Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VAPRINO
1. denominazione del medicinale
Vaprino100 mg capsule rigide
2. composizione qualitativa e quantitativa
Una capsula rigida contiene 100 mg di racecadotril.
Eccipiente(i) con effetti noti: ciascuna capsula rigida contiene 41 mg di lattosio monoidrato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule color avorio, rigide, di dimensione N° 2, contenenti una polvere bianca con odore di zolfo.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Vaprino è indicato per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti di età superiore ai 18 anni quando non è possibile ricorrere a un trattamento specifico.
Se è possibile ricorrere a un trattamento specifico, racecadotril può essere somministrato come trattamento complementare.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
1 capsula 3 volte al giorno, preferibilmente prima dei pasti principali. Il primo giorno di trattamento, assumere inizialmente un’ulteriore capsula indipendentemente dal momento della giornata.
Il trattamento deve essere continuato fino all’ottenimento di 2 evacuazioni con feci normali; in ogni caso la durata del trattamento non deve superare i 3 giorni.
Il trattamento a lungo termine con racecadotril non è raccomandato.
Sono disponibili formulazioni specifiche di racecadotril per i neonati, i bambini e gli adolescenti.
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Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Uso orale.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vaprino è controindicato in caso di diarrea associata a febbre e/o a sangue o pus nelle feci, che potrebbero indicare la presenza di batteri invasivi o di altre patologie gravi. In questi casi è necessario rivolgersi a un medico. Vaprino è controindicato in casi di diarrea associata agli antibiotici (colite pseudomembranosa). Vaprino è controindicato nei pazienti che hanno manifestato angioedema durante il trattamento con ACE- inibitori (per. es, captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Precauzioni di impiego
L'uso di Vaprino non modifica le consuete misure di reidratazione.
In caso di episodio acuto di colite ulcerosa,consultare il medico.
I dati relativi a pazienti con compromissione renale o epatica sono limitati. È necessaria particolare cautela nel trattamento di questi pazienti e Vaprino non deve essere somministrato se non prescritto da un medico (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con vomito persistente , la disponibilità del principio attivo può risultare ridotta.
In caso di diarrea cronica richiedere il parere del medico.
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
In seguito all’uso del prodotto è stata riportata la comparsa di reazione cutanee. Tali reazioni nella maggior parte dei casi sono di lieve entità e non necessitano di trattamento, ma in alcuni casi possono essere gravi, anche potenzialmente fatali (sindrome di Stevens-Johnson, 2
necrolisi epidermica tossica, esfoliazione cutanea, DRESS). Non è possibile escludere del tutto una relazione con racecadotril. Se si verificano reazioni cutanee gravi (per.es. esantema della cute progressivo, spesso accompagnato da bolle o lesioni delle mucose), il trattamento deve essere immediatamente interrotto. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di reazioni cutanee.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
È noto che gli ACE-inibitori (per esempio captopril, enalapril, lisinoprin, perindopril, ramipril) possono causare angioedema. Tale rischio può incrementare se somministrati contemporaneamente al Vaprino usato contro la diarrea acuta.
Ad oggi, nell’uomo non sono state descritte interazioni con altri principi attivi.
Nell’uomo, il trattamento concomitante di racecadotril con loperamide o nifuroxazide non modifica la cinetica di racecadotril.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di racecadotril nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, fertilità, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non essendo disponibili studi clinici specifici, Vaprino non deve essere usato nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Data la mancanza di informazioni relative al passaggio del principio attivo nel latte materno, questo medicinale non deve essere usato nelle donne che allattano al seno.
Fertilità
Gli studi sulla fertilità condotti con racecadotril sui ratti dimostrano l’assenza di effetti sulla fertilità.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Vaprino non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8
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Sono disponibili dati relativi a studi clinici condotti su 2.193 pazienti adulti con diarrea acuta trattati con racecadotril e 282 trattati con placebo.
Gli effetti indesiderati di seguito elencati si sono manifestati con maggiore frequenza con racecadotril rispetto al placebo o sono stati segnalati durante la sorveglianza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati è definita con la seguente convenzione:
| Molto comune | ≥ 1/10 |
| Comune | ≥ 1/100, < 1/10 |
| Non comune | ≥ 1/1.000, < 1/100 |
| Raro | ≥ 1/10.000, < 1/1.000 |
| Molto raro | < 1/10.000 |
| Non nota | non definibile sulla base dei dati disponibili |
| Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere paragrafo 4.4) Non comune: Eruzione cutanea, eritema
Non nota: Eritema multiforme, edema linguale, edema facciale, edema labiale, edema della palpebra, angioedema, orticaria, eritema nodoso, eruzione cutanea papulare, prurigine, prurito, eruzione cutanea tossica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del prodotto medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:
4.9 sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.
Negli adulti sono state somministrate singole dosi superiori a 2 g (pari a 20 volte la dose terapeutica) che non hanno dato luogo a effetti dannosi.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidiarroici, codice ATC: A07XA04
Documento reso disponibile da AIFA il 22/07/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Racecadotril è un profarmaco che viene idrolizzato nel suo metabolita attivo tiorfano. Il tiorfano è un inibitore dell'encefalinasi, un’ enzima peptidasi della membrana cellulare presente in vari tessuti, in particolare nell'epitelio dell'intestino tenue. Questo enzima contribuisce sia all'idrolisi dei peptidi esogeni che alla degradazione dei peptidi endogeni, quali le encefaline. Racecadotril protegge le encefaline dalla degradazione enzimatica (che risulta aumentata nella diarrea acuta), prolungando la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche dell'intestino tenue e riducendo l'ipersecrezione senza influenzare la secrezione basale.
Racecadotril è un principio attivo antisecretorio intestinale puro. Esso determina una riduzione dell'ipersecrezione intestinale dell'acqua e degli elettroliti indotta dalla tossina colerica o dallo stato infiammatorio, e non ha effetti sull'attività secretoria basale. Potenziando l'azione delle encefaline sui recettori delta-oppioidi, esercita una rapida azione antidiarroica senza modificare il transito intestinale.
Racecadotril non determina una distensione addominale né un aumento di tensione della parete addominale. Nel corso del suo sviluppo clinico, racecadotril ha causato l’insorgenza di stipsi secondaria in una percentuale di pazienti equiparabile a quella riscontrata nei pazienti trattati con placebo. Dopo somministrazione per via orale, l’attività di racecadotril si esplica esclusivamente a livello periferico, senza effetti sul sistema nervoso centrale.
In studi randomizzati, in doppio cieco con controllo attivo effettuati su pazienti con diarrea acuta, si è riscontrato che l’agente antisecretorio racecadotril e l’agente antimotilità loperamide erano ugualmente efficaci in termini di insorgenza dell’azione, di riduzione della frequenza delle evacuazioni e di durata della diarrea.
Uno studio cross-over randomizzato ha dimostrato che racecadotril capsule da 100 mg (Vaprino) alla dose terapeutica (1 capsula) o a una dose sovraterapeutica (4 capsule) non ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT/QTc in 56 soggetti sani (al contrario della moxifloxacina, usata come controllo positivo).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Racecadotril è rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale.
Benché la biodisponibilità di racecadotril non venga alterata dal cibo, il picco di attività viene ritardato di circa 1½ ore.
Distribuzione
Dopo la somministrazione orale di racecadotril marcato 14Ca soggetti sani, i livelli di racecadotril nel plasma erano oltre 200 volte superiori
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rispetto alle cellule ematiche e 3 volte superiori rispetto al sangue intero. Il farmaco non ha quindi presentato livelli significativi di legame con le cellule ematiche. La distribuzione della radioattività in altri tessuti corporei era moderata, come indicato dal volume medio apparente di distribuzione nel plasma di 66,4 kg.
Il 90% del metabolita attivo di racecadotril, tiorfano ((RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3– fenilpropil) glicina) è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina.
Metabolismo
L’emivita di racecadotril, misurata come inibizione dell’encefalinasi plasmatica, è di circa 3 ore.
Racecadotril viene rapidamente idrolizzato nel suo metabolita attivo, tiorfano ((RS)-N-(1– osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina), a sua volta trasformato nei metaboliti inattivi identificati come sulfossido di S-metiltiorfano, S-metiltiorfano, acido propionico 2-metanosulfinilmetile e acido propionico 2-metilsulfanilmetile. Ciascuno di questi metaboliti supera il 10% dell’esposizione sistemica al farmaco progenitore. Sono stati rilevati e quantificati anche altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
La durata e l’entità dell’effetto di racecadotril sono dose-dipendenti. L'attività dell'encefalinasi plasmatica viene inibita in maniera significativa nei primi 30 minuti dalla somministrazione. Il picco d’inibizione dell’encefalinasi plasmatica viene raggiunto in circa 2 ore e corrisponde a un’inibizione del 75% con una dose di 100 mg. La durata dell’inibizione dell’encefalinasi plasmatica a questa dose è di circa 8 ore.
La somministrazione ripetuta di racecadotril non causa accumuli nell’organismo.
I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfano e i quattro principali metaboliti inattivi non inibiscono le principali isoforme enzimatiche CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19) a livelli clinicamente rilevanti. I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfano e i quattro principali metaboliti inattivi non inducono le famiglie CYP 3A o 1A, le isoforme enzimatiche CYP 2A6, 2B6, 2C9/2C19 o 2E1 o gli enzimi coniugati UGT a livelli clinicamente rilevanti.
Racecadotril non altera i legami proteici dei principi attivi fortemente legati alle proteine, quali tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina.
Nei pazienti con insufficienza epatica (cirrosi, classe B della classificazione di Child-Pugh), il profilo cinetico del metabolita attivo di
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racecadotril ha evidenziato valori di Tmax e T½ analoghi e valori di Cmax (-65%) e AUC (-29%) inferiori a quelli riscontrati nei soggetti sani.
Nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina 1139 ml/min), il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Cmax (-49%) inferiori e valori di AUC (+16%) e T½ superiori a quelli riscontrati nei volontari sani (clearance della creatinina >70 ml/min).
Nella popolazione pediatrica, il profilo farmacocinetico è simile a quelli della popolazione adulta. Il picco dei livelli viene raggiunto 2½ ore dopo la somministrazione. Non si rilevano accumuli in seguito a dosi multiple somministrate ogni 8 ore, per 7 giorni.
Eliminazione
Racecadotril viene eliminato sotto forma di metaboliti sia attivi che inattivi. L’eliminazione avviene principalmente per via renale (81,4%) e, in misura di molto inferiore, per via fecale (8% circa). Non vi è eliminazione significativa per via polmonare (< 1% della dose).
5.3 dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità cronica condotti per 4 settimane su scimmie e cani, (periodo pertinente alla durata del trattamento nell’uomo), non hanno indicato effetti fino a dosi di 1.250 mg/kg/giorno e 200 mg/kg/giorno, corrispondenti rispettivamente a margini di sicurezza di 625 e 62 rispetto all’uomo. Racecadotril non si è rivelato immunotossico nei topi trattati con racecadotril per breve periodo (fino a 1 mese). Esposizioni più prolungate (1 anno) nelle scimmie hanno mostrato infezioni generalizzate e ridotte risposte agli anticorpi con vaccinazione a una dose di 500 mg/kg/giorno e assenza di infezione o immunodepressione alla dose di 120 mg/kg/giorno. Nei cani trattati con 200 mg/kg/giorno per 26 settimane sono variati alcuni parametri di infezione/immunitari. La rilevanza clinica di questi riscontri non è nota (vedere paragrafo 4.8).
Non sono stati riscontrati effetti mutageni o clastogeni di racecadotril nei test standard in vitro e in vivo.
Non sono stati effettuati test sulla cancerogenicità di racecadotril poiché il farmaco viene utilizzato per il trattamento a breve termine.
Racecadotril non ha mostrato effetti anomali o insoliti negli studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo (inclusi studi su fertilità e sviluppo embrionale precoce, sviluppo prenatale e postnatale compresa funzione materna e sviluppo embriofetale).
Altri effetti preclinici (per esempio, anemia grave, verosimilmente aplastica, aumento della diuresi, chetonuria e diarrea) sono stati osservati esclusivamente in caso di esposizione considerata sufficientemente superiore all’esposizione massima prevista per l’uomo. La rilevanza clinica non è nota.
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Altri studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato effetti nocivi di racecadotril sul sistema nervoso centrale e sulla funzionalità cardiovascolare e respiratoria.
Negli animali, racecadotril ha potenziato gli effetti della butilscopolamina sul transito intestinale e gli effetti anticonvulsivi della fenitoina.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Lattosio monoidrato
Amido di mais pregelatinizzato
Magnesio stearato di origine vegetale (Ph. Eur.)
Silice colloidale anidra
Involucro capsula
Ferro ossido giallo (E 172)
Titanio diossido (E 171)
Gelatina, di origine bovina
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5
Blister di PVC-PVDC trasparente/alluminio
Confezioni contenenti 6 o 10 capsule rigide
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Documento reso disponibile da AIFA il 22/07/2017
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Sanofi S.p.a
Viale Luigi Bodio 37/B 20158 Milano