VIACORINDA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Viacorinda 7 mg/5 mg/2,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 4,75 mg di perindopril equivalenti a 7 mg di perindopril arginina, 6,935 mg di amlodipina besilato equivalenti a 5 mg di amlodipina e 2,5 mg di indapamide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Viacorinda è una compressa rivestita con film, bianca, oblunga di 11,5 mm di lunghezza e 6,09 mm di larghezza, impressa su un lato con.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Viacorinda è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in pazienti adulti già controllati con l’associazione a dose fissa perindopril/am­lodipina e indapamide, assunti alla stessa dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Una compressa rivestita con film di Viacorinda al giorno, preferibilmente da assumere al mattino e prima di un pasto.

L’associazione a dosi fisse non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere fatta una titolazione dei singoli componenti.

Popolazioni speciali

Compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Viacorinda è controindicato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Il controllo medico periodico dovrà prevedere il monitoraggio della creatinina e del potassio.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Viacorinda è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica.

Anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

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Gli anziani possono essere trattati con Viacorinda quando la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa. Il controllo medico periodico dovrà prevedere il monitoraggio della creatinina e del potassio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Viacorinda nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi, agli ACE inibitori, ai derivati delle diidropiridine, ad altre solfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

– Danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4),

– Encefalopatia epatica o compromissione grave della funzione epatica,

– Ipopotassiemia,

– Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori,

– Angioedema ereditario o idiopatico,

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6),

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6),

– Ipotensione grave,

– Shock, incluso shock cardiogeno,

– Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato),

– Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio,

– Uso concomitante di Viacorinda con aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1),

– Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente (vedere paragrafo 4.5),

– Significativa stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale dell’unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Fotosensibilità:

Sono stati riportati casi di reazione di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento con Viacorinda, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia necessaria la ri-somministrazione, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.

Ipersensibilità/An­gioedema:

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, Viacorinda deve essere sospeso immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato

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e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l’edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

Un angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e duratura risoluzione dei sintomi.

I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato all’assunzione di un ACE inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di Viacorinda (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, questi pazienti non avevano un’anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale, o ecografia o chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore.

L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/val­sartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di Viacorinda. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con Viacorinda non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Anche l’uso concomitante di altri inibitori di NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nei pazienti che assumono Viacorinda, si rende necessaria un’ accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori di NEP (ad es. racecadotril).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizza­zione:

I pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.

Neutropenia/A­granulocitosi/Trom­bocitopenia/A­nemia:

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Neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Viacorinda deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se Viacorinda viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’impiego di questo medicinale non è raccomandato.

Gravidanza:

Il trattamento con Viacorinda non deve essere iniziato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento con Viacorinda. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Viacorinda deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Compromissione renale:

Viacorinda è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Il controllo medico periodico dovrà prevedere in questi pazienti il monitoraggio dei livelli di potassio e di creatinina (vedere paragrafo 4.2).

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In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente compromissione renale.

L’amlodipina può essere impiegata a dosi normali in pazienti con insufficienza renale. Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile.

I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o poco compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 µmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere valutata in funzione dell'età, del peso e del sesso.

L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze in soggetti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un danno renale preesistente.

Trapianto di rene:

Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Viacorinda in pazienti sottoposti di recente ad un trapianto di rene; il trattamento con Viacorinda non è pertanto raccomandato.

Ipertensione renovascolare:

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE inibitori esiste un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a tale condizione. La perdita di funzionalità renale può verificarsi con solo lievi alterazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Compromissione epatica:

Se la funzionalità epatica è compromessa, i diuretici tiazidici potrebbero provocare encefalopatia epatica, in particolare modo in caso di squilibrio elettrolitico. La somministrazione di Viacorinda deve essere interrotta immediatamente se questo accade.

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto.

In pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita dell’amlodipina è prolungata ed i valori di AUC sono più elevati.

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I pazienti in trattamento con Viacorinda nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici o encefalopatia epatica devono sospendere il trattamento con Viacorinda ed essere sottoposti ad un appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Anziani:

La funzionalità renale e i livelli di potassio devono essere valutati prima dell’inizio del trattamento. Il controllo medico periodico dovrà prevedere il monitoraggio del potassio e della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Precauzioni di impiego

Crisi ipertensive:

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.

Insufficienza cardiaca :

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

Viacorinda deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché l’amlodipina può far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.Ipo­tensione e deplezione di acqua e sodio:

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzione renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati strettamente durante il trattamento con Viacorinda.

Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

I livelli plasmatici di sodio devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento, poi successivamente ad intervalli regolari. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica e perciò è essenziale un controllo regolare, e deve essere più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualunque terapia diuretica può provocare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi.L’ipona­triemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può

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portare ad alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l’incidenza e la gravità di questo effetto sono lievi.

Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica:

Gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Razza:

Gli ACE inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.Gli ACE inibitori possono essere meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse:

A seguito di somministrazione di ACE inibitore è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristica­mente, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziate di tosse.

Intervento chirurgico/anes­tesia:

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II conseguente alla liberazione compensatoria di renina. Viacorinda deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.

Pazienti diabetici:

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con Viacorinda, in particolare in presenza di ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.5).

Risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio:

La combinazione di Viacorinda e risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Iperpotassiemia:

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, 7

triamterene o amiloride, da solo o in combinazione), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio plasmatico (es. co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo, eparina, altri ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi superiori o uguali a 3 g al giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può provocare un aumento significativo del potassio plasmatico.

L’iperpotassiemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. Se l’uso concomitante di Viacorinda e uno dei prodotti sopra menzionati è ritenuto appropriato, tali medicinali devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5).

Ipopotassiemia:

La deplezione del potassio con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici ed affini. Il rischio di insorgenza di una ipopotassiemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie delle arterie coronarie e insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L’ipopotassiemia, come la bradicardia, è inoltre un fattore che predispone all’insorgenza di gravi aritmie, in particolare la torsione di punta, potenzialmente fatale.

In tutte le condizioni sopra citate, si richiede un controllo più frequente del potassio plasmatico. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall’inizio del trattamento.

L’accertamento di un’ipopotassiemia ne richiede la correzione.

Ipercalcemia:

I diuretici tiazidici ed affini possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato.

È necessario interrompere il trattamento prima di eseguire il test di funzionalità paratiroidea.

Acido urico:

La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici.

Livelli di sodio:

Viacorinda contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) per compressa, pertanto è essenzialmente „privo di sodio“.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che inducono iperpotassiemia:

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di Viacorinda con questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3):

Aliskiren:

In pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei:

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente quali la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitri­liche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato, a causa di un aumento del rischio di gravi reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.3). Nel caso in cui tali trattamenti siano richiesti, si deve prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana per dialisi o una diversa classe di medicinale antipertensivo.

Sacubitril/val­sartan:

L’uso concomitante di Viacorinda con sacubitril/val­sartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina e dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina , può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziatoprima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4):

Aliskiren:

In pazienti diversi dai diabetici o pazienti con compromissione renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità.

Estramustina:

Rischio di eventi avversi aumentati come l’edema angioneurotico (angioedema).

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Co-trimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo):

I pazienti che assumono co-trimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo) come terapia concomitante, possono presentare un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride ), potassio (sali) :

Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). Gli ACE inibitori non devono essere associati con sostanze iperkaliemiche, eccetto in caso di ipopotassiemia.

L’associazione di Viacorinda con i farmaci sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se ciò nonostante l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere di seguito.

Litio:

Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. La somministrazione di Viacorinda in corso di trattamento con litio non è raccomandata; tuttavia, se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Dantrolene (infusione):

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di Viacorinda contenente amlodipina, un bloccante dei canali del calcio, in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione :

Farmaci che causano torsione di punta:

– antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide),

– antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),

– alcuni neurolettici:

fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),

benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo),

– altri farmaci: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsione di punta (l’ipopotassiemia è un fattore di rischio).

Controllare l’ipopotassiemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa combinazione. Effettuare il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici e dell’ECG.

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Utilizzare farmaci che non hanno lo svantaggio di causare torsione di punta in presenza di ipopotassiemia.

Altri composti che possono causare ipopotassiemia: amfotericina B (e.v.), glico- e mineralcorticoidi (sistemici), tetracosactide, lassativi stimolanti:

Aumento del rishio di ipopotassiemia (effetto additivo).

Controllare i livelli di potassio plasmatico e, se necessario, correggerlo. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.

Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali):

Studi epidemiologici hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Baclofene:

Aumento dell’effetto antipertensivo. Controllare la pressione arteriosa, la funzione renale e, se necessario, adeguare il dosaggio dell’antiperten­sivo.

Diuretici non risparmiatori di potassio :

Pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio di una terapia con ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Viacorinda.Ne­ll’ipertensio­ne arteriosa, nel caso in cui una precedente terapia con un diuretico abbia causato una deplezione salina e/o del volume, è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con Viacorinda, nel qual caso può essere reintrodotto successivamente un diuretico non risparmiatore di potassio.La funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Viacorinda.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone, triamterene, amiloride):

Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV con una frazione di eiezione < 40% e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, specialmente se non si osservano le raccomandazioni prescrittive su questa associazione.

Prima di iniziare l’associazione, verificare l’assenza di iperpotassiemia e di compromissione renale.

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Si raccomanda uno stretto controllo di potassiemia e creatininemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e in seguito mensilmente.

Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipopotassiemia o iperpotassiemia, specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete. Il potassio plasmatico e l’ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere adattata.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina a dosi ≥ 3 g al giorno:

Quando ACE inibitori e indapamide sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una diminuzione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di Viacorinda e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con una preesistente funzionalità renale ridotta. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente.

Racecadotril:

È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR: (ad es.sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Induttori del CYP3A4:

L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 può far variare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Pertanto, la pressione del sangue deve essere controllata e deve essere presa in considerazione una regolazione della dose sia durante che dopo la somministrazione concomitante, in particolare, con gli induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum).

Inibitori del CYP3A4:

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio di Viacorinda.

12

Vi è un aumento del rischio di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda uno stretto controllo dei pazienti quando amlodipina è co-somministrata con claritromicina.

Preparati a base di digitalici:

L’ipopotassiemia predispone all’effetto tossico dei digitalici.

Monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e dell’ECG; se necessario, aggiustare la terapia.

Allopurinolo:

Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Uso concomitante che richiede attenzione:

Agenti antipertensivi (quali beta-bloccanti), vasodilatatori, antidepressivi simili all’imipramina e neurolettici:

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di Viacorinda ed il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

La somministrazione concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere presa in considerazione con cautela.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuita attività della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti in co-trattatamento con un ACE inibitore.

Metformina:

Aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, dovuta alla possibilità di insufficienza della funzione renale associata all’assunzione di diuretici e più in particolare di diuretici dell’ansa. Non usare la metformina quando i livelli plasmatici di creatinina superano i 15 mg/l (135 μmol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 μmol/l) nella donna

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici:

La somministrazione concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con Viacorinda, può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.

Simpaticomime­tici:

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva di Viacorinda.

Corticosteroidi, tetracosactide:

Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi).

Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina):

13

Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Meccanismo target degli inibitori di rapamicina ( mTOR):

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati dell’enzima CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Quando gli inibitori di mTOR sono utilizzati in combinazione con amlodipina, può aumentare la loro esposizione all’enzima.

Amifostina:

Può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.

Oro:

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso perindopril.

Mezzi di contrasto iodati:

In presenza di disidratazione provocata da diuretici, aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando si utilizzano dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.

Deve essere eseguita una reidratazione prima di somministrare il composto iodato.

(Sali di) calcio:

Rischio di ipercalcemia risultante da una ridotta eliminazione urinaria di calcio.

Tacrolimus:

Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando è co-somministrato con amlodipina e di aumento della creatinina plasmatica senza alcuna variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione di acqua/sodio, quando co-somministrato con indapamide.

Al fine di evitare fenomeni di tossicità da tacrolimus, la somministrazione di Viacorinda in pazienti trattati con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un aggiustamento della dose di tacrolimus quando opportuno.

Ciclosporina:

Rischio di aumento della creatinina plasmatica senza alcuna variazione dei livelli circolanti di ciclosporina quando co-somministrato con indapamide, anche in assenza di deplezione acqua/sodio.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti che hanno subito un trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento variabile della concentrazione di ciclosporina (in media 0% –40%). Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale trattati con amlodipina, ed effettuare una riduzione della dose di ciclosporina, se necessario.

14

Pompelmo:

La somministrazione di Viacorinda con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento: Viacorinda non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Viacorinda è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Viacorinda è controindicato durante l'allattamento al seno. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere il trattamento con Viacorinda considerando l'importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza:

Relativo a perindopril:

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Relativo a indapamide:

Non vi sono o vi è una quantità limitata di dati (meno di 300 esiti di gravidanze) sull’uso di indapamide nelle donne in gravidanza. L’esposizione prolungata alle tiazidi durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno così come il flusso di sangue

15

uteroplacentare, che potrebbe provocare ischemia fetoplancentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati dopo esposizione a breve termine.Studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Viacorinda è controindicato durante l’allattamento al seno.

Relativo a perindopril:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento al seno, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Relativo ad amlodipina:

L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La porzione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con uno scarto interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è conosciuto.

Relativo a indapamide:

Non vi sono informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/me­taboliti nel latte materno. Potrebbero verificarsi ipersensibilità ai farmaci derivati della sulfonamide e ipopotassiemia. Non può essere escluso un rischio nei neonati/bambini.

Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, con una riduzione o anche soppressione della produzione di latte.

Fertilità :

Comune a perindopril e indapamide:

Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmine e maschi (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.

Relativo ad amlodipina:

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Viacorinda sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

16

Perindopril, amlodipina e indapamide possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti manifestano capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.

Di conseguenza potrebbe essere compromessa la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si raccomanda cautela con Viacorinda soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente con perindopril, amlodipina e indapamide somministrati separatamente sono: edema, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, compromissione della visione, diplopia, tinnito, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione), tosse, dispnea, disordini gastro-intestinali (dolore addominale, costipazione, diarrea, nausea, dispepsia, vomito), alterazione delle abitudini intestinali, prurito, eruzione cutanea, eruzione maculo-papulosa, spasmi muscolari, gonfiore articolare (gonfiore alla caviglie), astenia e affaticamento.

Tabella delle reazioni avverse:

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento con perindopril, amlodipina e indapamide somministrati separatamente, , e sono stati classificati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

Infezioni ed infestazioni

Riniti

Molto raro

Non comune

–

Patologie del sistema emolinfopoietico

Eosinofilia

Non comune *

–

–

Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

Molto raro

Anemia aplastica

-

-

Molto raro

Pancitopenia

Molto raro

–

–

Leucopenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Molto raro

17

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

Neutropenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

–

Anemia emolitica

Molto raro

–

Molto raro

Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Molto raro

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

–

Molto raro

Comune

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Non comune *

–

–

Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4)

Non comune *

–

–

Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4)

Non comune *

-

Non nota

Iperglicemia

–

Molto raro

Non nota

Ipercalcemia

–

–

Molto raro

Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente seria in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

–

–

Non nota

Disturbi psichiatrici

Insonnia

–

Non comune

–

Alterazioni dell’umore (inclusa ansia)

Non comune

Non comune

–

18

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

Depressione

–

Non comune

–

Disturbi del sonno

Non comune

–

–

Stato confusionale

Molto raro

Raro

–

Patologie del sistema nervoso

Capogiri (specialmente all’inizio del trattamento)

Comune

Comune

–

Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento)

Comune

Comune

Raro

Parestesia

Comune

Non comune

Raro

Sonnolenza (specialmente all’inizio del trattamento)

Non comune *

Comune

–

Ipoestesia

–

Non comune

–

Disgeusia

Comune

Non comune

–

Tremore

–

Non comune

–

Sincope

Non comune *

Non comune

Non nota

Ipertonia

–

Molto raro

–

Neuropatia periferica

–

Molto raro

–

Possibilità di ictus possibilmente secondario ad un’eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

–

Patologie extrapiramidali (sindrome

–

Non nota

–

19

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

extrapiramidale)

Patologie dell’occhio

Compromissione della visione

Comune

Comune

Non nota

Diplopia

–

Comune

–

Miopia

–

–

Non nota

Visione annebbiata

–

–

Non nota

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Tinnito

Comune

Non comune

–

Vertigini

Comune

–

Raro

Patologie cardiache

Palpitazioni

Non comune *

Comune

–

Tachicardia

Non comune *

–

–

Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

–

Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)

Molto raro

Non comune

Molto raro

Infarto del miocardio possibilmente secondario ad un’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

–

Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

–

–

Non nota

Patologie

Rossore

–

Comune

–

20

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

vMaescdoDlaRrAi

Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4)

Comune

Non comune

Molto raro

Vasculite

Non comune *

Molto raro

–

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Tosse

Comune

Non comune

–

Dispnea

Comune

Comune

–

Broncospasmo

Non comune

–

–

Polmonite eosinofila

Molto raro

–

–

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale

Comune

Comune

–

Costipazione

Comune

Comune

Raro

Diarrea

Comune

Comune

–

Dispepsia

Comune

Comune

–

Nausea

Comune

Comune

Raro

Vomito

Comune

Non comune

Non comune

Secchezza della bocca

Non comune

Non comune

Raro

Cambiamenti nelle abitudini intestinali

–

Comune

–

Iperplasia gengivale

–

Molto raro

–

Pancreatite

Molto raro

Molto raro

Molto raro

Gastrite

–

Molto raro

–

Patologie epatobiliari

Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Non nota

Ittero

–

Molto raro

–

Funzione epatica

–

–

Molto raro

21

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

anormale

Possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

–

–

Non nota

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito

Comune

Non comune

–

Eruzione cutanea

Comune

Non comune

–

Esantema

–

Non comune

–

Eruzione maculo-papulosa

–

–

Comune

Orticaria (vedere paragrafo 4.4)

Non comune

Non comune

Molto raro

Angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)

Non comune

Molto raro

Molto raro

Alopecia

–

Non comune

–

Porpora

–

Non comune

Non comune

Decolorazione cutanea

–

Non comune

–

Iperidrosi

Non comune

Non comune

–

Reazione di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)

Non comune *

Molto raro

Non nota

Pemfigoide

Non comune *

–

–

22

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

Aggravamento della psoriasi

Raro

–

–

Eritema multiforme

Molto raro

Molto raro

–

Sindrome di Stevens-Johnson

–

Molto raro

Molto raro

Dermatite esfoliativa

–

Molto raro

–

Necrolisi epidermica tossica

–

Non nota

Molto raro

Edema di Quincke

–

Molto raro

–

Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo

Spasmi muscolari

Comune

Comune

–

Gonfiore articolare (gonfiore alle caviglie)

–

Comune

–

Artralgia

Non comune *

Non comune

–

Mialgia

Non comune *

Non comune

–

Dolore alla schiena

–

Non comune

–

Possibile peggioramento di pre-esistente lupus eritematoso disseminato acuto

–

–

Non nota

Patologie renali e urinarie

Disordini della minzione

–

Non comune

–

Nicturia

–

Non comune

–

Pollachiuria

–

Non comune

–

Insufficienza renale acuta

Molto raro

–

–

Insufficienza renale

Non comune

–

Molto raro

Patologie dell’apparato

Disfunzione erettile

Non comune

Non comune

–

23

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

rMiperdoDdRutAtivo e della mammella

Ginecomastia

–

Non comune

–

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Comune

Comune

–

Affaticamento

–

Comune

Raro

Edema

–

Molto comune

–

Edema periferico

Non comune *

–

–

Dolore al petto

Non comune *

Non comune

–

Dolore

–

Non comune

–

Malessere

Non comune *

Non comune

–

Piressia

Non comune *

–

–

Esami diagnostici

Aumento di peso

–

Non comune

–

Diminuzione di peso

–

Non comune

–

Aumento dell’urea ematica

Non comune *

–

–

Aumento della creatinina ematica

Non comune *

–

–

Aumento della bilirubina ematica

Raro

–

–

Aumento degli enzimi epatici

Raro

Molto raro

Non nota

Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

–

Elettrocardiogram ma con QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

–

–

Non nota

Aumento dell’acido urico

–

–

Non nota

24

Frequenza

Perindopril

Amlodipina

Indapamide

MedDRA

ematico

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Caduta

Non comune

–

–

Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi rilevati dalle segnalazioni spontanee

Sono stati riportati casi di SIADH (Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico) in pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibile associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non vi sono informazioni riguardo il sovradosaggio con Viacorinda.

Perindopril

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo.

Sintomi:

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Trattamento:

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o di catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

25

Amlodipina

L’esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi:

I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento:

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che comprende il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

Indapamide

Sintomi:

L’indapamide non ha evidenziato tossicità con dosaggi fino a 40 mg, cioè 16 volte la dose terapeutica.

I segni di avvelenamento acuto assumono la forma soprattutto di disturbi dell’equilibrio idro/elettrolitico (iponatriemia, ipopotassiemia). Dal punto di vista clinico, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria anche fino all’anuria (per ipovolemia).

Trattamento:

Le misure iniziali prevedono la rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone attivo, seguita dal ripristino del normale equilibrio idro/elettrolitico presso un centro specializzato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori, altre combinazioni, perindopril, amlodipina e indapamide, ATC: C09BX01.

26

Viacorinda combina tre composti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione. Il perindopril arginina è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’amlodipina, un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine e indapamide, un diuretico sulfamoil cloruro.

Le proprietà farmacologiche di Viacorinda derivano da quelle di ogni componente preso separatamente. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo.

Meccanismo d’azione

Perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nell’agente vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) ed una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad es. tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.

Amlodipina:

L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare.

Indapamide:

L’indapamide è una sulfonamide non tiazidica con un anello indolico, appartenente alla famiglia dei diuretici. Alla dose di 2,5 mg al giorno, l’indapamide esercita un’attività antipertensiva prolungata nei soggetti ipertesi.

Effetti farmacodinamici:

Perindopril:

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata o grave. Si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.

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Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.

Vi è un alto grado di blocco residuo dell'enzima di conversione dell'angiotensina a 24 ore, circa l'80%.

Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.

L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici e migliora l’elasticità dei principali tronchi arteriosi, corregge i cambiamenti istomorfometrici nelle arterie di resistenza e produce una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo.

L’associazione di un ACE inibitore e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia indotto dal diuretico da solo.

Amlodipina:

Il meccanismo dell’azione antipertensiva è dovuto all’effetto di rilassamento diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il preciso meccanismo con cui l’amlodipina allevia l’angina non è stato completamente determinato, ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale con le seguenti due azioni:

L’amlodipina dilata le arteriole periferiche e riduce così la resistenza periferica totale (postcarico) contro cui il cuore lavora. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco riduce il consumo di energia da parte del miocardio e la richiesta di ossigeno.

Il meccanismo d’azione dell’amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante).

Nei pazienti ipertesi, la mono-somministrazione giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione sanguigna, sia in clinostatismo che in ortostatismo per l’intero periodo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione di amlodipina.

L’amlodipina non è stata associata con alcun evento avverso metabolico o cambiamento dei lipidi nel sangue e risulta essere adatta all’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Indapamide:

L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali l’azione diuretica è minima.

La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della pervietà arteriosa e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale e arteriolari.

Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

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Oltre una certa dose di diuretici tiazidici e diuretici analoghi delle tiazidi, l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.

Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine, nei pazienti ipertesi l’indapamide:

– non produce effetti sul metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL;

– non produce effetti sul metabolismo dei glucidi, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

Efficacia e sicurezza clinica

Perindopril/am­lodipina:

Lo studio ASCOT-BPLA è stato condotto per comparare due strategie terapeutiche antipertensive (amlodipina ± perindopril vs atenololo ± bendroflumetiazide) nella prevenzione di eventi patologici coronarici in 19.257 pazienti ipertesi che non presentavano un’anamnesi di patologie coronariche e almeno atri 3 fattori di rischio cardiovascolare.

L’end-point primario era la combinazione di infarto miocardico non fatale e coronopatia fatale. Lo studio è stato interrotto anticipatamente per la riduzione significativa della mortalità nel braccio di trattamento con amlodipina rispetto al braccio di trattamento con atenololo.

Il regime a base di amlodipina ± perindopril ha ridotto la pressione arteriosa brachiale più efficacemente rispetto al regime a base di atenololo, con una differenza sistolica media di 2,7 mmHg (p<0,0001) ed una differenza diastolica di 1,9 mmHg (p<0,0001). Rispetto al regime a base di atenololo, il regime a base di amlodipina ± perindopril ha ridotto il rischio di infarto miocardico non fatale + coronopatia fatale del 10%, includendo l’infarto silente del 13% (p=0,04), eventi coronarici del 13% (p=0,007), eventi cardiovascolari e procedure del 16% (p=0,0001), mortalità per tutte le cause dell’11% (p=0,02), mortalità cardiovascolare del 24% (p=0,001), ictus fatali e non fatali del 23% (p=0,0003), sviluppo del diabete mellito del 30% (p<0,0001), sviluppo di insufficienza renale del 15% (p=0,02), insufficienza cardiaca fatale e non fatale del 16% (NS).

In uno studio clinico con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 6 mesi, 1.774 pazienti con ipertensione da lieve a moderata hanno ricevuto perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg, titolate a 7 mg/5 mg e 14 mg/10 mg, poi a 14 mg/10 mg in combinazione con indapamide 1,5 mg, o una strategia terapeutica con valsartan-amlodipina (80 mg valsartan titolato a 160 mg e a valsartan/amlo­dipina 160 mg/5 mg, poi a valsartan/amlo­dipine 160 mg/10 mg).

A 3 mesi, la strategia con perindopril/am­lodipina ha mostrato una riduzione media di PAS/PAD clinicamente e statisticamente significativa (25,9/16,9 mmHg) rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001 per tutti i confronti).

La pressione sanguigna è stata controllata nel 56,4% dei pazienti trattati con la strategia con perindopril/am­lodipina rispetto al 49,0% dei pazienti trattati con la strategia con valsartan-amlodipina (p=0,002), e la percentuale di responder è stata di 87,4% rispetto a 81,6%, rispettivamente (p<0,001).

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La superiorità della strategia con perindopril/am­lodipina rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina nella riduzione della pressione sanguigna e nella percentuale di responder è stata osservata dal primo mese e mantenuta ad ogni visita fino a 6 mesi.

Questi risultati sono stati confermati dal monitoraggio automatizzato della pressione sanguigna a 24 ore (ABPM), eseguito in un sottogruppo di 1.029 pazienti. A 3 mesi e 6 mesi, la diminuzione della pressione sanguigna media PAS e PAD oltre le 24 ore è stata maggiore con perindopril/am­lodipina (15,5/9,4 mmHg e 17/10,4 mmHg, rispettivamente) rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina (12,7/8,0 mmHg e 14,7/9,2 mmHg, rispettivamente) (p ≤ 0,001).

Nel follow-up a 8 mesi in aperto su 1.554 pazienti, il profilo di sicurezza di perindopril/am­lodipina è risultato essere in linea con i profili di sicurezza di perindopril e amlodipina.

In uno studio con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 9 mesi, 3.270 pazienti con ipertensione da lieve a grave hanno ricevuto perindopril/am­lodipina 3,5 mg/2,5 mg, titolata a 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg e poi 14 mg/10 mg, o una strategia con irbesartan-idroclorotiazide (irbesartan 150 mg, in seguito irbesartan/idro­clorotiazide 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg e 300 mg/25 mg).

La percentuale di pazienti con pressione arteriosa controllata in modo statisticamente significativo è risultata aumentata con ciascuna dose di trattamento con perindopril/am­lodipina ad ogni tempo di valutazione (p<0,001 fino a 3 mesi, e p≤0,003 fino a 6 mesi).

Dopo 6 mesi di trattamento, la riduzione media della pressione sanguigna è risultata simile nel gruppo perindopril/am­lodipina (22,0/10,1 mmHg) e nel gruppo irbesartan-idroclorotiazide (22,5/9,6 mmHg) sia per PAS (p=0,116) che PAD (p=0,050).

Le più comuni reazioni avverse negli studi clinici sono state vertigini, tosse ed edema.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici erano in accordo con quelle previste dai profili di sicurezza dei componenti perindopril e amlodipina.

Perindopril/in­dapamide:

PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/in­dapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg).

Al termine del trattamento, IMVS è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2) nell’intera popolazione

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dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell’IMVS è stata di –8,3 (95% CI (-11,5–5,0), p<0,0001).

Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide maggiori rispetto alle dosi autorizzate per perindopril/in­dapamide di 2,5 mg/0,625 mg e di perindopril/in­dapamide di 5 mg/1,25 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente –5,8 mmHg (95% CI (-7,9,–3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/in­dapamide.

Lo studio ADVANCE era uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2, avente lo scopo di determinare i benefici dell’abbassamento della pressione sanguigna con l’associazione fissa perindopril/in­dapamide vs placebo “on top” alla terapia standard somministrata (confronto in doppio cieco) e della strategia di controllo intensivo del glucosio a base di gliclazide a rilascio modificato (target HbA1c del 6,5% o più bassa) vs controllo standard del glucosio (disegno PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) o eventi maggiori macrovascolari e microvascolari in pazienti con diabete di tipo 2.

L’end-point primario era un composito di eventi macrovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (insorgenza o peggioramento di nefropatia e malattia dell’occhio).

Complessivamente, sono stati coinvolti nello studio 11.140 pazienti con diabete di tipo 2 (valori medi: età 66 anni, IMC 28 kg/m2, durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg). Tra questi, l’83% era iperteso, il 32% e il 10% presentavano una storia di macro- o micropatologie vascolari rispettivamente e il 27% presentava microalbuminuria. Le terapie concomitanti includevano agenti antipertensivi (75%), agenti ipolipemizzanti (35%, principalmente statine 28%), aspirina o altri antipiastrini­ci (47%).

Dopo un periodo di run-in di 6 settimane in aperto con la combinazione perindopril/in­dapamide e l’usuale trattamento con ipoglicemizzante, i pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata al placebo (n=5.571) o all’associazione perindopril/in­dapamide (n=5.569).

Dopo una durata media del follow-up di 4,3 anni, il trattamento con perindopril/in­dapamide ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo del 9% nell’end-point primario (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).

Tale beneficio era costituito da una significativa riduzione del rischio relativo del 14% nella mortalità totale (95% CI [0,75;0,98], p=0,025), del 18% nelle morti cardiovascolari (95% CI [0,68;0,98], p=0,027) e del 21% negli eventi renali totali (95% CI [0,74;0,86], p<0,001) nel gruppo perindopril/in­dapamide in confronto al gruppo placebo.

Nel sottogruppo di interesse dei pazienti ipertesi, c’è stata una riduzione del rischio relativo del 9% nella combinazione degli eventi maggiori macrovascolari e microvascolari nel gruppo perindopril/in­dapamide in confronto al gruppo placebo (95% CI [0,82;1,00], p=0,052).

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C’è stata anche una significativa riduzione del rischio relativo del 16% nella mortalità totale (95% CI [0,73;0,97], p=0,019), del 20% nelle morti cardiovascolari (95% CI [0,66;0,97], p=0,023) e del 20% negli eventi renali totali (95% CI [0,73;0,87], p<0,001) nel gruppo perindopril/in­dapamide in confronto al gruppo placebo.

I benefici dell’intervento sull’abbassamento della pressione sanguigna erano indipendenti da quelli osservati con la strategia intensiva di controllo del glucosio.

Amlodipina:

Uno studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5–10 mg/d (bloccante del canale del calcio) o lisinopril 10–40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5–25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%) diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).

L’end-point primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,07) p=0,65). Fra gli end-point secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un end-point cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo dell’amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25–1,52] p<0,001)). Non è stata tuttavia riscontrata nessuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone. RR 0,96 (95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes )) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

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Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili con Viacorinda nei bambini.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con l’associazione a dose fissa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Viacorinda:

La co-somministrazione di perindopril/am­lodipina e indapamide non cambia le loro proprietà farmacocinetiche rispetto alla somministrazione separata.

Perindopril:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come suo metabolita attivo, il perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.

È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Distribuzione:

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Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione:

Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

Amlodipina:

Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche:

Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli di picco plasmatico entro le 6–12 ore dalla somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

L’assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina.

Biotrasformazione, eliminazione:

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35–50 ore, il che giustifica la monosomministra­zione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi; il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.

Indapamide:

Assorbimento

Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dopo somministrazione orale. Il picco plasmatico massimo è raggiunto dopo 1–2 ore.

Distribuzione:

Indapamide è concentrata negli eritrociti ed è legata per il 79% alle proteine plasmatiche e agli eritrociti. È assorbita attraverso le pareti vascolari nella muscolatura vascolare liscia per la sua elevata solubilità lipidica.

Metabolismo e eliminazione:

Il 70% della dose orale singola è eliminata attraverso i reni e il 23% attraverso il tratto gastrointestinale. Indapamide è metabolizzata in misura marcata con il 7% di prodotto immodificato ritrovato nelle urine durante le 48 ore successive alla somministrazione. L’emivita di eliminazione (fase β) di indapamide è circa 15–18 ore.

Popolazioni speciali:

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni):

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Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica.

Anziani:

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del medicinale.

L’inizio del trattamento deve essere svolto con cautela in pazienti anziani in relazione alla funzionalità renale.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani. La funzionalità renale deve essere monitorata. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.2 and 4.4).

Compromissione epatica:

Deve essere adottata cautela in pazienti con malattie epatiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40–60%.

La cinetica del perindopril è modificata in pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e quindi non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril:

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Non è stata osservata mutagenesi negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenesi. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenesi. La fertilità non è stata compromessa nei ratti sia maschi che femmine.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva:

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

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Compromissione della fertilità:

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma e di testosterone, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi:

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. La dose più alta (per i topi simile alla dose massima raccomandata e per i ratti pari a due volte la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2 *) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al medicinale né a livello genico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

Indapamide:

Indapamide ha mostrato esiti negativi per quanto concerne le proprietà mutageniche e cancerogene.

Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, per esempio bradipnea e vasodilatazione periferica.

Studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni.

La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo:

Composto di calcio carbonato amido: Calcio carbonato 90%, Amido di mais pregelatinizza­to 10%

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E572)

Silice anidra colloidale

Amido pregelatinizzato

Rivestimento con film:

36

Glicerolo (E422)

Ipromellosa 6 mPa.s (E464)

Macrogol 6000

Magnesio stearato (E572)

Biossido di titanio (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Contenitore da 10 compresse rivestite con film: una volta aperto, Viacorinda deve essere utilizzato entro 10 giorni.

Contenitore da 30 compresse rivestite con film: una volta aperto, Viacorinda deve essere utilizzato entro 30 giorni.

Flacone da 100 compresse rivestite con film: una volta aperto, Viacorinda deve essere utilizzato entro 100 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex – Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n0 045580014 – „7 MG/5 MG/2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

AIC n0 045580026 – „7 MG/5 MG/2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

AIC n0 045580038 – „7 MG/5 MG/2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 2 X 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

AIC n0 045580040 – „7 MG/5 MG/2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 3 X 30 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

AIC n0 045580053 – „7 MG/5 MG/2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: