VOIDUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

VOIDUS 70 mg/5600 UI compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 70 mg di acido alendronico come alendronato sodico monoidrato e colecalciferolo (vitamina D3) 5600 UI (140 microgrammi).

Eccipiente con effetti noti:

ogni compressa contiene saccarosio 11,2 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Compressa a forma di capsula di colore bianco-biancastro, di circa 12,7 mm x 6,4 mm, con inciso “A70” da un lato e “5600” dall’altro lato della compressa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

VOIDUS è indicato per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale in donne che non sono in trattamento con integratori di vitamina D e sono a rischio di insufficienza di vitamina D. VOIDUS riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa di VOIDUS in monosomministra­zione settimanale.

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di VOIDUS, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

A causa della natura del processo patologico dell’osteoporosi, VOIDUS deve essere utilizzato come terapia a lungo termine.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di VOIDUS, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

I pazienti devono assumere integratori di calcio se l’introito dietetico non è adeguato (vedere paragrafo 4.4). L’equivalenza dell’assunzione di 5600 UI di vitamina D3 di VOIDUS in monosomministra­zione settimanale e di 800 UI di vitamina D in monosomministra­zione giornaliera non è stata studiata.

Popolazione anziana:

Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Compromissione renale:

VOIDUS non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in proposito. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con una VFG maggiore di 35 ml/min.

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l'efficacia di VOIDUS non è stata stabilita nei bambini di età inferiore a 18 anni. VOIDUS non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato:

VOIDUS deve essere assunto solo con acqua di rubinetto (non acqua minerale) almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale (inclusi antiacidi, integratori di calcio e vitamine) della giornata. E’ probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).

Le seguenti istruzioni devono essere seguite esattamente per minimizzare il rischio di irritazione esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4):

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti. Ipocalcemia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alendronato

Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore

L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell'alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni a carico dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che 2

Documento reso disponibile da AIFA il 11/07/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, odinofagia, dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di reazioni avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che, se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei.

Mentre in ampi studi clinici con alendronato non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l'osteomielite), è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati o­rali.

Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio:

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati orali in pazienti in condizione di salute dentale scadente, deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un'osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con i bisfosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Nei pazienti trattati con bisfosfonati sono stati riportati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nell’esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8).

I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione del trattamento ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali, o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo, e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a fratture da stress evidenziabili tramite diagnostica per immagini, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati, i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine, e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Insufficienza renale

Non si raccomanda l'uso di VOIDUS in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Osso e metabolismo minerale

Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall'età.

L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con VOIDUS (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare la terapia con VOIDUS. Il contenuto di vitamina D in VOIDUS non è adatto a correggere la carenza di vitamina D. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso del trattamento con VOIDUS.

A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati, specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono di solito limitate ed asintomatiche. Vi sono state, tuttavia, rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio) (vedere paragrafo 4.8).

Colecalciferolo

La vitamina D3 può aumentare l’entità di ipercalcemia e/o ipercalciuria in caso di somministrazione a pazienti affetti da patologie associate con sovrapproduzione irregolare di calcitriolo (per es. leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti devono essere monitorati il calcio sierico ed urinario.

I pazienti affetti da malassorbimento possono non assorbire adeguatamente la vitamina D3.

Eccipienti

Questo farmaco contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alendronato

E' probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l'assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall'assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché l'uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Colecalciferolo

Olestra, gli oli minerali, orlistat e gli agenti sequestranti gli acidi biliari (es. colestiramina, colestipolo) possono ostacolare l’assorbimento di vitamina D. Gli anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi possono incrementare il catabolismo della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono essere presi in considerazione su base individuale.

In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l'eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio.

L'uso concomitante di glucocorticos­teroidi può ridurre l'effetto della vitamina D.

In caso di trattamento con farmaci contenenti digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione della vitamina D può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È richiesto, pertanto, lo stretto controllo del medico e, se necessario, il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di calcio e elettrocardio­grafico.

L’agente citotossico actinomicina e gli antifungini imidazolici interferiscono con l’attività della vitamina D inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D in 1,25-diidrossivitamina D effettuata dall’enzima renale 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

VOIDUS deve essere utilizzato unicamente nelle donne in post-menopausa e, pertanto, non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di VOIDUS in donne in gravidanza. Gli studi su animali con alendronato non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrio/fetale o sviluppo postnatale.

L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). In studi su animali sono state osservate ipercalcemia e tossicità riproduttiva con alti dosaggi di vitamina D (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’alendronato sia escreto nel latte umano. Il colecalciferolo ed alcuni dei suoi metaboliti attivi passano nel latte materno.

Fertilità

I bisfosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell'arco di anni. Il quantitativo di bisfosfonati incorporati nell'osso dell'adulto e, quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell'uso di bisfosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bisfosfonati. Non è stato studiato l'impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bisfosfonati e il concepimento, il tipo di bisfosfonato usato e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VOIDUS ha un'influenza diretta nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcune reazioni avverse (per esempio offuscamento della vista, capogiro e grave dolore osseo, muscolare o articolare [vedere paragrafo 4.8]) che sono state riportate con VOIDUS possono avere, in alcuni pazienti, effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore comprendenti dolore addominale, dispepsia, ulcera esofagea, disfagia, distensione addominale e rigurgito acido (> 1 %).

Le seguenti reazioni avverse provengono dagli studi clinici e/o dall’uso di alendronato dopo la sua immissione in commercio.

Con l'associazione di alendronato e colecalciferolo non è stata identificata alcuna ulteriore reazione avversa.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000)

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2 La frequenza negli studi clinici è stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco che in quello trattato con placebo.

3 Vedere paragrafi 4.2 e 4.4

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite il monitoraggio post-marketing. La frequenza di “raro” è stata stimata in base a studi clinici rilevanti.

5 Riportate durante l’esperienza post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Alendronato

L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e le reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio o­rale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. In caso di sovradosaggio con VOIDUS, somministrare latte o antiacidi che si legano all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

Colecalciferolo

Non è stata documentata tossicità da vitamina D nel corso della terapia cronica in adulti generalmente sani ad un dosaggio inferiore a 10.000 UI/die. In uno studio clinico su persone adulte sane, un dosaggio giornaliero di 4000 UI di vitamina D3 per un periodo fino a cinque mesi non è stato associato a ipercalciuria o ipercalcemia.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell'osso, Bisfosfonati, associazioni, Codice ATC: M05BB03

VOIDUS è un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi sodio alendronato monoidrato e colecalciferolo (vitamina D3).

Alendronato

Aledronato sodico è un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti, senza effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l’alendronato è qualitativamente normale.

Colecalciferolo (vitamina D 3 )

La vitamina D3 viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo a vitamina D3 mediante la luce ultravioletta. In assenza di una adeguata esposizione alla luce solare, la vitamina D3 è un elemento nutritivo essenziale. La vitamina D3 viene convertita a 25-idrossivitamina D3 nel fegato ed immagazzinata per i bisogni dell’organismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo), la forma attiva dell’ormone che mobilizza il calcio, è sottoposta a stretta regolazione. L’attività principale della 1,25-diidrossivitamina D3 è quella di aumentare l’assorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio sierico, l’escrezione del calcio e del fosfato renale, la formazione

dell’osso ed il riassorbimento osseo.

La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell’osso. L’insufficienza di vitamina D ha luogo quando sia l’esposizione alla luce solare che l’assunzione con la dieta sono inadeguate. L’insufficienza è associata con un bilancio negativo del calcio, perdita ossea ed un aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia, debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono questi rischi e le loro conseguenze.

L’osteoporosi viene definita come valore della densità minerale ossea (DMO) del rachide o dell’anca inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale, o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO.

Studi su VOIDUS

L’effetto di VOIDUS (alendronato 70 mg/vitamina D3 2800 UI e alendronato 70 mg/vitamina D3 5600 UI) sui parametri relativi alla vitamina D è stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 476 donne Caucasiche in post-menopausa affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al basale: media 18.76 ng/ml; range 9.0 – 47,7 ng/ml, età: media 63 anni; range 42 – 93 anni). Le pazienti sono state trattate con la formulazione a minore dosaggio (70 mg/2800 UI) di VOIDUS (n=157), a maggiore dosaggio (70 mg/5600 UI) (n=161) o con FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=158) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori di vitamina D. Tutti i pazienti hanno ricevuto un’integrazione di 500 mg al giorno di calcio per via orale. I pazienti hanno dovuto seguire restrizioni dietetiche e limitare l’esposizione al sole. Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati superiori nel gruppo VOIDUS (70 mg/2800 UI) (24,07 ng/mL) e nel gruppo VOIDUS (70 mg/5600 UI) (28,13 ng/ml) rispetto al gruppo trattato con alendronato da solo (18,07 ng/ml]).

La percentuale di pazienti con insufficienza di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 37,5 nmol/l- [<15 ng/ml]) è risultata ridotta in misura significativa del 75,06 % con VOIDUS (70 mg/2800 UI) e del 87,44% con VOIDUS (70 mg/5600 UI) rispetto ad alendronato da solo (8,8 % e 4,7% vs 37 %, rispettivamente), fino a tutta la settimana 15.

La percentuale di pazienti con deficit di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica <22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) è risultata ridotta significativamente del 63,44 % con VOIDUS (70 mg/2800 UI) rispetto ad alendronato da solo (5,1% vs 15,1%, rispettivamente). Il rischio di deficit di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica [< 9 ng/ml]) è risultata ridotta significativamente del 82,57 % con VOIDUS (70 mg/5600 UI) rispetto ad alendronato da solo (2,7% vs 15,1%, rispettivamente).

Studi su alendronato

L’equivalenza terapeutica di alendronato 70 mg in monosomministra­zione settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministra­zione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del 2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministra­zione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.

Gli effetti dell’alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle donne in post- menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8 %, 5,9 % e 7,8 % a livello, rispettivamente, del rachide, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di pazienti trattati con

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alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell’estensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.

Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni):

Dati di laboratorio

Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Alendronato

Assorbimento

Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell'alendronato nelle donne è stata dello 0,64 % per dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilità si è ridotta a circa lo 0,46 % e lo 0,39 % quando l'alendronato è stato somministrato un'ora o mezz'ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi, l’alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o della prima bevanda della giornata.

L’alendronato contenuto nella compressa di associazione VOIDUS (70 mg/5600 UI) è bioequivalente ad una compressa di alendronato 70 mg.

La biodisponibilità è stata trascurabile quando l'alendronato è stato somministrato con, o entro le due ore da, una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60 %.

In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un incremento medio dal 20 % al 44 %).

Distribuzione

Studi sul ratto mostrano che, in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg, l'alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell'uomo, il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dell’alendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per 9

Documento reso disponibile da AIFA il 11/07/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

essere rilevate analiticamente (<5 ng/ml). Nell'uomo, il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 78 %.

Biotrasformazione

Sia nell'uomo che nell'animale non vi è evidenza che l'alendronato venga metabolizzato.

Eliminazione

In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con 14C, circa il 50 % della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. E’ stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’alendronato dallo scheletro.

Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido – base e, di conseguenza, non si prevede che nell'uomo interferisca a questo livello con l'escrezione di altri farmaci.

Colecalciferolo

Assorbimento

70 mg/5600 UI In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di VOIDUS al mattino a digiuno, l’area media sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC0–72h) per la vitamina D3 (aggiustata ai livelli basali per i livelli di vitamina D3 endogena) è risultata di 426,671 ng*h/mL. La massima concentrazione sierica media (Cmax) di vitamina D3 è stata di 12,335 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica (Tmax) è stata di 13,91 ore. La biodisponibilità delle 5600 UI di vitamina D3 in VOIDUS è simile alle 5600 UI di vitamina D3 somministrata da sola.

70 mg/2800 UI In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di VOIDUS al mattino a digiuno, l’area media sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC0–72h) per la vitamina D3 (aggiustata ai livelli basali per i livelli di vitamina D3 endogena) è risultata di 177,929 ng*h/mL. La massima concentrazione sierica media (Cmax) di vitamina D3 è stata di 5,761 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica (Tmax) è stata di 12,5 ore. La biodisponibilità delle 2800 UI di vitamina D3 in VOIDUS è simile alle 2800 UI di vitamina D3 somministrata da sola.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, la vitamina D3 entra nel circolo ematico, veicolata dai chilomicroni. La vitamina D3 viene rapidamente distribuita per lo più nel fegato, dove viene metabolizzata a 25– idrossivitamina D3, la principale forma di riserva. Quantità più trascurabili vengono distribuite ai tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D3 per un successivo rilascio nella circolazione. La vitamina D3 circolante è legata alla proteina legante la vitamina D.

Biotrasformazione

La vitamina D3 viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25-idrossivitamina D3, e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25-diidrossivitamina D3, che è la forma biologicamente attiva. Un’ulteriore idrossilazione ha luogo prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.

Eliminazione

Quando la vitamina D3 radioattiva è stata somministrata a persone sane, l’escrezione urinaria media di radioattività dopo 48 ore è risultata del 2,4 %, e l’escrezione fecale media di radioattività dopo 4 giorni è risultata del 4,9 %. In entrambi i casi, la radioattività escreta è risultata derivare quasi esclusivamente dai metaboliti della molecola originaria.

Compromissione renale

Gli studi preclinici mostrano che l’alendronato che non si deposita nell’osso è rapidamente escreto nelle urine. Negli animali, in seguito a somministrazione endovenosa cronica di dosi cumulative fino a 35 mg/kg, non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell'animale, l'eliminazione dell'alendronato per via 10

renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa. Di conseguenza, si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi non clinici con l’associazione di alendronato e colecalciferolo.

Alendronato

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati non clinici non indicano rischi specifici per l’uomo. Studi condotti sui ratti hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è associato a distocia legata a ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi più alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali reperti per l’uomo.

Colecalciferolo

A dosaggi molto superiori al range terapeutico, in studi animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460)

Silice, colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E572)

Saccarosio

Copovidone (E1201)

Butilidrossitoluene (BHT) (E321)

Trigliceridi a catena media

Polivinilalcol –parzialmente idrolizzato

Titanio diossido(E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVC – Al in scatole contenenti 4, 4 x1, 4 (confezione calendario), 12, 12 (confezione calendario), 16, 24 o 28 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/07/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DAY ZERO EHF

Reykjavikurvegur, 62, 220, Hafnarfjordur ISLANDA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042600015 – “70 mg/5600 UI compresse” 4 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

042600027 – “70 mg/5600 UI compresse” 4×1 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

042600039 – “70 mg/5600 UI compresse” 4 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL confezione calendario

042600041 – “70 mg/5600 UI compresse” 12 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

042600080 – “70 mg/5600 UI compresse” 12 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL confezione calendario

042600054 – “70 mg/5600 UI compresse” 16 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

042600066 – “70 mg/5600 UI compresse” 24 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

042600078 – “70 mg/5600 UI compresse” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL