VAZKEPA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Vazkepa 998 mg capsule molli

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 998 mg di icosapent etile.

Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula contiene 30 mg di maltitolo (E965 ii), 83 mg di sorbitolo (E420 ii) e lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula molle (capsula)

Capsula molle oblunga, 25 × 10 mm, con impressa la scritta “IPE” in inchiostro bianco, con guscio di colore giallo paglierino o ambrato contenente un liquido incolore o giallo chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Per informazioni dettagliate sugli studi, inclusi i fattori di rischio cardiovascolare, e per i risultati relativi agli effetti sugli eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 5.1.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose orale giornaliera raccomandata è di 4 capsule, da assumere in due capsule da 998 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, i pazienti devono assumerla non appena se ne ricordano. Tuttavia, se dimenticano una dose giornaliera, non devono raddoppiare la dose successiva.

Anziani (≥ 65 anni)

Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è raccomandata alcuna riduzione della dose (vedere anche paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è raccomandata alcuna riduzione della dose (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

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Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di icosapent etile nei bambini di età < 18 anni per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti in trattamento con statine ad elevato rischio cardiovascolare e con trigliceridi elevati e altri fattori di rischio di malattie cardiovascolari.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Vazkepa deve essere assunto ai pasti o dopo i pasti.

Per accertarsi che venga assunta l’intera dose, i pazienti devono essere avvisati di ingerire le capsule intere e di non spezzarle, frantumarle, scioglierle o masticarle.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Allergia al pesce e/o ai frutti di mare

Icosapent etile viene ottenuto dall’olio di pesce. Non è noto se i pazienti con allergia al pesce e/o ai frutti di mare presentino un rischio aumentato di reazione allergica a icosapent etile. Icosapent etile deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità nota al pesce e/o ai frutti di mare.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, le concentrazioni di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) devono essere monitorate come clinicamente indicato, prima dell'avvio del trattamento e a intervalli appropriati durante il trattamento.

Fibrillazione o flutter atriale

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, icosapent etile è stato associato a un rischio aumentato di fibrillazione o flutter atriale che richiede il ricovero in ospedale. L’incidenza di fibrillazione atriale è stata maggiore nei pazienti con storia di fibrillazione o flutter atriale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, in particolare quelli con una storia clinica rilevante, devono essere monitorati per evidenza clinica di fibrillazione atriale o flutter atriale (ad es. dispnea, palpitazioni, sincope/capogiro, fastidio al torace, alterazione della pressione arteriosa o polso irregolare). Se clinicamente indicato, deve essere effettuato un esame ECG.

Emorragie

Il trattamento con icosapent etile è stato associato a un aumento dell’incidenza di emorragie. I pazienti che assumono icosapent etile insieme ad agenti antitrombotici, cioè antipiastrinici, incluso acido acetilsalicilico, e/o anticoagulanti, possono presentare un rischio aumentato di emorragie e devono essere monitorati periodicamente (vedere paragrafo 4.8).

Contenuto in eccipienti

Sorbitolo (E420 ii)

Questo medicinale contiene 83 mg di sorbitolo per capsula. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.

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Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale.

Maltitolo (E965 ii)

Questo medicinale contiene 30 mg di maltitolo per capsula.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Lecitina di soia

Questo medicinale contiene lecitina di soia. I pazienti allergici alla soia o alle arachidi non devono usare questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Icosapent etile è stato studiato a dosi di quattro capsule da 998 mg/die insieme ai seguenti medicinali, che sono substrati tipici degli enzimi del citocromo P450: omeprazolo, rosiglitazone, warfarin e atorvastatina. Non sono state osservate interazioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di icosapent etile in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di icosapent etile durante la gravidanza, a meno che il beneficio dell’uso non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se icosapent etile sia escreto nel latte materno. Gli studi in letteratura hanno mostrato che il metabolita attivo acido eicosapentaenoico (EPA) è escreto nel latte materno umano a livelli correlati all’alimentazione materna. I dati tossicologici disponibili nel ratto hanno mostrato che icosapent etile è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con icosapent etile tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non esistono dati sulla fertilità umana relativi all’uso di icosapent etile. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e dei dati sulle reazioni avverse negli studi clinici, si prevede che icosapent etile non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

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Le reazioni avverse più frequentemente segnalate associate a icosapent etile sono state: sanguinamento (11,8%), edema periferico (7,8%), fibrillazione atriale (5,8%), stipsi (5,4%), dolore muscoloscheletrico (4,3%), gotta (4,3%) ed eruzione cutanea (3,0%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze riportate delle reazioni avverse sono state stimate da uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari, in cui i soggetti sono stati osservati per una durata media di follow-up di 4,9 anni. Le frequenze sono definite secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).

Nella tabella 1 sono riportate le reazioni avverse.

Tabella 1 Reazioni avverse

1 Disgeusia descrive il termine testuale: sapore di pesce

2 Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sanguinamento

Il sanguinamento è comparso nell'11,8% dei soggetti che ricevevano icosapent etile in uno studio controllato verso placebo sugli esiti cardiovascolari, rispetto al 9,9% dei soggetti che ricevevano il placebo. Eventi di sanguinamento gravi sono stati segnalati più frequentemente nei soggetti che ricevevano icosapent etile rispetto a quelli che ricevevano il placebo, in associazione a medicinali antitrombotici (3,4% vs. 2,6%), ma sono comparsi allo stesso tasso (0,2%) nei soggetti che non assumevano medicinali anticoagulanti/an­tipiastrinici concomitanti (vedere paragrafo 4.4).

Gli eventi emorragici più frequentemente osservati con icosapent etile sono stati: sanguinamento gastrointestinale (3,1%), contusione (2,5%), ematuria (1,9%) ed epistassi (1,5%).

Fibrillazione/flut­ter atriale

La fibrillazione atriale o il flutter atriale sono comparsi nel 5,8% dei soggetti che ricevevano icosapent etile in uno studio controllato verso placebo sugli esiti cardiovascolari, rispetto al 4,5% dei soggetti che ricevevano il placebo. Fibrillazione atriale o flutter atriale richiedenti il ricovero ospedaliero per 24 ore o più sono comparsi nel 3% dei soggetti trattati con icosapent etile, rispetto al 2% dei soggetti che ricevevano il placebo. La fibrillazione atriale e il flutter atriale sono stati riportati più frequentemente nei soggetti con una precedente storia di fibrillazione atriale o flutter atriale che

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avevano ricevuto icosapent etile, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (12,5% vs. 6,3%) (vedere paragrafo 4.4).

Stipsi

La stipsi è comparsa nel 5,4% dei soggetti che ricevevano icosapent etile in uno studio controllato verso placebo sugli esiti cardiovascolari, rispetto al 3,6% dei soggetti che ricevevano il placebo. La stipsi grave è stata meno comune per icosapent etile (0,1%) e placebo (0,2%). L’incidenza relativa della stipsi in questo studio può essere stata confusa da un effetto lassativo residuo del placebo, che conteneva una dose sub-terapeutica di olio minerale leggero (4 mL).

Le reazioni avverse seguenti sono state riscontrate durante l’uso post-marketing globale di icosapent etile. Poiché queste reazioni derivano da segnalazioni volontarie in una popolazione di dimensioni incerte, in genere non è possibile stimarne la frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco: trigliceridi ematici aumentati, artralgia, diarrea, fastidio addominale e dolore agli arti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di icosapent etile. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e devono essere avviate misure di supporto secondo necessità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti modificanti i lipidi, altri agenti modificanti i lipidi, codice ATC: C10AX06

Meccanismo d’azione

Icosapent etile è uno estere etilico stabile dell’acido eicosapentaenoico (EPA), un acido grasso omega-3. I meccanismi d’azione di icosapent etile che contribuiscono alla riduzione degli eventi cardiovascolari non sono del tutto chiariti. I meccanismi sono probabilmente multifattoriali e includono un miglioramento del profilo delle lipoproteine con riduzione delle lipoproteine ricche di trigliceridi, effetti antinfiammatori e antiossidanti, una riduzione dell’accumulo di macrofagi, un miglioramento della funzione endoteliale, un aumento dello spessore/della stabilità della capsula fibrosa ed effetti antipiastrinici. Ciascuno di questi meccanismi può avere effetti benefici sullo sviluppo, la progressione e la stabilizzazione della placca aterosclerotica nonché sulle conseguenze della rottura della placca, e gli studi preclinici e clinici depongono a favore di questi benefici di EPA. Gli effetti antinfiammatori sistemici e locali di EPA possono derivare dallo spiazzamento dell’acido arachidonico (AA) pro-infiammatorio, con deviazione del catabolismo dagli eicosanoidi (prostaglandine e trombossani della serie 2 e leucotrieni della serie 4) verso mediatori non infiammatori o antinfiammatori. Tuttavia, il significato clinico diretto di singoli dati non è chiaro.

Effetti farmacodinamici

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Icosapent etile migliora il profilo delle lipoproteine mediante la soppressione degli enzimi di sintesi del colesterolo, degli acidi grassi e dei trigliceridi (TG), l’aumento della β-ossidazione degli acidi grassi e la riduzione della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (microsomal triglyceride transfer protein , MTP), con conseguente riduzione della sintesi epatica e del rilascio dei TG e delle lipoproteine a densità molto bassa (very low-density lipoprotein , VLDL). Inoltre, icosapent etile aumenta l’espressione della lipoproteina lipasi, con conseguente aumento della rimozione dei TG dalle VLDL e dai chilomicroni circolanti. Nei pazienti con livelli elevati di TG, icosapent etile riduce i TG, le VLDL, il colesterolo delle lipoproteine remnant e i livelli dei marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva. Tuttavia, la riduzione dei TG sembra contribuire solo in scarsa misura alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con icosapent etile.

Efficacia e sicurezza clinica

REDUCE-IT è stato uno studio multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, guidato dagli eventi, condotto in 8.179 pazienti adulti (4.089 con icosapent etile, 4.090 con placebo) trattati con statine, arruolati con valori di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein cholesterol , LDL-C) > 1,03 mmol/L (40 mg/dL) e ≤ 2,59 mmol/L (100 mg/dL) e livelli moderatamente elevati di trigliceridi (TG) (≥ 1,53 mmol/L e < 5,64 mmol/L [≥ 135 mg/dL e < 500 mg/dL] come determinato durante lo screening dei pazienti, cioè nelle visite qualificanti pre-arruolamento) e malattia cardiovascolare accertata (70,7%) oppure diabete e altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare (29,3%). I pazienti con malattia cardiovascolare accertata avevano per definizione almeno 45 anni e una storia documentata di arteriopatia coronarica, malattia cerebrovascolare o carotidea o arteriopatia periferica. I pazienti nell’altro gruppo di rischio avevano per definizione almeno 50 anni e diabete richiedente un trattamento medico, nonché almeno un altro fattore di rischio, ad esempio ipertensione, o in trattamento con un medicinale antipertensivo; età: almeno 55 anni (uomini) o almeno 65 anni (donne); livelli bassi di colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità; fumo; aumentati livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità; compromissione renale; micro o macroalbuminuria; retinopatia; ridotto indice caviglia/braccio. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere icosapent etile o placebo (4 capsule al giorno). La durata mediana di follow-up è stata di 4,9 anni. Complessivamente, nel 99,8% dei pazienti, lo stato in vita è stato registrato fino al termine dello studio o al decesso.

Le caratteristiche al basale erano bilanciate nei gruppi, l’età mediana al basale era 64 anni (intervallo: da 44 anni a 92 anni) e il 46% aveva almeno 65 anni; il 28,8% era di sesso femminile. La popolazione in studio era per il 90,2% bianca, per il 5,5% asiatica, per il 4,2% di etnia ispanica e per l’1,9% nera. Per quanto riguarda le precedenti diagnosi di malattia cardiovascolare, il 46,7% aveva un infarto miocardico pregresso, il 9,2% un’arteriopatia periferica sintomatica e il 6,1% un ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) pregresso non noto. Altri fattori di rischio al basale selezionati includevano ipertensione (86,6%), diabete mellito (0,7% tipo 1; 57,8% tipo 2), eGFR < 60 mL/min per 1,73 m2 (22,2%), insufficienza cardiaca congestizia (17,7%) e fumo di sigaretta quotidiano (15,2%). La maggior parte dei pazienti assumeva al basale una terapia a base di statine di moderata intensità (63%) o alta intensità (31%). La maggior parte dei pazienti assumeva al basale almeno un altro tipo di medicinali cardiovascolari, inclusi antipiastrinici e/o antitrombotici (85,5%), beta-bloccanti (70,7%), antipertensivi (95,2%), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (51,9%) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB; 26,9%); il 77,5% assumeva un ACE-inibitore o ARB. Il protocollo escludeva i pazienti in trattamento con inibitori PCSK9. Con una stabile terapia anti-lipidica di base, il valore mediano di LDL-C [Q1, Q3] al basale era 1,9 [1,6, 2,3] mmol/L (75,0 [62,0; 89,0] mg/dL); la media (DS) era 2,0 (0,5) mmol/L (76,2 [20,3] mg/dL). Con una stabile terapia anti-lipidica di base, il valore mediano di TG a digiuno [Q1, Q3] era 2,4 [2,0, 3,1] mmol/L (216,0 [176,0; 272,5] mg/dL); la media (DS) era 2,6 (0,9) mmol/L (233,2 [80,1] mg/dL).

Icosapent etile ha ridotto in misura significativa il rischio dell’endpoint composito primario (tempo alla prima comparsa di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero ospedaliero per angina instabile; p< 0,0001) e dell’endpoint composito secondario principale (tempo alla prima comparsa di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus;

p< 0,0001). I risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari sono riportati nella tabella 2. Le

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stime di Kaplan-Meier per l’incidenza cumulativa dell’endpoint composito secondario principale nel tempo sono illustrate nella figura 1.

Tabella 1 Effetti di icosapent etile sul tempo alla prima comparsa di eventi cardiovascolari in pazienti con livelli elevati di trigliceridi e malattia cardiovascolare o diabete e altri fattori di rischio in REDUCE-IT

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L’endpoint composito secondario principale comprendeva morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (3 punti MACE)

Abbreviazioni: IC intervallo di confidenza

I valori mediani di TG e LDL-C al basale erano simili nel gruppo icosapent etile e nel gruppo placebo. La variazione mediana dei TG dal basale all’anno 1 è stata –0,4 mmol/L (-39 mg/dL, –18%) nel gruppo icosapent etile e 0,1 mmol/L (5 mg/dL, 2%) nel gruppo placebo. La variazione mediana del LDL-C dal basale all’anno 1 è stata 0,1 mmol/L (2 mg/dL, 3%) nel gruppo icosapent etile e 0,2 mmol/L (7 mg/dL, 10%) nel gruppo placebo. Le analisi prespecificate dell’effetto di icosapent etile sugli esiti cardiovascolari nello studio REDUCE-IT hanno mostrato una correlazione scarsa o assente tra la risposta TG o LDL-C e l’effetto cardiovascolare sulla base dei livelli TG o LDL-C al basale o ottenuti durante lo studio. Vedere paragrafo 5.1 Meccanismo d’azione per ulteriori informazioni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con icosapent etile in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipertrigli­ceridemia e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, icosapent etile viene de-esterificato durante il processo di assorbimento e il metabolita attivo EPA viene assorbito nell’intestino tenue e passa nella circolazione sistemica, prevalentemente attraverso il sistema linfatico del dotto toracico. Le concentrazioni plasmatiche di picco di EPA sono state raggiunte circa 5 ore dopo dosi orali di icosapent etile.

Icosapent etile è stato somministrato in tutti gli studi clinici in concomitanza o dopo i pasti; non sono stati effettuati studi sugli effetti del cibo (vedere paragrafo 4.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 16/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di EPA allo stato stazionario è di circa 88 litri. La maggior parte dell’EPA circolante nel plasma è incorporato in fosfolipidi, trigliceridi ed esteri del colesterolo, e < 1% è presente sotto forma di acido grasso non esterificato. Più del 99% dell’EPA non esterificato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

EPA viene metabolizzato prevalentemente nel fegato mediante beta-ossidazione, come gli acidi grassi alimentari. La beta-ossidazione scinde la lunga catena carbonica dell’EPA in acetil coenzima A, che viene convertito in energia nel ciclo di Krebs. Il metabolismo mediato dal citocromo P450 è una via di eliminazione minore di EPA. La clearance plasmatica totale di EPA allo stato stazionario è 684 mL/h. L’emivita di eliminazione plasmatica (t1/2) di EPA è di circa 89 ore. Icosapent etile non è soggetto a escrezione renale.

Relazione(i) farmacocineti­ca(che)/farma­codinamica(che)

Livelli di trigliceridi/ri­duzione dell’ipertrigli­ceridemia

In due studi di fase III è stata osservata una correlazione lineare tra i livelli di EPA nel plasma o negli eritrociti e la riduzione dei TG.

Riduzione del rischio cardiovascolare

Le analisi degli endpoint MACE primario (5 punti) e secondario principale (3 punti) suggeriscono che le variazioni delle lipoproteine durante il trattamento hanno un effetto limitato sulla riduzione del rischio cardiovascolare, mentre i livelli sierici di EPA allo stato stazionario durante il trattamento erano responsabili della maggior parte della riduzione del rischio relativo osservata in REDUCE-IT. I livelli sierici di EPA al basale erano 26 μg/mL; rispetto ai pazienti con livelli sierici di EPA allo stato stazionario durante il trattamento inferiori a 100 μg/mL, i pazienti con livelli di EPA durante il trattamento ≥ 175 μg/mL avevano un rischio ridotto di > 50% di un evento cardiovascolare.

Compromissione renale ed epatica

La farmacocinetica di icosapent etile non è stata studiata in pazienti con compromissione renale o epatica. In uno studio ben controllato sugli esiti cardiovascolari condotto con icosapent etile, i pazienti non hanno avuto bisogno di adattamenti della dose di routine a causa della compromissione epatica o renale.

Altre popolazioni particolari

Anziani (≥ 65 anni)

La farmacocinetica di icosapent etile non è stata studiata in pazienti anziani. In studi clinici ben controllati condotti con icosapent etile, i pazienti anziani non hanno avuto bisogno di adattamenti della dose di routine.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di icosapent etile non è stata studiata in soggetti pediatrici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

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Ai livelli di dose massimi negli studi sulla riproduzione e lo sviluppo, non sono stati osservati effetti avversi nel ratto o nel coniglio con dosi comprese tra circa 6 e 8 volte la dose umana equivalente sulla base del confronto dell’area di superficie corporea. In uno studio embriofetale condotto nel ratto, non sono stati osservati effetti avversi a esposizioni 6,9 volte superiori rispetto all’esposizione clinica (in base all’AUC).

Gli studi sugli animali indicano che icosapent etile attraversa la placenta ed è reperibile nel plasma fetale.

Gli studi sugli animali indicano che icosapent etile è escreto nel latte.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

all-rac-alfa-tocoferolo

Guscio della capsula

Gelatina

Glicerolo

Maltitolo liquido (E965 ii)

Sorbitolo liquido (non cristallizzabile) (E420 ii)

Acqua purificata

Lecitina di soia

Inchiostro di stampa

Biossido di titanio

Glicole propilenico

Ipromellosa

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Flacone: tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura termosigillata in polipropilene a prova di bambino contenenti 120 capsule molli.

Blister perforati per dose unitaria in PVC/PCTFE/Al contenenti 4×2 capsule molli.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited

88 Harcourt Street

Dublin 2, D02DK18

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

MIAS Pharma Limited

Suite 2, Stafford House, Strand Road

Portmarnock

Co. Dublin