VOCABRIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

400 mg

Vocabria 400 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

600 mg

Vocabria 600 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

400 mg

Ogni flaconcino contiene 400 mg di cabotegravir in 2 mL.

600 mg

Ogni flaconcino contiene 600 mg di cabotegravir in 3 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Sospensione da bianco a rosa chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Vocabria iniettabile è indicato, in associazione con rilpivirina iniettabile, per il trattamento dell'infezione da virus dell’immunode­ficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con un regime antiretrovirale stabile, senza evidenza presente o passata di resistenza virale e di precedente fallimento virologico agli agenti della classe degli NNRTI e degli INI (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Vocabria deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario.

Vocabria iniettabile è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in associazione con rilpivirina iniettabile, pertanto, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina iniettabile per il dosaggio raccomandato.

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somministrazione e informarli circa l'importanza di rispettare le visite programmate al fine di contribuire a mantenere la soppressione virale, ridurre il rischio di rialzo viremico e il potenziale sviluppo di resistenza associati alla mancata assunzione delle dosi.

A seguito dell'interruzione di Vocabria e rilpivirina iniettabili , è essenziale adottare un regime antiretrovirale alternativo, totalmente soppressivo, non oltre un mese dopo l’ultima iniezione di Vocabria, quando somministrato mensilmente, e non oltre due mesi dopo l’ultima iniezione di Vocabria, quando somministrato ogni 2 mesi (vedere paragrafo 4.4).

L’operatore sanitario e il paziente possono decidere di usare cabotegravir compresse per la fase di induzione orale prima dell'inizio dell'iniezione di Vocabria, per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di Vocabria (vedere Tabella 2 per le raccomandazioni sul dosaggio basato sulla somministrazione mensile e Tabella 3 per quelle sul dosaggio basato sulla somministrazione ogni 2 mesi).

Posologia

Adulti

Fase di induzione orale

Quando utilizzati per la fase di induzione orale, cabotegravir orale e rilpivirina orale devono essere assunti per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità a cabotegravir e rilpivirina (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di cabotegravir da 30 mg deve essere assunta con una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno. Quando somministrato con rilpivirina, cabotegravir compresse deve essere assunto con un pasto (vedere informazioni sulla prescrizione di cabotegravir compresse).

Tabella 1 Schema posologico negli adulti per la fase di induzione orale

a vedere Tabella 2 per lo schema posologico per l’iniezione mensile e la Tabella 3 per lo schema posologico per l’iniezione ogni due mesi.

Somministrazione mensile

Iniezione iniziale (600 mg corrispondenti a 3 mL)

All’ultimo giorno della terapia antivirale corrente o della terapia di induzione orale, la dose iniziale di Vocabria iniettabile raccomandata negli adulti è di una singola iniezione intramuscolare da 600 mg. Vocabria iniettabile e rilpivirina iniettabile devono essere somministrati in sedi distinte del gluteo nel corso della stessa visita.

Iniezione di mantenimento (400 mg corrispondenti a 2 mL)

Dopo l'iniezione iniziale, la dose di mantenimento di Vocabria iniettabile negli adulti è pari ad una singola iniezione intramuscolare da 400 mg, una volta al mese. Vocabria iniettabile e rilpivirina iniettabile devono essere somministrati in sedi distinte del gluteo nel corso della stessa visita. I pazienti potranno ricevere le iniezioni fino a 7 giorni prima o dopo la data inizialmente programmata per l’iniezione mensile da 400 mg.

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Tabella 2

Somministrazione ogni 2 mesi

Iniezioni iniziali – a 1 mese di distanza l'una dall'altra (600 mg)

All’ultimo giorno della terapia antivirale corrente o della terapia di induzione orale, la dose iniziale di Vocabria iniettabile raccomandata negli adulti è di una singola iniezione intramuscolare da 600 mg..

A distanza di un mese, deve essere somministrata una seconda iniezione intramuscolare da 600 mg di Vocabria. I pazienti potranno ricevere la seconda iniezione da 600 mg fino a 7 giorni prima o dopo la data inizialmente programmata per la somministrazione.

Vocabria iniettabile e rilpivirina iniettabile devono essere somministrati in sedi distinte del gluteo nel corso della stessa visita.

Iniezioni di mantenimento – a 2 mesi di distanza l'una dall'altra (600 mg)

Dopo le iniezioni iniziali, la dose di Vocabria raccomandata per le iniezioni di mantenimento negli adulti è di una singola iniezione intramuscolare da 600 mg, somministrata ogni 2 mesi. Vocabria iniettabile e rilpivirina iniettabile devono essere somministrati in sedi distinte del gluteo nel corso della stessa visita. I pazienti potranno ricevere le iniezioni fino a 7 giorni prima o dopo la data inizialmente programmata per l’iniezione da 600 mg, ogni 2 mesi.

Raccomandazioni posologiche quando si passa dalle iniezioni mensili a quelle ogni 2 mesi

I pazienti che passano da uno schema di iniezione di mantenimento mensile ad uno schema di iniezione di mantenimento ogni 2 mesi, devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 600 mg di cabotegravir un mese dopo l’ultima dose di iniezione di mantenimento da 400 mg e poi 600 mg ogni 2 mesi.

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Raccomandazioni posologiche quando si passa dalle iniezioni ogni 2 mesi a quelle mensili

I pazienti che passano da uno schema di iniezione di mantenimento ogni 2 mesi ad uno schema di dosaggio di mantenimento mensile devono ricevere una singola iniezione intramuscolare da 400 mg di cabotegravir due mesi dopo l’ultima dose di iniezione di mantenimento da 600 mg e poi 400 mg mensilmente.

Dosi dimenticate

I pazienti che non si presentano ad una visita programmata per la somministrazione dell’iniezione dovranno essere sottoposti nuovamente a valutazione clinica per garantire che la ripresa della terapia sia appropriata. Vedere Tabelle 4 e 5 per le raccomandazioni di dosaggio dopo una mancata iniezione.

Mancata somministrazione di un’iniezione mensile

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l’iniezione entro il termine massimo di 7 giorni dalla data inizialmente stabilita, è possibile fare ricorso alla terapia orale (una compressa di cabotegravir da 30 mg e una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno) in sostituzione di un massimo di 2 visite consecutive di somministrazione mensile dell’iniezione. Nel caso in cui sia necessario sopperire alla mancanza di terapia per più di due mesi, ossia qualora vengano saltate più di due iniezioni mensili, si dovrà avviare un regime orale alternativo.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta circa un mese (+/- 7 giorni) dopo le ultime iniezioni di Vocabria e rilpivirina. La somministrazione delle iniezioni dovrà essere ripresa l’ultimo giorno della somministrazione orale giornaliera, come raccomandato nella Tabella 4.

Mancata somministrazione di un’iniezione con frequenza bimestrale

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l’iniezione di Vocabria entro il termine massimo di 7 giorni rispetto alla data inizialmente stabilita, è possibile sostituire una visita programmata per la somministrazione iniettiva bimestrale con la terapia orale (una compressa di cabotegravir da 30 mg e una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno). Nel caso in cui sia necessario sopperire alla mancanza di terapia per più di due mesi, ossia qualora venga saltata più di una iniezione bimestrale, si dovrà avviare un regime orale alternativo.

La prima dose della terapia orale dovrà essere assunta due mesi (+/- 7 giorni) dopo le ultime iniezioni di cabotegravir e rilpivirina. La somministrazione delle iniezioni dovrà essere ripresa l’ultimo giorno della somministrazione orale giornaliera, come raccomandato nella Tabella 5.

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Tabella 5 Raccomandazioni posologiche per Vocabria iniettabile dopo mancata somministrazione di più iniezioni o dopo terapia orale per i pazienti in somministrazione iniettiva ogni 2 mesi

Anzian i

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl <30 mL/min e non in dialisi) (vedere paragrafo 5.2). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l'esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un paziente in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un paziente con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Vocabria nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso intramuscolare. Si deve prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale in un vaso sanguigno.

Vocabria iniettabile deve essere somministrato da un operatore sanitario. Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere „Istruzioni per l’uso“ nel foglio illustrativo.

Vocabria iniettabile deve essere sempre co-somministrato con rilpivirina iniettabile. L'ordine in cui vengono praticate le iniezioni non è importante. Per il dosaggio raccomandato, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina iniettabile.

Quando viene somministro Vocabria iniettabile, gli operatori sanitari devono prendere in considerazione l'indice di massa corporea (Body Mass Index - BMI) del paziente per assicurarsi che la lunghezza dell'ago sia sufficiente a raggiungere il muscolo nel gluteo.

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Tenere il flaconcino saldamente e agitare energicamente per 10 secondi interi. Capovolgere il flaconcino e controllare la risospensione. Deve avere un aspetto uniforme. Se la sospensione non è uniforme, agitare di nuovo il flaconcino. La presenza di piccole bolle d’aria è normale.

Le iniezioni devono essere somministrate in sede ventrogluteale (raccomandata) o dorsogluteale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di resistenza a seguito di interruzione del trattamento

Per ridurre al minimo il rischio di sviluppo di resistenza virale è essenziale adottare un regime antiretrovirale alternativo, completamente soppressivo, non oltre un mese dall’ultima iniezione di Vocabria, quando viene somministrato mensilmente, e non oltre due mesi dopo l’ultima iniezione di Vocabria, quando viene somministrato ogni 2 mesi.

In caso di sospetto di fallimento virologico, deve essere tempestivamente adottato un regime alternativo.

Proprietà inerenti la lunga durata d'azione di Vocabria iniettabile

Le concentrazioni residue di cabotegravir possono rimanere nella circolazione sistemica dei pazienti per periodi prolungati (fino a 12 mesi o più), pertanto, i medici devono tenere in considerazione le caratteristiche di rilascio prolungato di Vocabria iniettabile qualora il medicinale venga sospeso (vedere paragrafi 4.5, 4.6, 4.7 e 4.9).

Fattori basali associati al fallimento virologico

Prima di iniziare il regime, si deve tenere conto del fatto che un’analisi multivariata ha indicato che una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali possa essere associata ad un aumento del rischio di fallimento virologico: mutazioni archiviate di resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 o BMI ≥30 kg/m2. Nei pazienti con un'anamnesi di trattamento incompleta o incerta, senza analisi di resistenza pre-trattamento, è necessaria cautela in presenza di un BMI ≥30 kg/m2 o di sottotipo A6/A1 dell’HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con altri inibitori dell’integrasi. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo, incluso danno epatico. La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di ipersensibilità. Sebbene finora non siano state osservate reazioni di questo tipo associate a Vocabria, i medici devono prestare attenzione e interrompere immediatamente Vocabria e altri medicinali sospetti, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, e deve essere intrapresa una terapia appropriata. (vedere paragrafo 4.2, “Proprietà inerenti la lunga durata d'azione di Vocabria iniettabile” e paragrafo 5.1).

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Epatotossicità

Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con Vocabria con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di epatotossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici e il trattamento con Vocabria deve essere interrotto in caso di sospetta epatotossicità (vedere “Proprietà inerenti la lunga durata d’azione di Vocabria iniettabile”).

Co-infezione da HBV/HCV

I pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B sono stati esclusi dagli studi con Vocabria. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Vocabria nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento per la gestione dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C. Il monitoraggio della funzione epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C.

Interazioni con altri medicinali

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Vocabria iniettabile con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Vocabria iniettabile con rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvisati che Vocabria o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vocabria iniettabile in associazione con rilpivirina iniettabile, è indicato per il trattamento dell'HIV-1, pertanto, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina iniettabile per le interazioni associate.

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Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 6 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l'AUC, la Cmax e la Ctau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte. L'impatto di un inibitore UGT1A1 può essere leggermente più marcato, tuttavia, considerando i margini di sicurezza di cabotegravir, questo aumento non dovrebbe essere clinicamente rilevante. Non sono pertanto raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Vocabria in presenza di inibitori dell'UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell'assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo , cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro , cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC50=0,81 µM) e OAT3 (IC50=0,41 µM). Pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con scarso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Le iniezioni di Vocabria e rilpivirina sono da utilizzarsi come un regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non devono essere somministrate con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'HIV. Le seguenti informazioni relative alle interazioni farmacologiche con altri medicinali antiretrovirali sono fornite nel caso in cui le iniezioni di Vocabria e rilpivirina vengano interrotte e sia necessario avviare una terapia antivirale alternativa (vedere paragrafo 4.4). Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori dell’entrata o ibalizumab.

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con cabotegravir iniettabile. I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 6 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

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Interazioni farmacologiche

Tabella 6

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono in numero limitato. L'effetto di Vocabria sulla gravidanza umana è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Vocabria iniettabile non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Cabotegravir è stato rilevato nella circolazione sistemica fino a 12 mesi o più dopo un'iniezione (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga secreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani. Cabotegravir può essere presente nel latte umano fino a 12 mesi o più dopo l'ultima iniezione di cabotegravir.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, stanchezza e sonnolenza durante il trattamento con Vocabria iniettabile. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Vocabria iniettabile devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (AR) segnalate più frequentemente dagli studi sul dosaggio mensile sono state reazioni nel sito di iniezione (fino all’84%), cefalea (fino al 12%) e piressia4(10%).

Le AR segnalate più frequentemente dallo studio ATLAS-2M, al dosaggio ogni 2 mesi, sono state reazioni nel sito di iniezione (76%), cefalea (7%) e piressia4 (7%).

Tabella delle reazioni avverse

Le AR identificate per cabotegravir o rilpivirina sono elencate nella Tabella 7 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

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Tabella 7

Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse1

1 La frequenza delle AR identificate si basa su tutti i casi segnalati di eventi e non si limita a quelli considerati dall'investigatore come almeno possibilmente correlati.

2 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale, dolore addominale superiore.

3 Eruzione cutanea includeil seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

4 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: sensazione di caldo, temperatura corporea aumentata.

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Il profilo di sicurezza complessivo alla settimana 96 e alla settimana 124 nello studio FLAIR è stato coerente con quello osservato alla settimana 48, senza che siano state identificate nuove segnalazioni relative al profilo di sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, iniziando la somministrazione di Vocabria e rilpivirina direttamente con la fase iniettiva, non sono stati identificati nuovi segnali relativi al profilo di sicurezza legati all'omissione della fase di induzione orale (vedere sezione 5.1).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni locali nel sito di iniezione (injection site reactions – ISR)

Fino all’1% dei soggetti ha interrotto il trattamento con Vocabria più rilpivirina a causa delle ISR. Con il dosaggio mensile, fino all’84% dei soggetti ha riportato reazioni nel sito di iniezione; su 30393 iniezioni, sono state segnalate 6815 ISR. Con il dosaggio ogni 2 mesi, il 76% dei pazienti ha riportato reazioni nel sito di iniezione; su 8470 iniezioni, sono state segnalate 2507 ISR.

La severità delle reazioni è stata generalmente lieve (Grado 1, 70% – 75% dei soggetti) o moderata (Grado 2, 27% – 36% dei soggetti). Il 3 – 4% dei soggetti ha manifestato ISR severe (Grado 3). La durata mediana di tutti gli eventi ISR è stata di 3 giorni. La percentuale di soggetti che hanno riportato ISR si è ridotta nel tempo.

Aumento del peso

Alla settimana 48, negli studi FLAIR e ATLAS, i soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina hanno presentato un aumento mediano di peso di 1,5 kg; i soggetti del gruppo che continuavano il regime antiretrovirale in corso (CAR) presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,0 kg (nell’analisi aggregata). Nei singoli studi FLAIR e ATLAS, gli aumenti mediani di peso nei bracci Vocabria più rilpivirina sono stati rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, a fronte di 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci CAR.

Alla settimana 48, nello studio ATLAS-2M l’aumento mediano di peso in entrambi i bracci di Vocabria più rilpivirina, con somministrazione mensile e 2 volte al mese, è stato di 1,0 kg.

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

Piccoli aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico) sono stati osservati con il trattamento con Vocabria più rilpivirina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti in quanto probabilmente riflettono la competizione tra cabotegravir e bilirubina non coniugata per una comune via di eliminazione (UGT1A1).

Durante gli studi clinici, sono stati osservati livelli elevati di transaminasi (AST/ALT) nei soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina. Questi aumenti sono stati principalmente attribuiti ad epatiti virali acute. Alcuni soggetti in terapia orale hanno presentato un innalzamento delle transaminasi attribuito a sospetta epatotossicità correlata al farmaco; tali alterazioni si sono dimostrate reversibili con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi clinici con Vocabria più rilpivirina sono stati osservati livelli elevati di lipasi; aumenti delle lipasi di grado 3 e 4 si sono verificati con una maggiore incidenza con Vocabria più rilpivirina rispetto alla CAR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici e non hanno portato alla sospensione di Vocabria più rilpivirina. Un caso di pancreatite ad esito fatale con lipasi di grado 4 e presenza di fattori confondenti (compresa un’anamnesi di pancreatite) è stato riportato nello studio ATLAS-2M, per il quale non può essere escluso il nesso di causalità col regime iniettabile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

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4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Vocabria. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi determini una significativa riduzione del medicinale dall’organismo. La gestione del sovradosaggio di Vocabria iniettabile non può prescindere dalla considerazione dell'esposizione prolungata del medicinale dopo un'iniezione.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore dell’integrasi, codice ATC: J05AJ04

Meccanismo d’azione

Cabotegravir inibisce l’integrasi dell’HIV legandosi al sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di trasferimento del filamento (strand transfer) dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Cabotegravir ha mostrato un’attività antivirale verso ceppi wild-type HIV-1 di laboratorio ad una concentrazione media di cabotegravir 0,22 nM, valori necessari a ridurre la replicazione virale del 50% (EC50) nelle cellule della frazione mononucleata del sangue periferico (PBMC), di 0,74 nM nelle cellule 293T e di 0,57 nM nelle cellule MT-4. Cabotegravir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare verso un gruppo di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ogni isolato del gruppo M nei sottotipi, A, B, C, D, E, F, e G, e 3 del gruppo O) con valori di EC50 che variavano da 0,02 nM a 1,06 nM, per HIV-1. I valori di EC50 di cabotegravir contro tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con HIV-2.

Attività antivirale in associazione con altri medicinali

Nessun medicinale con attività anti-HIV intrinseca è risultato antagonista all'attività antiretrovirale di cabotegravir (le analisi in vitro sono state condotte in associazione con rilpivirina, lamivudina, tenofovir ed emtricitabina).

Resistenza in vitro

Attività verso il ceppo wild-type HIV-1 e verso ceppi resistenti: nel corso di passaggi seriali fino a 112 giorni con ceppo HIV-1 IIIB, non sono stati osservati virus che abbiano prodotto un aumento dell’EC50 di cabotegravir > di 10 volte. Nel corso di passaggio seriale con HIV-1 wild-type (con polimorfismo T124A), in presenza di cabotegravir, sono emerse le seguenti mutazioni nell'integrasi (IN): Q146L (intervallo del fold-change [FC]: 1,3–4,6), S153Y (intervallo del FC: 2,8–8,4) e I162M (FC: 2,8).

Come sopra riportato, l’identificazione della T124A è da considerarsi la selezione di una variante minoritaria preesistente che non comporta diversa suscettibilità a cabotegravir. Non sono state selezionate sostituzioni amminoacidiche nella regione dell’integrasi durante passaggio seriale con ceppo wild-type HIV-1 NL-432, in presenza di cabotegravir 6,4 nM, fino a 56 giorni.

In presenza di mutanti con sostituzioni multiple, è stato osservato un FC più elevato in mutanti contenenti la Q148K o Q148R. La E138K/Q148H ha comportato una diminuzione di 0,92 volte della sensibilità a cabotegravir, ma la E138K/Q148R ha comportato una diminuzione della sensibilità di 12 volte e la E138K/Q148K ha comportato una diminuzione di 81 volte della sensibilità a cabotegravir. Le

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G140C/Q148R e G140S/Q148R hanno determinato rispettivamente una diminuzione di 22 e 12 volte della sensibilità a cabotegravir. Mentre la N155H non ha alterato la sensibilità a cabotegravir, la N155H/Q148R ha comportato una diminuzione di 61 volte della sensibilità a cabotegravir. Altre mutazioni multiple che hanno comportato una variazione del FC tra 5 e 10 sono: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) e E92Q/N155H (FC=5,3).

Resistenza in vivo

Il numero dei soggetti che hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico confermato (Confirmed Virologic Failure – CVF) è risultato basso nell’analisi aggregata degli studi FLAIR e ATLAS. Nell'analisi aggregata, si sono osservati 7 CVF nel regime cabotegravir più rilpivirina (7/591, 1,2%) e 7 CVF nel regime antiretrovirale in corso (7/591, 1,2%). I tre CVF nel regime cabotegravir più rilpivirina nello studio FLAIR con analisi di resistenza presentavano un sottotipo A1. Inoltre, 2 dei 3 CVF presentavano una sostituzione emergente Q148R associata a resistenza agli inibitori dell’integrasi mentre uno dei tre presentava una G140R con ridotta sensibilità fenotipica a cabotegravir. Tutti e 3 i CVF avevano una sostituzione associata alla resistenza a rilpivirina: K101E, E138E/A/K/T o E138K, e due dei tre hanno mostrato una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. I 3 CVF nello studio ATLAS appartenevano al sottotipo A, A1 e AG. Uno dei tre CVF aveva la sostituzione N155H associata alla resistenza agli inibitori dell’integrasi al fallimento con ridotta sensibilità fenotipica a cabotegravir. Tutti e tre i CVF avevano una sostituzione associata alla resistenza a rilpivirina al fallimento: E138A, E138E/K o E138K, e mostravano una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. In due di questi tre CVF, le sostituzioni associate a resistenza a rilpivirina osservate al fallimento sono state osservate anche al basale nel PBMC HIV-1 DNA. Il settimo CVF (FLAIR) è relativo ad un partecipante che non ha mai ricevuto un'iniezione.

Le sostituzioni associate alla resistenza a cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione, osservate nell’analisi aggregata degli studi ATLAS e FLAIR, sono state G140R (n=1), Q148R (n=2) e N155H (n=1).

Nello studio ATLAS-2M, 10 soggetti hanno soddisfatto i criteri del CVF alla settimana 48: 8 soggetti (1,5%) nel braccio Q8W e 2 soggetti (0,4%) nel braccio Q4W. Otto soggetti hanno soddisfatto i criteri del CVF prima o al timepoint della settimana 24.

Al basale nel braccio Q8W, 5 soggetti presentavano mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A o E138E/A e 1 soggetto aveva una mutazione di resistenza a cabotegravir, G140G/R (oltre alla suddetta mutazione associata alla resistenza a rilpivirina Y188Y/F/H/L). Al timepoint di sospetto fallimento virologico (SVF), nel braccio Q8W, 6 soggetti avevano mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina, di cui 2 soggetti avevano anche la K101E e 1 soggetto aveva anche la E138E/K dal basale al timepoint SVF. Il FC di rilpivirina era al di sopra del cut-off biologico per 7 soggetti e variava da 2,4 a 15. Cinque dei 6 soggetti con sostituzione associata a resistenza a rilpivirina, avevano anche sostituzioni associate a resistenza agli INSTI (integrase strand-transfer inhibitors ), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R + N155N/H (n=2). La sostituzione INSTI, L74I, è stata osservata in 4 soggetti su 7. Il test genotipico e fenotipico per integrasi non ha dato esito per un soggetto, mentre per un altro soggetto il test fenotipico per cabotegravir non è stato disponibile. I FC per i soggetti del braccio Q8W variavano da 0,6 a 9,1 per cabotegravir, da 0,8 a 2,2 per dolutegravir e da 0,8 a 1,7 per bictegravir.

Nel braccio Q4W, nessuno presentava sostituzioni associate a resistenza a rilpivirina o a INSTI, al basale. Un soggetto presentava la sostituzione NNRTI, G190Q, in combinazione con il polimorfismo NNRTI, V189I. Al timepoint di SVF, un soggetto ha sviluppato mutazioni associate a resistenza a rilpivirina, K101E + M230L, mentre l’altro manteneva le sostituzioni NNRTI G190Q + V189I con l'aggiunta di V179V/I. Entrambi i soggetti hanno mostrato una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. Entrambi i soggetti avevano anche mutazioni associate alla resistenza agli INSTI, sia la Q148R + E138E/K o la N155N/H alla SVF e 1 soggetto aveva una ridotta sensibilità a cabotegravir. Nessuno dei soggetti aveva la sostituzione INSTI, L74I. I FC per i soggetti del braccio Q4W erano 1,8 e 4,6 per cabotegravir, 1,0 e 1,4 per dolutegravir e 1,1 e 1,5 per bictegravir.

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Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di Vocabria più rilpivirina è stata valutata in due studi di non inferiorità di Fase III, randomizzati, multicentrici, con controllo attivo, a bracci paralleli, in aperto, FLAIR (studio 201584) e ATLAS (studio 201585). L'analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i soggetti avevano completato la loro visita alla settimana 48 o interrotto prematuramente lo studio.

Pazienti virologicamente soppressi (che hanno ricevuto un precedente regime a base di dolutegravir per 20 settimane)

Nello studio FLAIR, 629 soggetti con infezione da HIV-1, naive al trattamento antiretrovirale (ART), hanno ricevuto un regime di trattamento contenente dolutegravir, un inibitore di strand transfer dell’integrasi (INSTI), per 20 settimane (dolutegravir/a­bacavir/lamivu­dina o dolutegravir più altri 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa se i soggetti erano HLA-B*5701 positivi). I soggetti che erano in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie per mL, n=566) sono stati successivamente randomizzati (1:1) a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina o a rimanere nel regime antivirale in corso (CAR). I soggetti randomizzati a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina, iniziavano il trattamento con una fase di induzione orale costituita da una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg, al giorno, per almeno 4 settimane, cui ha fatto seguito un trattamento con un iniezione di Vocabria (mese 1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) più un’iniezione di rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg), ogni mese per ulteriori 44 settimane. Questo studio è stato esteso fino a 96 settimane.

Pazienti virologicamente soppressi (in un regime antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi)

Nello studio ATLAS, 616 soggetti con infezione da HIV-1, già trattati con ART, in soppressione virologica (da almeno 6 mesi) (HIV-1 RNA <50 copie per mL) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un regime con Vocabria più rilpivirina oppure a mantenere il regime CAR. I soggetti randomizzati a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina iniziavano il trattamento con una fase di induzione orale con una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg al giorno per almeno 4 settimane, cui ha fatto seguito un trattamento con un’iniezione di Vocabria (mese 1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) più un’iniezione di rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg) ogni mese per ulteriori 44 settimane. In ATLAS, il 50%, il 17% e il 33% dei soggetti erano stati trattati rispettivamente con un NNRTI, PI o INI come classe del loro terzo farmaco di trattamento basale prima della randomizzazione e questa disposizione è stata simile tra i bracci di trattamento.

Dati aggregati

Al basale, nell'analisi aggregata, per il braccio Vocabria più rilpivirina, l'età mediana dei soggetti era di 38 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non ero di etnia bianca, l’1% aveva ≥ 65 anni e il 7% aveva una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm3; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L'endpoint primario di entrambi gli studi è stata la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL alla settimana 48 (snapshot algorithm per la popolazione ITT-E).

In un'analisi aggregata di due studi pivotal , Vocabria più rilpivirina è risultato non inferiore alla CAR nella percentuale di soggetti che presentavano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥50 copie/mL (1,9% e 1,7%, rispettivamente) alla settimana 48. La differenza aggiustata di trattamento tra Vocabria più rilpivirina e la CAR (0,2; IC al 95%: –1,4, 1,7) per l'analisi aggregata ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell’IC al 95% inferiore al 4%).

L’endpoint primario e gli altri outcome a 48 settimane, compresi gli outcome per i fattori chiave al basale, per FLAIR e ATLAS, sono mostrati nelle Tabelle 8 e 9.

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Tabella 8

* Aggiustato per i fattori di stratificazione al basale

† Sono inclusi i soggetti che hanno interrotto per mancanza di efficacia, interrotto mentre non erano in soppressione.

N = Numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento, IC = intervallo di confidenza, CAR = current antiviral regimen - regime antivirale in corso

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1 HIV-1 sottotipo A1 o A6 classificazione basata sul Los Alamos National Library panel dall’HIV Sequence

database (Giugno 2020)

2 Basato su FDA Snapshot algorithm di RNA <50 copie/mL.

3 Definita come due misurazioni consecutive di HIV RNA ≥200 copie/mL.

4Positive Predictive Value (PPV) <1%; Negative Predictive Value (NPV) 98%; sensibilità 8%; specificità 74%

5 PPV 26%; NPV 99,6%; sensibilità 69%; specificità 97,5%

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vocabria iniettabile per il trattamento dell’infezione da HIV in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è da moderata ad alta. Nei soggetti con infezione da HIV, che hanno partecipato agli studi di Fase III, il CVb% tra i soggetti per Ctau variava dal 39 al 48%. Una maggiore variabilità tra i soggetti che andava dal 41% a 89% è stata osservata con la somministrazione di una singola dose di cabotegravir iniettabile a lunga durata d'azione.

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Tabella 13. Parametri farmacocinetici dopo somministrazione orale di cabotegravir una volta al giorno, e dopo l’inizio delle iniezioni intramuscolari di mantenimento, mensili e ogni 2 mesi

a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc dai modelli di PK di popolazione per i pazienti in FLAIR e ATLAS per il regime mensile e in ATLAS-2M per il regime ogni 2 mesi.

b tau è l'intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale; 1 mese per le iniezioni IM della sospensione iniettabile a rilascio prolungato mensili e 2 mesi per quelle ogni due mesi.

c I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo stato stazionario.

d I valori di Cmax dell'iniezione iniziale riflettono principalmente i valori dopo la somministrazione orale, perché l'iniezione iniziale è stata somministrata lo stesso giorno dell'ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC(0-tau) e Ctau riflettono l'iniezione iniziale. Quando somministrato senza OLI (DTI n=110), la media geometrica osservata (5°, 95° percentile) di CAB Cmax (1 settimana dopo l'iniezione iniziale) era 1,89µg /mL (0,438, 5,69) e CAB Ctau era 1,43 µg /mL (0,403, 3,90).

eI valori dei parametri farmacocinetici dell’iniezione mensile e ogni 2 mesi rappresentano i dati alla settimana 48.

Assorbimento

Cabotegravir iniettabile mostra una cinetica di assorbimento limitato (flip-flop ) derivante dal lento assorbimento dal muscolo gluteo nella circolazione sistemica, con una conseguente concentrazione plasmatica sostenuta nel tempo. Dopo una singola iniezione intramuscolare, le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir sono rilevabili sin dal primo giorno e tendono ad aumentare gradualmente fino a raggiungere la massima concentrazione plasmatica con una Tmax mediana a 7 giorni. Cabotegravir è stato rilevato nel plasma fino a 52 settimane o più, dopo la somministrazione di una singola iniezione. La farmacocinetica allo stato stazionario (steady-state ) è stata raggiunta in 44 settimane.

L'esposizione plasmatica di cabotegravir aumenta in modo proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose in seguito a iniezioni IM singole e ripetute di dosi comprese tra 100 a 800 mg.

Distribuzione

Cabotegravir è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, sulla base dei dati in vitro. Dopo somministrazione di compresse per via orale, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma era di 12,3 litri. Negli esseri umani, la stima del Vc/F di cabotegravir nel plasma è stata di 5,27 litri e Vp/F era di 2,43 litri. Queste stime sul volume, insieme all'ipotesi di elevata biodisponibilità, suggeriscono una certa distribuzione di cabotegravir nello spazio extracellulare.

Cabotegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. La mediana del rapporto tra tessuto cervicale e vaginale: plasma variava da 0,16 a 0,28 e la mediana del rapporto tra tessuto rettale: plasma era ≤ 0.08 dopo una singola iniezione IM da 400 mg a 4, 8 e 12 settimane dopo la somministrazione.

Cabotegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). Nei soggetti con infezione da HIV trattati con un regime di cabotegravir iniettabile più rilpivirina iniettabile, il rapporto tra la concentrazione di cabotegravir nel CSF e nel plasma [mediana (range )] (n=16) era di 0,003 (range : da 0,002 a 0,004), una settimana dopo un'iniezione di cabotegravir a lunga durata d'azione (Q4W o Q8W), allo stato stazionario. In linea con le concentrazioni terapeutiche di cabotegravir nel CSF, l’HIV-1 RNA nel CSF (n=16) era <50 copie/mL nel

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100% dei soggetti e <2 copie/mL in 15 su 16 soggetti (94%). Al medesimo time point , il livello plasmatico di HIV-1 RNA (n=18) era <50 copie/mL nel 100% e <2 copie/mL in 12 su 18 soggetti (66.7%).

In vitro , cabotegravir non è stato un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Biotrasformazione

Cabotegravir è metabolizzato principalmente mediante UGT1A1 e, con un componente minoritaria, mediante UGT1A9. Cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma, rappresentando > 90% del radiocarbonio totale del plasma. Dopo somministrazione orale nell'uomo, cabotegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo; l'eliminazione renale di cabotegravir immodificato è bassa (<1% della dose). Il quarantasette per cento della dose orale totale viene escreta come cabotegravir immodificato nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo sia dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. È stato osservato che cabotegravir è presente nei campioni di bile duodenale. Il metabolita glucuronide era presente anche in alcuni, ma non in tutti, i campioni biliari duodenali. Il 27 per cento della dose orale totale viene escreta nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75% della radioattività urinaria, 20% della dose totale).

Cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, e UGT2B17, P-gp, BCRP, Bile salt export pump (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug resistance protein (MRP) 2 o MRP4.

Eliminazione

L’emivita terminale apparente media di cabotegravir è limitata dalla velocità di assorbimento e si stima che sia compresa tra 5,6 e 11,5 settimane dopo una singola iniezione IM. L'emivita apparente significativamente più lunga rispetto a quella orale, riflette la diffusione dal sito di iniezione alla circolazione sistemica. La CL/F apparente era di 0,151 L/h.

Linearità/Non linearità

L'esposizione plasmatica a cabotegravir aumenta in modo proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose, in seguito a iniezioni IM singole e ripetute di dosi comprese tra 100 a 800 mg.

Polimorfismo

In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con infezione da HIV che avevano un genotipo UGT1A1 che conferiva lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio di circa 1,2 volte di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo steady-state, dopo somministrazione di iniezione a lunga durata d’azione rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale UGT1A1. Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazioni speciali di pazienti

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al genere.

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Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base all’etnia.

Body Mass Index (BMI)

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al BMI.

Anziani

Le analisi di farmacocinetica di popolazione di cabotegravir non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull'esposizione a cabotegravir. I dati di farmacocinetica di cabotegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (CrCL <30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale da lieve a severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh). L'effetto di una compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Cabotegravir non è risultato mutageno o clastogeno usando i test in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nei roditori, nel test del micronucleo. Cabotegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Studi di tossicologia riproduttiva

Nessun effetto è stato osservato sulla fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con cabotegravir a dosi orali fino a 1.000 mg/kg/die (>20 volte l'esposizione alla dose massima raccomandata nell'uomo).

In uno studio di sviluppo embrione-fetale non ci sono stati esiti negativi sullo sviluppo dopo somministrazione orale di cabotegravir a femmine gravide di coniglio fino a una dose tossica per la madre di 2.000 mg/kg/giorno (0,66 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD Maximum Recommended Human Dose ) o a femmine gravide di ratto a dosi fino a 1.000 mg/kg/die (>30 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD). Nei ratti sono state osservate alterazioni della crescita fetale (diminuzione del peso corporeo) alla dose di 1.000 mg/kg/die. Studi su femmine gravide di ratto hanno dimostrato che cabotegravir attraversa la placenta e può essere ritrovato nel tessuto fetale.

Negli studi pre e post-natali (PPN) nei ratti, cabotegravir induceva in modo riproducibile un ritardo nell’inizio del parto e un aumento del numero dei nati morti e della mortalità neonatale alla dose di 1.000 mg/kg/die (> 30 volte l'esposizione negli esseri umani alla MRHD). Ad una dose più bassa di 5 mg/kg/die (circa 10 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD) cabotegravir non è stato associato con parto ritardato o mortalità neonatale. Negli studi su conigli e ratti non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza quando i feti sono stati partoriti con taglio cesareo. Dato il tasso di esposizione, la rilevanza per l'uomo è sconosciuta.

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Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (26 settimane) e nelle scimmie (39 settimane). Non ci sono stati effetti avversi correlati al medicinale nei ratti o nelle scimmie ai quali era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi fino a 1.000 mg/kg/die o 500 mg/kg/giorno, rispettivamente.

In uno studio di tossicità a 14 e 28 giorni nella scimmia, sono stati osservati effetti gastrointestinali (perdita di peso, emesi, feci liquide/sciolte, disidratazione da moderata a severa) ma erano il risultato della somministrazione locale del farmaco e non della tossicità sistemica.

In uno studio a 3 mesi nei ratti, in cui cabotegravir è stato somministrato per iniezione sottocutanea mensile (SC) (fino a una dose di 100 mg/kg); per iniezione mensile IM (fino a una dose di 75 mg/kg) o per iniezione sottocutanea settimanale SC (dose di 100 mg/kg), non sono stati rilevati effetti avversi e nessuna nuova tossicità di organi bersaglio (ad esposizioni >30 volte l'esposizione umana alla MRHD della dose di 400 mg IM).

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Polisorbato 20 (E432)

Macrogol (E1521)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto 3 anni

Validità della sospensione in siringa

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 2 ore a 25°C.

Una volta che la sospensione è stata aspirata nella siringa, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino non aperto

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.

Non congelare.

Sospensione in siringa

Per la modalità di conservazione dopo la prima apertura del flaconcino vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione

Flaconcino da 2 mL di vetro marrone di tipo I, con tappo in gomma bromobutilica e un sigillo in alluminio grigio con una capsula flip-cap in plastica di colore grigio scuro.

Ogni confezione contiene: 1 flaconcino (400 mg), 1 siringa graduata (sterile, monouso con tacche volumetriche ogni 0,2 mL), 1 adattatore per flaconcino e 1 ago da iniezione (0,65 mm, 38 mm [23 G, 1 ½ pollici]).

600 mg (flaconcino da 3 mL)

Flaconcino da 3 mL di vetro marrone di tipo I, con tappo in gomma bromobutilica e un sigillo in alluminio grigio con una capsula flip-cap in plastica di colore arancione.

Ogni confezione contiene: 1 flaconcino (600 mg), 1 siringa graduata (sterile, monouso con tacche volumetriche ogni 0,2 mL), 1 adattatore per flaconcino e 1 ago da iniezione (0,65 mm, 38 mm [23 G, 1 ½ pollici]).

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Vocabria iniettabile sono fornite nel foglio illustrativo (vedere Istruzioni per l'uso).

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Paesi Bassi

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1481/002

EU/1/20/1481/003

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Dicembre 2020

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Vocabria 30 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene cabotegravir sodio equivalente a 30 mg di cabotegravir.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 155 mg di lattosio (come monoidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compresse).

Compresse di colore bianco, ovali, rivestite con film (di circa 8,0 mm per 14,3 mm) con inciso ”SV CTV” su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Vocabria compresse è indicato, in associazione con rilpivirina compresse, per il trattamento a breve termine dell'infezione da virus dell’immunode­ficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con un regime antiretrovirale stabile, senza evidenza presente o passata di resistenza virale e di precedente fallimento virologico agli agenti della classe degli NNRTI e degli INI (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1) per:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Vocabria deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Vocabria compresse è indicato per il trattamento a breve termine dell'infezione da HIV in associazione con rilpivirina compresse, pertanto, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per il dosaggio raccomandato.

Prima di iniziare Vocabria , gli operatori sanitari devono selezionare accuratamente i pazienti che accettano di impegnarsi a rispettare il calendario richiesto di somministrazione mensile e informarli circa l'importanza di rispettare le visite programmate al fine di contribuire a mantenere la soppressione virale, ridurre il rischio di rialzo viremico e il potenziale sviluppo di resistenza associati alla mancata assunzione delle dosi (vedere paragrafo 4.4).

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L’operatore sanitario e il paziente possono decidere di usare Vocabria compresse per la fase di induzione orale prima dell'inizio dell'iniezione di cabotegravir, per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di cabotegravir (vedere RCP di cabotegravir iniettabile).

Posologia

Adulti

Fase di induzione orale

Quando usato per la fase di induzione orale, Vocabria compresse e rilpivirina compresse devono essere assunti per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir e rilpivirina (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Vocabria da 30 mg deve essere assunta con una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno.

Tabella 1 Schema posologico raccomandato nei pazienti adulti

Somministrazione orale nel caso di mancate iniezioni di cabotegravir

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l’iniezione entro il termine massimo di 7 giorni dalla data inizialmente stabilita, è possibile far ricorso alla terapia orale (una compressa di Vocabria da 30 mg e una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno) in sostituzione di un massimo di 2 visite consecutive di somministrazione mensile dell’iniezione o di una visita nel caso dell’iniezione ogni 2 mesi. Se la durata della terapia orale fosse superiore a due mesi, si raccomanda di scegliere un regime orale alternativo.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta circa un mese (+/- 7 giorni) dopo l'ultima dose iniettiva di cabotegravir e rilpivirina per i pazienti che ricevono iniezioni mensili. Per i pazienti che ricevono iniezioni ogni 2 mesi, la prima dose di terapia orale deve essere assunta 2 mesi (+/- 7 giorni) dopo l’ultima iniezione di cabotegravir e rilpivirina. La somministrazione iniettabile deve essere ripresa il giorno in cui si termina l’assunzione orale.

Dosi dimenticate

Se dimentica una dose di Vocabria compresse, il paziente deve assumere al più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall’assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di Vocabria compresse, deve assumere un’altra compressa di Vocabria. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di Vocabria compresse, non ha bisogno di prendere un’altra dose di Vocabria fino alla successiva dose normalmente programmata.

Anzian i

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl <30 mL/min e non in dialisi) (vedere paragrafo 5.2). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine

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per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l'esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un paziente in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un paziente con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Vocabria nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Vocabria compresse può essere assunto con o senza cibo. Se assunto contemporaneamente a rilpivirina compresse, Vocabria compresse deve essere assunto con un pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Fattori basali associati al fallimento virologico

Prima di iniziare il regime, si deve tener conto del fatto che un’analisi multivariata ha indicato che una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali possa essere associata ad un aumento del rischio di fallimento virologico: mutazioni archiviate di resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 o l’indice di massa corporea (Body Mass Index - BMI) ≥30 kg/m2. Nei pazienti con un'anamnesi di trattamento incompleta o incerta, senza analisi di resistenza pre-trattamento, è necessaria cautela in presenza di BMI ≥30 kg/m2 o di sottotipo A6/A1 dell’HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con altri inibitori dell’integrasi. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo, incluso danno epatico. La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di ipersensibilità. Sebbene finora non siano state osservate reazioni di questo tipo associate a Vocabria, i medici devono prestare attenzione e interrompere immediatamente Vocabria e altri medicinali sospetti, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Epatotossicità

Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con Vocabria con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con

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cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di epatotossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici e il trattamento con Vocabria deve essere interrotto in caso di sospetta epatotossicità.

Co-infezione da HBV/HCV

I pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B sono stati esclusi dagli studi con Vocabria. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Vocabria nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento per la gestione dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C. Il monitoraggio della funzione epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C.

Interazioni con altri medicinali

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Vocabria compresse con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l’assunzione di Vocabria compresse (vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvisati che Vocabria o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vocabria compresse in associazione con rilpivirina compresse è indicato per il trattamento dell'HIV-1, pertanto, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per le interazioni associate.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l’AUC, la Cmax e la Ctau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte. L'impatto di un inibitore UGT1A1 può essere leggermente più marcato, tuttavia, considerando i margini di sicurezza di cabotegravir, questo aumento non dovrebbe essere clinicamente rilevante. Non sono pertanto raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Vocabria in presenza di inibitori UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell'assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo , cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromoP450 (CYP) 3A4. In vitro , cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC50=0,81 µM) e OAT3 (IC50=0,41 µM). Pertanto si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con scarso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori dell’entrata o ibalizumab.

I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

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Tabella 2 Interazioni farmacologiche

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono in numero limitato. L'effetto di Vocabria sulla gravidanza umana è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Vocabria compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga secreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, stanchezza e sonnolenza durante il trattamento con Vocabria. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Vocabria devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (AR) segnalate più frequentemente dagli studi sul dosaggio mensile sono state cefalea (fino al 12%) e piressia4(10%).

Le AR segnalate più frequentemente, considerate dallo sperimentatore come causalmente correlate, dallo studio ATLAS-2M, al dosaggio ogni 2 mesi, sono state cefalea (7%) e piressia4 (7%).

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Tabella delle reazioni avverse

Le AR identificate per cabotegravir e rilpivirina sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

1 La frequenza delle AR identificate si basa su tutti i casi segnalati di eventi e non si limita a quelli considerati

dall'investigatore come almeno possibilmente correlati.

2 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore

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3 Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

4 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: sensazione di caldo, temperatura corporea aumentata.

Il profilo di sicurezza complessivo alla settimana 96 e alla settimana 124 nello studio FLAIR è stato coerente con quello osservato alla settimana 48, senza che siano state identificate nuove segnalazioni relative al profilo di sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, iniziando la somministrazione di CAB LA (cabotegravir long acting) + RPV LA (rilpivirina long acting ) direttamente con la fase iniettiva, non sono stati identificati nuovi segnali relativi al profilo di sicurezza legati all'omissione della fase di induzione orale (vedere sezione 5.1).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Aumento del peso

Alla settimana 48, negli studi FLAIR e ATLAS, i soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina hanno presentato un aumento mediano di peso di 1,5 kg; i soggetti del gruppo che continuavano il regime antiretrovirale in corso (CAR) presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,0 kg (nell’analisi aggregata). Nei singoli studi FLAIR e ATLAS, gli aumenti mediani di peso nei bracci Vocabria più rilpivirina sono stati rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, a fronte di 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci CAR.

Alla settimana 48, nello studio ATLAS-2M l’aumento mediano di peso in entrambi i bracci di Vocabria più rilpivirina con somministrazione mensile e 2 volte al mese è stato di 1,0 kg.

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

Piccoli aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico) sono stati osservati con il trattamento con Vocabria più rilpivirina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti in quanto probabilmente riflettono la competizione tra cabotegravir e bilirubina non coniugata per una comune via di eliminazione (UGT1A1).

Durante gli studi clinici, sono stati osservati livelli elevati di transaminasi (AST/ALT) nei soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina. Questi aumenti sono stati principalmente attribuiti ad epatiti virali acute. Alcuni soggetti in terapia orale hanno presentato un innalzamento delle transaminasi attribuito a sospetta epatotossicità correlata al farmaco; tali alterazioni si sono dimostrate reversibili con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi clinici con Vocabria più rilpivirina sono stati osservati livelli elevati di lipasi; aumenti delle lipasi di grado 3 e 4 si sono verificati con una maggiore incidenza con Vocabria più rilpivirina rispetto alla CAR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici e non hanno portato alla sospensione di Vocabria più rilpivirina. Un caso di pancreatite ad esito fatale con lipasi di grado 4 e presenza di fattori confondenti (compresa un’anamnesi di pancreatite) è stato riportato nello studio ATLAS-2M, per il quale non può essere escluso il nesso di causalità col regime iniettabile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Vocabria. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi determini una significativa riduzione del medicinale dall’organismo.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

BMI= body mass index – indice di massa corporea

PI= Protease inhibitor – inibitore della proteasi

INI= Integrase inhibitor – inibitore dell’integrasi

NNRTI= Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor – inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa

In entrambi gli studi FLAIR e ATLAS, le differenze di trattamento tra le caratteristiche al basale (conta CD4+, genere, etnia, BMI, età, classe del terzo agente terapeutico al basale) erano comparabili.

Settimana 96 studio FLAIR

Nello studio FLAIR a 96 settimane, i risultati sono rimasti coerenti con quelli a 48 settimane. La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL in Vocabria più rilpivirina (n=283) e CAR (n=283) è stata rispettivamente del 3,2% e del 3,2% (differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria più rilpivirina e CAR [0,0; IC al 95% : –2,9, 2,9]). La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL in Vocabria più rilpivirina e CAR era rispettivamente dell'87% e dell'89% (differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria più rilpivirina e CAR [-2,8; IC al 95% : –8,2, 2,5]).

Settimana 124 studio FLAIR Direttamente all’iniezione vs Induzione orale.

Nello studio FLAIR, è stata effettuata una valutazione della sicurezza e dell'efficacia alla settimana 124 per i pazienti eleggibili a passare (alla settimana 100) da abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina a Vocabria più rilpivirina nella fase di estensione. Ai partecipanti è stata data la possibilità di cominciare il nuovo trattamento con o senza una fase di induzione orale, determinando due gruppi: uno che ha effettuato la fase di induzione orale (OLI) (n=121) e un gruppo che ha iniziato direttamente l’iniezione (DTI) (n=111).

Alla settimana 124, la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA ≥50 copie/mL è stata dello 0,8% e dello 0,9% per i gruppi con la fase di induzione orale e che hanno iniziato direttamente l’iniezione, rispettivamente. I tassi di soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) erano simili in entrambi i gruppi OLI (93,4%) e DTI (99,1%).

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Somministrazione ogni 2 mesi

Pazienti virologicamente soppressi (in un regime antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi)

L'efficacia e la sicurezza di Vocabria iniettabile, somministrato ogni 2 mesi, sono state valutate in uno studio di non inferiorità, randomizzato di Fase IIIb, multicentrico, a bracci paralleli, in aperto, ATLAS-2M (207966). L'analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i soggetti avevano completato la visita della settimana 48 o avevano interrotto prematuramente lo studio.

Nello studio ATLAS-2M, 1045 soggetti con infezione da HIV-1, già trattati con ART, in soppressione virologica, sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto un regime di Vocabria più rilpivirina iniettabili somministrati ogni 2 mesi o mensilmente. I soggetti inizialmente in trattamento non-cabotegravir/ril­pivirina, hanno ricevuto un trattamento orale di induzione che prevede una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg, al giorno, per almeno 4 settimane. I soggetti randomizzati con iniezioni mensili di Vocabria (mese1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) e rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg) sono stati trattati per altre 44 settimane. I soggetti randomizzati con iniezioni ogni 2 mesi di Vocabria (iniezione da 600 mg al mese 1, 2, 4 e successivamente ogni 2 mesi) e rilpivirina (iniezione da 900 mg al mese 1, 2, 4 e successivamente ogni 2 mesi) venivano trattati per ulteriori 44 settimane. Prima della randomizzazione, il 63%, il 13% e il 24% dei soggetti ha ricevuto Vocabria più rilpivirina per 0 settimane, da 1 a 24 settimane e più di 24 settimane, rispettivamente.

Al basale, l'età mediana dei soggetti era di 42 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non bianco, il 4% era ≥ 65 anni e il 6% aveva una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm3; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L'endpoint primario in ATLAS-2M era la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥ 50 copie/mL alla settimana 48 (snapshot algorithm per la popolazione ITT-E).

In ATLAS-2M, Vocabria e rilpivirina somministrati ogni 2 mesi non erano inferiori a Vocabria e rilpivirina somministrati mensilmente sulla percentuale dei soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL (1,7% e 1,0% rispettivamente) alla settimana 48. La differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria e rilpivirina somministrati ogni 2 mesi e mensilmente (0,8;IC al 95% : –0,6, 2,2) ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell’IC al 95% inferiore al 4%).

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Tabella 6

* Aggiustato per i fattori di stratificazione al basale

† Sono inclusi i soggetti che hanno interrotto per mancanza di efficacia, interrotto mentre non erano in soppressione.

N = Numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento, IC = intervallo di confidenza, CAR = current antiviral regimen- regime antivirale in corso

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Tabella 7

1 HIV-1 sottotipo A1 o A6 classificazione basata sul Los Alamos National Library panel dall’HIV Sequence database (Giugno 2020)

2 Basato su FDA Snapshot algorithm di RNA <50 copie/mL.

3 Definita come due misurazioni consecutive di HIV RNA ≥200 copie/mL.

4Positive Predictive Value (PPV) <1%; Negative Predictive Value (NPV) 98%; sensibilità 8%; specificità 74%

5 PPV 26%; NPV 99,6%; sensibilità 69%; specificità 97,5%

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vocabria compresse per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è moderata. Negli studi di Fase I su soggetti sani, il coefficiente di variabilità between-subject (CVb%) per AUC, Cmax e Ctau variava dal 26 al 34% in studi su soggetti sani e dal 28 al 56% in studi su soggetti con infezione da HIV-1. Il coefficiente di variabilità within-subject (CVw%) è inferiore al coefficiente di variabilità between-subject.

a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc degli studi aggregati FLAIR e ATLAS dai modelli di PK di popolazione di cabotegravir (n = 581)

b tau è l'intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazi­one orale;

c I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo stato stazionario.

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Assorbimento

Cabotegravir viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con Tmax mediana a 3 ore dopo la dose per la formulazione in compressa. Con un dosaggio una volta al giorno, lo steady-state farmacocinetico è raggiunto entro 7 giorni.

Cabotegravir può essere somministrato con o senza cibo. Il cibo ha aumentato il grado di assorbimento di cabotegravir. La biodisponibilità di cabotegravir è indipendente dal contenuto del pasto: pasti ricchi di grassi hanno aumentato l’AUC(0-∞) di cabotegravir del 14% e aumentato la Cmax del 14% rispetto alle condizioni di digiuno. Questi aumenti non sono clinicamente significativi.

La biodisponibilità assoluta di cabotegravir non è stata stabilita.

Distribuzione

Cabotegravir è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, sulla base dei dati in vitro. Dopo somministrazione di compresse per via orale, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma era di 12,3 litri. Negli esseri umani, la stima del Vc/F di cabotegravir nel plasma è stata di 5,27 litri e Vp/F era di 2,43 litri. Queste stime sul volume, insieme all'ipotesi di elevata biodisponibilità, suggeriscono una certa distribuzione di cabotegravir nello spazio extracellulare.

Cabotegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. La mediana del rapporto tra tessuto cervicale e vaginale: plasma variava da 0,16 a 0,28 e la mediana del rapporto tra tessuto rettale: plasma era ≤ 0.08 dopo una singola iniezione IM da 400 mg a 4, 8 e 12 settimane dopo la somministrazione.

Cabotegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). Nei soggetti con infezione da HIV trattati con un regime di cabotegravir iniettabile più rilpivirina iniettabile, il rapporto tra la concentrazione di cabotegravir nel CSF e nel plasma [mediana (range )] (n=16) era di 0,003 (range : da 0,002 a 0,004) una settimana dopo un'iniezione di cabotegravir a lunga durata d'azione (Q4W o Q8W) allo stato stazionario. In linea con le concentrazioni terapeutiche di cabotegravir nel CSF, l’HIV-1 RNA nel CSF (n=16) era <50 copie/mL nel 100% dei soggetti e <2 copie/mL in 15/16 soggetti (94%). Al medesimo time point , il livello plasmatico di HIV-1 RNA (n=18) era <50 copie/mL nel 100% e <2 copie/mL in 12/18 soggetti (66.7%).

In vitro , cabotegravir non è stato un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Biotrasformazione

Cabotegravir è metabolizzato principalmente da mediante UGT1A1 e con un componente minoritaria, mediante UGT1A9. Cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma, rappresentando > 90% del radiocarbonio totale del plasma. Dopo somministrazione orale nell'uomo, cabotegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo; l'eliminazione renale di cabotegravir immodificato è bassa (<1% della dose). Il quarantasette per cento della dose orale totale viene escreta come cabotegravir immodificato nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo è dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. È stato osservato che cabotegravir è presente nei campioni di bile duodenale. Il metabolita glucuronide era presente anche in alcuni, ma non in tutti, i campioni biliari duodenali. Il 27 per cento della dose orale totale viene escreta nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75% della radioattività urinaria, 20% della dose totale).

Cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, e UGT2B17, P-gp, BCRP, Bile salt export pump (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug resistance protein (MRP) 2 o MRP4.

Eliminazione

Cabotegravir ha un’emivita terminale media di 41 ore e una clearance apparente (CL/F) di 0,21 L.

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Polimorfismo

In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con genotipi UGT1A1 che conferisce lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio da 1,3 a 1,5 volte di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo steady-state rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale UGT1A1.Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazioni speciali di pazienti

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al genere.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base all’etnia.

Body Mass Index (BMI)

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull'esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al BMI.

Anziani

Le analisi di farmacocinetica di popolazione di cabotegravir non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull'esposizione a cabotegravir. I dati di farmacocinetica di cabotegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (CrCL <30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale da lieve a severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh). L'effetto di una compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Cabotegravir non è risultato mutageno o clastogeno usando i test in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nei roditori, nel test del micronucleo. Cabotegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Studi di tossicologia riproduttiva

Nessun effetto è stato osservato sulla fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con cabotegravir a dosi orali fino a 1.000 mg/kg/die (>20 volte l'esposizione alla dose massima raccomandata nell'uomo).

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In uno studio di sviluppo embrione-fetale non ci sono stati esiti negativi sullo sviluppo dopo somministrazione orale di cabotegravir a femmine gravide di coniglio fino a una dose tossica per la madre di 2.000 mg/kg/giorno (0,66 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD Maximum Recommended Human Dose ) o a femmine gravide di ratto a dosi fino a 1.000 mg/kg/die (>30 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD). Nei ratti sono state osservate alterazioni della crescita fetale (diminuzione del peso corporeo) alla dose di 1.000 mg/kg/die. Studi su femmine gravide di ratto hanno dimostrato che cabotegravir attraversa la placenta e può essere ritrovato nel tessuto fetale.

Negli studi pre e post-natali (PPN) nei ratti, cabotegravir induceva in modo riproducibile un ritardo nell’inizio del parto, e un aumento del numero dei nati morti e della mortalità neonatale alla dose di 1.000 mg/kg/die (> 30 volte l'esposizione negli esseri umani alla MRHD). Ad una dose più bassa di 5 mg/kg/die (circa 10 volte l'esposizione nell'uomo alla MRHD) cabotegravir non è stato associato con parto ritardato o mortalità neonatale. Negli studi su conigli e ratti non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza quando i feti sono stati partoriti con taglio cesareo. Dato il tasso di esposizione, la rilevanza per l'uomo è sconosciuta.

Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (26 settimane) e nelle scimmie (39 settimane). Non ci sono stati effetti avversi correlati al medicinale nei ratti o nelle scimmie ai quali era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi fino a 1.000 mg/kg/die o 500 mg/kg/giorno, rispettivamente.

In uno studio di tossicità a 14 e 28 giorni nella scimmia, sono stati osservati effetti gastrointestinali (perdita di peso, emesi, feci liquide/sciolte, disidratazione da moderata a severa) ma erano il risultato della somministrazione locale del farmaco e non della tossicità sistemica.

In uno studio a 3 mesi nei ratti, in cui cabotegravir è stato somministrato per iniezione sottocutanea mensile (SC) (fino auna dose di 100 mg/kg); per iniezione mensile IM (fino a una dose di 75 mg/kg) o per iniezione sottocutanea settimanale SC (dose di 100 mg/kg), non sono stati rilevati effetti avversi e nessuna nuova tossicità di organi bersaglio (ad esposizioni >30 volte l'esposizione umana alla MRHD della dose di 400 mg IM).

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Ipromellosa (E464)

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa(E464)

Titanio biossido (E171)

Macrogol (E1521)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità), chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene, con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Paesi Bassi

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1481/001

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Dicembre 2020

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato

GlaxoSmithKline Manufacturing SpA

Strada Provinciale Asolana, 90

San Polo di Torrile

Parma, 43056

Italia

Compresse rivestite con film

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3

Aranda De Duero

Burgos 09400

Spagna

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

50

beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).