confronto, in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni), con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti del gruppo

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voriconazolo e 5 del gruppo amfotericina B seguito da fluconazolo, è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica nei tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci sottoposti a trattamento. Nell’analisi primaria, la risposta positiva, valutata in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stata definita come risoluzione/mi­glioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento (EOT). I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo EOT sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, una risposta positiva è stata osservata nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi in trattamento.

In un’analisi secondaria, in cui è stata adottata la valutazione del CRD all’ultimo tempo valutabile (EOT, o 2, 6 o 12 settimane dopo EOT), voriconazolo e un regime di trattamento con amfotericina B seguito da fluconazolo, hanno evidenziato, rispettivamente, una risposta positiva del 65% e 71%.

La valutazione dello sperimentatore della risposta positiva ad ognuno dei tempi considerati dallo studio, è illustrata nella seguente tabella.

Infezioni refrattarie gravi da Candida

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche refrattarie gravi da Candida (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) su cui un precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di infezioni da C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di infezioni da C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata osservata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (risposte parziali in entrambi i casi) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata osservata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione diffusa. Altri quattro pazienti con fusariosi, avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

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Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo nella profilassi primaria, in uno studio condotto in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni per un periodo superiore a 14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To-Treat / Intenzione al trattamento modificata) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizioni mieloablative. La profilassi con il farmaco in studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni con voriconazolo e 68 giorni con itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI fino al Giorno 180 e l’end-point primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

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Non-inferiorità dimostrata considerando un margine del 5%

Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione Regimi di condizionamento mieloablativo

Non-inferiorità dimostrata considerando un margine del 5%

Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco per la profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco in studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatré pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile (IA), 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile (IA), sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia (ICC) e candidiasi dell’esofago (EC), che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva (IA) i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e meno di 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni. Per i pazienti con candidemia (ICC), il tasso di risposta globale alla fine del trattamento (EOT) è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all’esofago (EC) il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all'esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e meno di 12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni.

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Studi clinici sull’intervallo QTc

È stato effettuato uno studio crossover randomizzato, con dose singola, verso placebo, per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con con tre dosi di voriconazolo e di ketoconazolo somministrate per via orale. Dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo, il valore medio, rispetto al basale, degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo, è stato, rispettivamente, pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc maggiore o uguale a 60 msec, rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata caratterizzata in soggetti sani, in popolazioni speciali e pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg, due volte al giorno per 14 giorni, in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici o emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di rapido e costante assorbimento, accumulo e farmacocinetica non lineare, erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumenta la dose si osserva una maggiore esposizione al farmaco. Si stima che, in media, un incremento della dose orale da 200 mg, due volte al giorno, a 300 mg, due volte al giorno, porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario (steady-state) vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario (steady state) di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica (Cmax) viene raggiunta dopo 1–2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi, la C max e la AUCt si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dai cambiamenti del pH gastrico.

Distribuzione

Si stima che allo stato stazionario (steady-state), il volume di distribuzione di voriconazolo è 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Si stima che il legame con le proteine plasmatiche siadel 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno evidenziato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

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Gli studi in vivo indicano che CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15–20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella nera, si prevede che i metabolizzatori lenti siano il 3–5%. Studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno evidenziato che i metabolizzatori lenti presentano, in media, un’esposizione a voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt), rispetto agli equivalenti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono estesi metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono estesi metabolizzatori.

Il principale metabolita di voriconazolo è N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati circolanti nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte ( più del 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore, dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, in donne sane giovani, C max e la AUCt sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18–45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative in Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età uguale o maggiore di 65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun adattamento della dose in base al sesso. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche, osservate nei pazienti maschi e femmine, erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un adattamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, in soggetti maschi sani anziani (età ≥65 anni), Cmax e AUCt sono state, rispettivamente, del 61% e 86% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18–45 anni). Non sono state osservate differenze significative per Cmax e AUCt tra donne sane anziane (età uguale o maggiore di 65 anni) e donne sane giovani (18–45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun adattamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un adattamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e meno di 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e meno di 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno, per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno, per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di

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farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg, due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e di 300 mg, per via orale in compresse, due volte al giorno. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha evidenziato che l’esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini, a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa, era paragonabile a quella rilevata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg, per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini, a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg, due volte al giorno, per via endovenosa, erano paragonabili a quelle rilevate negli adulti, a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg), due volte al giorno, per via orale, è risultata paragonabile a quella rilevata negli adulti, a seguito della somministrazione di 200 mg, due volte al giorno, per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg, somministrata per via orale.

La dose di mantenimento, per via endovenosa, più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Nella maggior parte dei pazienti adolescenti, le esposizioni a voriconazolo sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa a voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg, devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) condotto su soggetti con funzionalità renale normale e in soggetti con danno renale di grado da moderato (clearance della creatinina 41–60 ml/min) a grave (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dal danno renale. Il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di danno renale. (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica di grado moderato (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg, due volte al giorno, e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg, due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate

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nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che con esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo, voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti, con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto alcun danno alla fertilità in ratti maschi o femmine, a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Povidone K29/32 Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa 6cP

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Macrogol 3350 Triacetina

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sigillata Limited

Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Rd,

NW10 7JH, Londra

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE