1

1. denominazione del medicinale

Verkazia 1 mg/ml di collirio, emulsione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di emulsione contiene 1 mg di ciclosporina (ciclosporin).

Eccipiente con effetti noti:

Un ml di emulsione contiene 0,05 mg di cetalconio cloruro (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, emulsione.

Emulsione di colore bianco latte.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento di severa cheratocongiun­tivite Vernal (VKC) nei bambini al di sopra di 4 anni e negli adolescenti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Verkazia deve essere iniziato da un oculista o un operatore sanitario esperto in oftalmologia.

Posologia

Bambini al di sopra di 4 anni e adolescenti

La dose raccomandata è una goccia di Verkazia 4 volte al giorno (mattino, mezzogiorno, pomeriggio e sera) da applicare in ciascun occhio interessato durante la stagione in cui sono presenti i sintomi della VKC. Se i segni e sintomi della VKC persistono alla fine della stagione, il trattamento può essere mantenuto alla dose raccomandata oppure ridotto a una goccia due volte al giorno una volta ottenuto un controllo adeguato dei segni e sintomi. Il trattamento deve essere interrotto in caso di risoluzione di segni e sintomi e ripreso in caso di ricomparsa degli stessi.

L’efficacia e la sicurezza di Verkazia per periodi superiori a 12 mesi non è stata studiata (vedere paragrafo 4.4).

Se si dimentica una dose, il trattamento deve continuare con la successiva instillazione come di norma. I pazienti vanno avvisati di non instillare più di una goccia nell'occhio o negli occhi interessati.

Bambini di età inferiore a 4 anni

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Verkazia nei bambini di età inferiore a 4 anni nel trattamento della cheratocongiun­tivite Vernal severa.

2

Adulti

L’effetto di Verkazia non è stato studiato in pazienti di età superiore a 18 anni.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

L’effetto di Verkazia non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica. In queste popolazioni non è, tuttavia, necessario uno speciale aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Uso oftalmico

Precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione del medicinale

Istruire i pazienti sulla necessità di lavarsi le mani prima dell’utilizzo.

Prima della somministrazione, il contenitore monodose deve essere agitato delicatamente.

Esclusivamente monouso. Ciascun contenitore monodose è sufficiente a trattare entrambi gli occhi. L'eventuale emulsione non utilizzata deve essere gettata immediatamente.

I pazienti devono essere istruiti a effettuare l'occlusione nasolacrimale e chiudere le palpebre per 2 minuti dopo l'instillazione, per ridurre l'assorbimento sistemico. Questo può risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e in un aumento dell'attività locale (vedere paragrafo 4.4).

Se si utilizza più di un medicinale oftalmico per uso topico, la somministrazione dei medicinali deve avvenire a distanza di almeno 15 minuti. Verkazia deve essere somministrato per ultimo (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Neoplasie o condizioni precancerose a livello oculare o perioculare.

Infezione oculare o perioculare attiva o sospetta.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Lenti a contatto

I pazienti che indossano lenti a contatto non sono stati studiati. Pertanto, l'uso di Verkazia con le lenti a contatto non è raccomandato.

Terapia concomitante

La somministrazione concomitante di Verkazia e colliri contenenti corticosteroidi potrebbe potenziare gli effetti di Verkazia sul sistema immunitario. Tuttavia, in studi clinici, 18 pazienti hanno ricevuto Verkazia (4 volte al giorno) in co-somministrazione con colliri contenenti corticosteroidi e non è stato identificato alcun aumento del rischio di insorgenza di reazioni avverse correlate al sistema immunitario. Pertanto, occorre esercitare una certa cautela quando vengono somministrati corticosteroidi in concomitanza con Verkazia (vedere paragrafo 4.5).

Effetti sul sistema immunitario

I medicinali oftalmici che influiscono sul sistema immunitario, inclusa la ciclosporina, possono compromettere le difese dell'ospite contro infezioni e neoplasie locali. Pertanto, è raccomandato l’esame regolare dell’occhio o degli occhi, ad es. ogni 3 – 6 mesi, in caso di uso di Verkazia per un periodo superiore a 12 mesi.

3

Verkazia non è stato studiato in pazienti con infezione da herpes simplex orofacciale attiva, storia di herpes oculare, varicella-zoster o infezione da vaccinia virus; pertanto, Si consiglia cautela in questi pazienti.

Eccipiente

Verkazia contiene cetalconio cloruro, che può provocare irritazione oculare.

Durata del trattamento

L’efficacie e la sicurezza di Verkazia non sono state studiate per periodi superiori a 12 mesi. Pertanto si raccomanda un esame periodico dell'occhio o degli occhi interessati, ad esempio ogni 3 – 6 mesi, quando Verkazia è utilizzato per più di 12 mesi.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Verkazia.

Associazione con altri medicinali che influenzano il sistema immunitario

La somministrazione concomitante di Verkazia e colliri contenenti corticosteroidi può potenziare gli effetti di Verkazia sul sistema immunitario. Tuttavia, in studi clinici, 18 pazienti hanno ricevuto Verkazia (4 volte al giorno) in co-somministrazione con colliri contenenti corticosteroidi e non è stato identificato alcun aumento del rischio di insorgenza di reazioni avverse correlate al sistema immunitario (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione nelle donne

Verkazia non è raccomandato in donne in età fertile che non usano efficaci misure contraccettive.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di Verkazia in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva in seguito alla somministrazione sistemica di ciclosporina a esposizioni ritenute sufficientemente superiori all'esposizione umana massima, il che indica una scarsa rilevanza per l'uso clinico di Verkazia.

Verkazia non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, la ciclosporina è escreta nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti della ciclosporina su neonati/lattanti. È tuttavia improbabile che la somministrazione di ciclosporina in collirio alle dosi terapeutiche determini la presenza di quantità rilevante del prodotto nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Verkazia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Verkazia sulla fertilità umana.

Non sono stati riferiti danni alla fertilità negli animali trattati con ciclosporina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.3).

4

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Verkazia altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Questo medicinale potrebbe indurre un temporaneo offuscamento della vista o altri disturbi visivi che potrebbero pregiudicare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di non guidare o usare macchinari prima che la visione torni chiara.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti su Verkazia, le più comuni reazioni avverse sono state dolore oculare (11%) e prurito oculare (9%), che generalmente sono state transitori e si sono verificati durante l'instillazione.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Negli studi clinici sono state osservate le seguenti reazioni avverse, ordinate in accordo alla classificazione per sistemi e organi e classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

È poco probabile che in seguito a somministrazione oculare si verifichi un sovradosaggio topico.

Qualora si manifestasse un sovradosaggio con Verkazia, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri oftalmologici, codice ATC: S01XA18.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione oculare, la ciclosporina viene assorbita passivamente dai linfociti T dove legandosi con la ciclofilina A inattiva la calcineurina, impedendo in tal modo la traslocazione di NF-AT nel nucleo, bloccando di conseguenza il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-2 e quindi l'attivazione dei linfociti T. L'inibizione di NF-AT interferisce anche con il processo allergico. La ciclosporina inibisce il rilascio dell'istamina dai mastociti e dai basofili attraverso la riduzione della produzione di IL-5; inoltre, può ridurre il reclutamento degli eosinofili e gli effetti sulla congiuntiva e sulla cornea. La ciclosporina ha inoltre dimostrato un'azione di iper-regolazione nel rilascio delle citochine antinfiammatorie. Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce in modo specifico e reversibile sui linfociti e non sopprime l'emopoiesi, né ha effetti sulla funzione dei fagociti.

Efficacia clinica

In uno studio clinico pivotalcontrollato con veicolo e in doppio cieco della durata di 12 mesi (studio VEKTIS), 169 pazienti affetti da severa VKC e cheratite severa (definita da un punteggio pari a 4 o 5 della scala di Oxford modificata) sono stati randomizzati a ricevere 4 gocce (dose elevata) di Verkazia oppure 2 gocce (dose bassa) di Verkazia oppure 2 gocce o 4 gocce di veicolo per i primi 4 mesi (Periodo 1). I pazienti randomizzati al gruppo veicolo sono passati al trattamento con Verkazia (quattro volte o due volte al giorno) dal Mese 4 al Mese 12 (Periodo 2).

168 pazienti [127 bambini (75,6%) e 41 adolescenti (24,4%)] sono stati inseriti nelle analisi di efficacia. L'età media è stata di 9,2 anni (SD: 3,3, range: 4–17 anni). I pazienti di sesso maschile sono risultati più numerosi [n=132 (78,6%)] di quelli di sesso femminile [n=36 (21,4%)].

L'endpoint primario di efficacia, che era la variazione media aggiustata per penalità del punteggio al test di colorazione della cornea con fluoresceina (CFS) rispetto al basale e nel Periodo 1, ha considerato tutti i pazienti (n = 168). L'efficacia è stata valutata ogni mese durante il periodo di trattamento di 4 mesi e confrontata rispetto al basale utilizzando un criterio composito basato sulla valutazione della cheratite alla scala di Oxford modificata, l'esigenza di una terapia di salvataggio (uso di steroidi topici) e la comparsa di ulcere corneali.

La differenza a livello di media dei minimi quadrati (LS) vs. veicolo è stata di 0,76 (95% IC: 0,26, 1,27) per il gruppo trattato con la dose elevata e di 0,67 (95% CI: 0,16, 1,18) per il gruppo che ha ricevuto la dose bassa. Ambedue le differenze sono risultate statisticamente significative con p = 0,007 per il gruppo trattato con la dose elevata e p = 0,010 per quello trattato con la dose bassa

Tuttavia, la rilevanza clinica dell’endpoint primario di efficacia è stata difficile da stabilire. In quel contesto, la percentuale di responders è stata considerata un endpoint più affidabile. Un responder è stato definito un paziente 1) con punteggio medio al CFS nei 4 mesi di trattamento ≤ 50% rispetto al basale, 2) che non si è ritirato dallo studio per un motivo probabilmente correlato al trattamento, 3) che non ha riportato ulcere corneali e 4) che non ha dovuto fare ricorso a una terapia di salvataggio nei 4 mesi di trattamento. È stato osservato un numero significativamente più alto di responder al CFS in ambedue i gruppi trattati con il principio attivo rispetto al veicolo (p =0,005 per il gruppo a dosaggio maggiore e p=0,010 per il gruppo a dosaggio più basso) con il 55,4%, 50,0% e 27,6% dei responder nel gruppo trattato con dose elevata, dose bassa e veicolo. La percentuale in eccesso rispetto al veicolo è stata di 27,8% per il gruppo trattato con dose elevate e 22,4% per quello trattato con dose bassa.

La terapia di salvataggio (steroidi topici) è stata utilizzata più frequentemente nel gruppo veicolo che in quello trattato con la dose elevata: il 32,1% dei pazienti del gruppo trattato con la dose elevata e il

6

31,5% di quelli del gruppo trattato con dose bassa ha ricevuto almeno un ciclo di terapia di salvataggio vs. il 53,4% di quelli inseriti nel gruppo veicolo.

Tutti i quattro sintomi (fotofobia, lacrimazione, prurito e secrezione di muco) sono migliorati nel tempo e la differenza rispetto al basale al Mese 4 per ciascun sintomo è risultata di gran lunga superiore a 10 mm.

Per la media dei sintomi di VKC, la differenza nella media LS vs. veicolo nel gruppo trattato con la dose elevata è stata statisticamente significativa a tutti i punti temporali rispetto al veicolo: –19,4 mm (p < 0,05).

La qualità di vita dei pazienti (questionario Quick) è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato con dose elevata rispetto al gruppo veicolo. Il miglioramento è stato clinicamente rilevante come illustrato dai parametri di efficacia nell'arco dei 4 mesi (dominio dei sintomi: 0,67 e dominio delle attività quotidiane: 0,44).

Nel Periodo 2, le analisi hanno evidenziato una stabilizzazione dei miglioramenti raggiunti nel Periodo 1 per entrambi i regimi di dose.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nell'uomo con Verkazia.

Le concentrazioni ematiche di Verkazia sono state misurate utilizzando uno specifico esame di cromatografia liquida ad alta pressione-spettrometria di massa. In 166 pazienti al basale di uno studio di efficacia (55 pazienti nel gruppo trattato con dose elevata, 53 in quello trattato con dose bassa e 58 nel gruppo veicolo), le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina sono state misurate prima della somministrazione e dopo 2, 4 e 12 mesi di trattamento.

Nel gruppo trattato con dose elevata dopo 4 mesi di instillazione oculare di Verkazia 4 volte al giorno (n = 50), 20 pazienti presentavano valori al di sotto del limite inferiore di rilevabilità (0,050 ng/ml) e 13 pazienti valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,100 ng/ml). Valori misurabili non superiori a 0,670 ng/ml sono stati rilevati in 14 pazienti, un quantitativo ritenuto trascurabile. La ciclosporinemia non è stata misurata per tre pazienti. Al mese 12 (n = 68 pazienti), i valori erano al di sotto del limite inferiore di rilevabilità in 38 pazienti e al di sotto del limite inferiore di quantificazione in 10 pazienti. 12 pazienti presentavano valori misurabili (massimo 0,291 ng/ml), tutti valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 8 pazienti.

Nel gruppo trattato con dose bassa dopo 4 mesi di instillazione oculare di Verkazia 2 volte al giorno (n = 47), 34 pazienti presentavano valori al di sotto del limite inferiore di rilevabilità (0,050 ng/ml) e 7 pazienti valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,100 ng/ml). Valori misurabili non superiori a 0,336 ng/ml sono stati rilevati in 5 pazienti, valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 1 paziente. Al mese 12 (n = 61 pazienti), i valori erano al di sotto del limite inferiore di rilevabilità in 47 pazienti e al di sotto del limite inferiore di quantificazione in 6 pazienti. 5 pazienti presentavano valori misurabili (massimo 0,300 ng/ml), tutti valori ritenuti trascurabili. La ciclosporinemia non è stata misurata per 3 pazienti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, fototossicità e fotoallergia, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto con la somministrazione sistemica o a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza nell’uso clinico.

7

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Trigliceridi a catena media

Cetalconio cloruro

Glicerolo

Tiloxapolo

Polossamero 188

Idrossido di sodio (per correggere il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare i contenitori monodose nelle bustine per proteggere il medicinale dalla luce e per evitarne l'evaporazione.

Gettare immediatamente dopo l'uso eventuali contenitori monodose aperti.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitori monodose in polietilene a bassa densità (LDPE) da 0,3 ml confezionati in una bustina di alluminio laminato sigillato.

Una bustina contiene 5 contenitori monodose.

Confezioni da 30, 60, 90 o 120 conte­nitori monodose.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1219/001

EU/1/17/1219/002

EU/1/17/1219/003

EU/1/17/1219/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 6 Luglio 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

9

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

10

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

EXCELVISION

27 rue de la Lombardière

ZI la Lombardière

07100 Annonay

Francia

Santen Oy

Kelloportinkatu 1

33100 Tampere

FINLANDIA

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE