VANCOMICINA MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Vancomicina Mylan 500 mg polvere per soluzione per infusione

Vancomicina Mylan 1000 mg polvere per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Vancomicina Mylan 500 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 500 mg di vancomicina cloridrato, equivalente a 500.000 UI di vancomicina.

La soluzione ricostituita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene una concentrazione finale di 50 mg/ml di vancomicina.

Vancomicina Mylan 1 g polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 1000 mg di vancomicina cloridrato, equivalente a 1.000.000 UI di vancomicina.

La soluzione ricostituita con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene una concentrazione finale di 50 mg/ml di vancomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere da bianca a quasi bianca o da leggermente rosata a gialla.

Il pH della soluzione ricostituita è fra 2,8 e 4,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutichela vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):

– infezioni complesse della pelle e dei tessuti molli (cSSTI)

– infezioni ossee e delle articolazioni

– polmonite comunitaria acquisita (CAP)

– polmonite nosocomiale (HAP), compresa polmonite associata ai sistemi di ventilazione (VAP)

– endocardite infettiva

– batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra.

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Vancomicina è anche indicata in tutti i gruppi di età per la profilassi antibatterica perioperatoria in pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare endocardite batterica quando si sottopongono a procedure chirurgiche importanti.

La vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle infezioni da Clostridium difficile (CDI) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

È necessario fare riferimento alle linee guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazionedove appropriato, vancomicina deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antibatterici.

Somministrazione endovenosa

La dose iniziale deve essere basata sul peso corporeo totale. I successivi aggiustamenti della dose devono essere basati sulle concentrazioni sieriche per ottenere le concentrazioni terapeutiche stabilite. Deve essere tenuta in considerazione la funzione renale per le dosi successive e per l'intervallo di somministrazione.

Pazienti di età pari e superiore a 12 anni:

La dose raccomandata è 15 – 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8–12 ore (non deve superare 2 g per dose).

In pazienti gravemente malati può essere usata una dose iniziale di 25–30 mg/kg di peso corporeo per facilitare la possibilità di ottenere rapidamente la concentrazione sierica minima stabilita.

Infanti e bambini da 1 mese fino a 12 anni di età:

Si raccomanda una dose da 10 a 15 mg/kg di peso corporeo, ogni 6 ore (vedere paragrafo 4.4).

I neonati a termine (dalla nascita fino a 27 giorni di età) e i neonati prematuri (dalla nascita alla data prevista della nascita più 27 giorni):

Per stabilire il regime di dosaggio per i neonati, deve essere chiesto il parere di un medico esperto nella cura dei neonati. Un possibile modo di dosare la vancomicina nei neonati è illustrato nella seguente tabella: (vedere paragrafo 4.4)

PMA: età post-mestruale [(tempo trascorso dal primo giorno dell'ultimo ciclo mestruale e la nascita (età gestionale) più il tempo trascorso dopo la nascita (età post-natale)].

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La dose raccomandata è una dose iniziale di 15 mg/kg prima dell'induzione dell'anestesia. In base alla durata dell'intervento, può essere richiesta una seconda dose di vancomicina.

Durata del trattamento

La durata suggerita del trattamento è mostrata nella tabella sottostante. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere aggiustata in base al tipo e alla gravità dell'infezione e della risposta clinica individuale.

*Continuare fino quando non sia necessario ulteriore debridement, il paziente sia migliorato clinicamente e il paziente sia senza febbre da 48–72 ore.

Nel caso di infezioni articolari periprotesiche devono essere presi in considerazione periodi più lunghi di trattamento di soppressione orale con gli antibiotici indicati.

La durata e la necessità di terapia combinata è basata sul tipo di valvola e di organismo

Anziani:

Possono essere richieste dosi di mantenimento più basse a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all'età.

Compromissione renale

Nei pazienti pediatrici e adulti con compromissione renale, deve essere presa in considerazione la possibilità di una dose iniziale seguita da livelli sierici minimi di vancomicina, invece di un regime di dosaggio programmato, in particolare in pazienti con grave compromissione renale o in quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT), a causa dei molti fattori variabili che possono compromettere i livelli di vancomicina in tali pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale non deve essere ridotta. Nei pazienti con grave insufficienza renale, è preferibile prolungare l'intervallo di somministrazione piuttosto che somministrare dosi giornaliere più basse.

Deve essere posta particolare considerazione alla somministrazione concomitante di medicinali che possono ridurre la clearance della vancomicina e/o potenziare i suoi effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4).

La vancomicina è scarsamente dializzabile mediante emodialisi intermittente. Tuttavia, l'uso di membrane ad alto flusso e della terapia renale sostitutiva continua (CRRT) aumenta la clearance della vancomicina e richiede generalmente un dosaggio sostitutivo (di solito dopo la sessione di emodialisi in caso di emodialisi intermittente).

Adulti

Aggiustamenti della dose in pazienti adulti possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la seguente formula:

Uomini: [Peso (kg) x 140 – età (anni)] / 72 x creatinina sierica (mg/dl)

Donne: 0,85 x valore calcolato dalla formula precedente.

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La dose iniziale abituale per i pazienti adulti è 15–20 mg/kg che può essere somministrata ogni 24 ore nei pazienti con clearance della creatinina tra 20 e 49 ml/min. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) o in quelli in terapia renale sostitutiva, la tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità di RRT e deve essere basata sui livelli minimi di vancomicina sierica e sulla funzione renale residua (vedere paragrafo 4.4). In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.

Nei pazienti gravemente malati con insufficienza renale, la dose di carico iniziale (25–30 mg/kg) non deve essere ridotta.

Popolazione pediatrica

Gli aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici con età pari o superiore ad 1 anno possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la formula di Schwartz rivista:

eGFR (mL/min/1,73m2) = (altezza cm x 0,413) / creatinina sierica (mg/dl)

eGFR (mL/min/1,73m2) = (altezza cm x 36,2) / creatinina sierica (µmol/L)

Per i neonati e gli infanti con meno di 1 anno di età, deve essere richiesto il parere di un esperto, poiché la formula di Schwartz non è pertinente per loro.

Le raccomandazioni orientative di dosaggio per la popolazione pediatrica sono mostrate nella tabella sottostante che segue gli stessi principi dei pazienti adulti.

La tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità del RRT e deve essere basata sui livelli di vancomicina sierica ottenuti prima del dosaggio e sulla funzione renale residua. In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.

Compromissione epatica:

Non è necessario un adattamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.

Gravidanza

Possono essere richieste dosi significativamente aumentate per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche in donne in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti obesi:

Nei pazienti obesi, la dose iniziale deve essere adattata individualmente in base al peso corporeo totale come nei pazienti non obesi.

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Pazienti di età pari e superiore a 12 anni

Trattamento di infezione da Clostridium difficile (CDI):

La dose raccomandata di vancomicina è 125 mg ogni 6 ore per 10 giorni per il primo episodio di CDI non grave. Questa dose può essere aumentata a 500 mg ogni 6 ore per 10 giorni in caso di malattia grave o con complicanze. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.

Nei pazienti con ricorrenze multiple, può essere preso in considerazione di trattare l'episodio corrente di CDI con vancomicina 125 mg quattro volte al giorno per 10 giorni, seguito da una diminuzione graduale della dose fino a 125 mg al giorno o da un regime cadenzato, cioè 125500 mg/giorno ogni 2– 3 giorni per almeno 3 settimane.

Neonati, infanti e bambini con meno di 12 anni di età

La dose raccomandata di vancomicina è 10 mg/kg per via orale ogni 6 ore per 10 giorni. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.

La durata del trattamento con vancomicina può dover essere aggiustata in base al decorso clinico dei singoli pazienti. Quando possibile l'antibatterico sospettato di aver provocato la CDI deve essere interrotto. Deve essere assicurato un adeguato ricambio di liquidi ed elettroliti.

Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina

La frequenza del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) deve essere personalizzata in base alla situazione clinica e alla risposta al trattamento, che vanno dal campionamento giornaliero che può essere richiesto in alcuni pazienti emodinamicamente instabili, ad almeno una volta alla settimana in pazienti stabili che mostrano una risposta al trattamento. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione sierica della vancomicina deve essere monitorata il secondo giorno di trattamento subito prima della dose successiva.

Nei pazienti in dialisi intermittente, i livelli di vancomicina devono essere generalmente ottenuti prima dell'inizio della sessione di emodialisi.

Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche della vancomicina dopo somministrazione orale in pazienti con disturbi infiammatori intestinali (vedere paragrafo 4.4).

Il picco minimo terapeutico dei livelli ematici di vancomicina deve essere normalmente 10–20 mg/L in base alla sede dell'infezione e alla sensibilità del patogeno. I valori minimi di 15–20 mg/L sono generalmente raccomandati dai laboratori clinici per coprire meglio i patogeni classificati come sensibili con MIC ≥1 mg/L (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Metodi basati su modello possono essere utili per predire i requisiti di dose individuale per raggiungere una adeguata AUC. L'approccio basato su modello può essere usato sia nel calcolare la dose iniziale personalizzata che per gli aggiustamenti di dose in base ai risultati TDM (vedere paragrafo 5.1).

Somministrazione per via endovenosa

Vancomicina per via endovenosa è generalmente somministrata come infusione intermittente e le raccomandazioni di dosaggio presentate in questo paragrafo per la via endovenosa corrispondono a questo tipo di somministrazione.

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Vancomicina sarà somministrata solo come infusione endovenosa lenta della durata di almeno un'ora o ad una velocità massima di 10 mg/min (in base a quale sia più lunga) che sia sufficientemente diluita (almeno 100 ml per 500 mg o almeno 200 ml per 1000 mg) (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti la cui assunzione di liquidi deve essere limitata possono anche ricevere una soluzione di 500 mg/50 ml o 1000 mg/100 ml, sebbene il rischio di effetti indesiderati correlati all'infusione possa essere aumentato con queste concentrazioni più alte.

Per informazioni sulla preparazione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6.

Può essere presa in considerazione l'infusione continua di vancomicina ad es. in pazienti con clearance della vancomicina instabile.

Somministrazione orale

Dopo la ricostituzione iniziale della soluzione nel flaconcino, la quantità di soluzione da somministrare viene prelevata dal flaconcino usando una siringa graduata dotata di ago, trasferita in un bicchiere o biberon e diluita immediatamente prima della somministrazione.

Per informazioni sulla preparazione della soluzione, fare riferimento al paragrafo 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

La vancomicina non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del rischio di necrosi nella sede di somministrazione.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità serie e saltuariamente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con vancomicina deve essere interrotto immediatamente e devono essere iniziate le adeguate misure di emergenza.

In pazienti che ricevono vancomicina per un periodo più prolungato o insieme ad altri medicinali che possono provocare neutropenia o agranulocitosi, la conta leucocitaria deve essere monitorata ad intervalli regolari. Tutti i pazienti che ricevono vancomicina devono sottoporsi a studi ematologici periodici, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale.

Vancomicina deve essere usata con cautela in pazienti con reazioni allergiche alla teicoplanina, poiché può verificarsi ipersensibilità incrociata, compreso shock anafilattico fatale.

Spettro di attività antibatterica

Vancomicina ha uno spettro di attività antibatterica limitato agli organismi Gram-positivi. Non è indicata per l'uso come agente singolo per il trattamento di alcuni tipi di infezioni a meno che l'agente patogeno sia già stato documentato e sia noto per essere sensibile o ci sia un

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sospetto forte che gli agenti patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con vancomicina.

L'uso razionale di vancomicina deve tenere presente lo spettro di attività batterico, il profilo di sicurezza e l'adeguatezza della terapia antibatterica standard per trattare il singolo paziente.

Ototossicità:

È stata riportata ototossicità, che può essere transitoria o permanente (vedere paragrafo 4.8) in pazienti già affetti da ipoacusia, che hanno ricevuto dosi eccessive per via endovenosa, o che ricevono un trattamento concomitante con un'altra sostanza attiva ototossica come ad esempio un aminoglicoside. La vancomicina deve anche essere evitata in pazienti con precedente perdita dell'udito. La sordità può essere preceduta da ronzio auricolare. L'esperienza con altri antibiotici suggerisce che la sordità può essere progressiva, nonostante l'interruzione del trattamento. Per ridurre il rischio di ototossicità, devono essere eseguiti regolarmente dosaggi dei livelli sierici di vancomicina e si raccomanda un controllo periodico della funzionalità uditiva.

Gli anziani sono particolarmente sensibili al danno acustico. Il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva negli anziani deve essere eseguito durante e dopo il trattamento. L'uso concomitante o sequenziale di altre sostanze ototossiche deve essere evitato.

Reazioni correlate all'infusione

La somministrazione in bolo rapido (cioè nel corso di alcuni minuti) può essere associata ad ipotensione esagerata (compreso shock e, raramente, arresto cardiaco), risposte simil-istaminiche e rash maculopapulare o eritematoso (“sindrome dell'uomo rosso” o “sindrome del collo rosso”). Vancomicina deve essere infusa lentamente in una soluzione diluita (2,5–5,0 mg/ml) ad una velocità non maggiore di 10 mg/min e per un periodo non inferiore a 60 minuti per evitare reazioni correlate all'infusione rapida. L'interruzione dell'infusione generalmente porta ad una brusca interruzione di queste reazioni.

La frequenza delle reazioni correlate all'infusione (ipotensione, vampate, eritema, orticaria e prurito) aumenta con la somministrazione contemporanea di agenti anestetici (vedere paragrafo 4.5). Questo può essere ridotto somministrando vancomicina mediante infusione in almeno 60 minuti, prima dell'induzione dell'anestesia.

Reazioni bollose gravi

È stata segnalata la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) con l'uso della vancomicina (vedere paragrafo 4.8). Se sono presenti i sintomi o segni di SJS (ad es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni mucosali), il trattamento con vancomicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere richiesta una valutazione dermatologica specializzata.

Reazioni correlate alla sede di somministrazione

In molti pazienti che ricevono vancomicina per via endovenosa, si può verificare dolore e tromboflebite che sono occasionalmente gravi. La frequenza e la gravità della tromboflebite possono essere ridotti al minino mediante la somministrazione lenta del prodotto come soluzione diluita (vedere paragrafo 4.2) e cambiando regolarmente le sedi di infusione.

L'efficacia e la sicurezza di vancomicina non sono state stabilite per le vie di somministrazione intratecale, intralombare e intraventricolare.

Nefrotossicità

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La vancomicina deve essere usata con cura in pazienti con insufficienza renale, compresa anuria, poiché la possibilità di sviluppare effetti tossici è molto maggiore in presenza di alte concentrazioni ematiche prolungate. Il rischio di tossicità è aumentato da alte concentrazioni ematiche o da terapia prolungata.

È indicato un monitoraggio regolare dei livelli di vancomicina durante terapie ad alte dosi e per l'uso a più lungo termine, particolarmente in pazienti con disfunzione renale o compromessa capacità uditiva, nonché in caso di somministrazione contemporanea di sostanze rispettivamente nefrotossiche o ototossiche, (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica:

Le raccomandazioni correnti del dosaggio intravenoso per la popolazione pediatrica, in particolare per bambini con meno di 12 anni di età può portare a livelli di vancomicina sottoterapeutici in un numero alto di bambini. Tuttavia, la sicurezza del dosaggio aumentato di vancomicina non è stata valutata in modo opportuno e non possono essere generalmente raccomandate dosi maggiori di 60 mg/kg/giorno.

Vancomicina deve essere usata con particolare cura in neonati prematuri e nei bambini piccoli, a causa della loro immaturità renale e del possibile aumento delle concentrazioni sieriche di vancomicina. Le concentrazioni ematiche di vancomicina devono pertanto essere monitorate attentamente in questi bambini. La somministrazione contemporanea di vancomicina e agenti anestetici è stata associata all'eritema e a vampate simil-istaminiche nei bambini. Analogamente, l'uso concomitante con agenti nefrotossici come antibiotici aminoglicosidici, FANS (ad es. ibuprofene per la chiusura del dotto arterioso pervio) e anfotericina B è associato ad un aumento del rischio di nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5) e pertanto è indicato il monitoraggio più frequente dei livelli sierici di vancomicina e della funzione renale.

Uso negli anziani:

La diminuzione fisiologica della filtrazione glomerulare con l’aumentare dell’età può portare ad un aumento delle concentrazioni ematiche della vancomicina se il dosaggio non viene aggiustato (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni farmacologiche con agenti anestetici

La depressione miocardica indotta da anestetico può essere aumentata dalla vancomicina. Durante l'anestesia, le dosi devono essere ben diluite e somministrate lentamente con un attento monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l'infusione è completa per permettere l'aggiustamento posturale (vedere paragrafo 4.5).

Enterocolite pseudomembranosa

In caso di diarrea grave e persistente, deve essere presa in considerazione la possibilità di enterocolite pseudomembranosa che può essere potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). Non devono essere somministrati medicinali anti-diarroici.

Superinfezione

L'uso prolungato di vancomicina può provocare superinfezioni dovute ad organismi non sensibili. È essenziale l'osservazione attenta del paziente. Se si verificano superinfezioni durante la terapia, devono essere prese misure appropriate.

Somministrazione orale

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La somministrazione endovenosa di vancomicina non è efficace per il trattamento dell'infezione da Clostridium difficile. Vancomicina deve essere somministrata per via orale per questa indicazione.

I test per la colonizzazione di Clostridium difficile o della tossina non sono raccomandati nei bambini con meno di 1 anno a causa dell'alto tasso di colonizzazione asintomatica, salvo sia presente diarrea grave negli infanti con fattori di rischio per la stasi come nella malattia di Hirschsprung, nell'atresia anale operata o in altri gravi disturbi della motilità. Devono sempre essere cercate eziologie alternative e deve essere provata l'enterocolite da Clostridium difficile.

L'assorbimento può essere aumentato in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale o con colite pseudomembranosa indotta da Clostridium difficile. Questi pazienti possono essere a rischio di sviluppo di reazioni avverse, soprattutto se è presente compromissione renale concomitante. Maggiore è la compromissione renale, maggiore è il rischio di sviluppare reazioni avverse associate alla somministrazione parenterale di vancomicina. Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale.

Deve essere eseguito il monitoraggio periodico della funzione renale quando si trattano pazienti con disfunzione renale di base o pazienti che ricevono terapia concomitante con un aminoglicoside o altri farmaci nefrotossici.

Possono essere utili esami periodici della funzione uditiva per ridurre al minimo il rischio di ototossicità in pazienti con perdita di udito di base, o che stanno ricevendo la terapia concomitante con un agente ototossico come un aminoglicoside.

Gli agenti anti-motilità devono essere evitati e deve essere ripreso in considerazione l'uso di inibitori della pompa protonica.

L'uso di vancomicina orale aumenta la possibilità di popolazione di Enterococchi resistenti alla vancomicina nel tratto gastrointestinale. Di conseguenza, si consiglia l'uso prudente di vancomicina orale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici

La somministrazione concomitante o sequenziale di vancomicina con altri principi attivi potenzialmente neurotossici e/o nefrotossici in modo particolare gentamicina, amfotericina B, streptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, tobramicina, viomicina, bacitracina, polimixina B, colistina e cisplatino possono potenziare la nefrotossicità e/o l’ototossicità della vancomicina e richiedono pertanto un attento monitoraggio del paziente.

A causa dell’azione sinergica (ad esempio con gentamicina) in questi casi la dose massima di vancomicina deve essere limitata a 500 mg ogni 8 ore.

Anestetici

La somministrazione concomitante di vancomicina ed anestetici è stata associata ad eritema, arrossamento istamino-simile e reazioni anafilattoidi. Tali eventi sono minimizzabili somministrando la vancomicina per infusione lenta 60 minuti prima dell’uso dell’anestetico.

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Rilassanti muscolari

Se la vancomicina viene somministrata durante o subito dopo l'intervento chirurgico, l'effetto (blocco neuromuscolare) dei miorilassanti (come la succinilcolina) co-somministrati può essere aumentato e prolungato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Nelle donne in stato di gravidanza la sicurezza della vancomicina non è dimostrata. Studi tossicologici di riproduzione sugli animali non dimostrano alcun effetto sullo sviluppo dell’embrione, del feto o nel periodo di gestazione (vedere paragrafo 5.3).

Tuttavia, la vancomicina attraversa la placenta e un potenziale rischio di ototossicità embrionale e neonatale e nefrotossicità non può essere esclusa. Pertanto, la vancomicina deve essere somministrata in gravidanza solo nei casi di assoluta necessità con un’attenta valutazione rischio/benefici.

Allattamento:

La vancomicina viene secreta nel latte umano e deve essere quindi utilizzata nel periodo di allattamento soltanto se altri antibiotici sono risultati inefficaci. La vancomicina deve essere somministrata con cautela nelle madri che allattano a causa delle potenziali reazioni avverse nel bambino (disturbi della flora intestinale con diarrea, colonizzazione con funghi simili ai lieviti e possibile sensibilizzazione).

Considerando l'importanza di questo farmaco per la madre che allatta, deve essere considerata l’opportunità di interrompere l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi sulla fertilità (maschile o femminile) per la vancomicina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono noti effetti sfavorevoli sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono flebite, reazioni pseudo-allergiche e vampate della parte superiore del corpo (“sindrome del collo rosso”) in relazione all'infusione endovenosa troppo rapida di vancomicina.

L'assorbimento di vancomicina dal tratto gastrointestinale è trascurabile. Tuttavia, nell'infiammazione grave della mucosa intestinale, soprattutto in combinazione con insufficienza renale, possono comparire reazioni avverse che si verificano quando la vancomicina è somministrata per via parenterale.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate di seguito sono definite usando la seguente convenzione MedDRA e la banca dati della classe organo sistemica:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1,000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Classificazione per sistemi e organi

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Descrizione di reazioni avverse al farmaco selezionate

1Neutropenia reversibile che inizia generalmente una settimana o più dopo l'inizio della terapia endovenosa o dopo la dose totale di più di 25 g.

2Durante o subito dopo l'infusione rapida, possono verificarsi reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi compreso respiro sibilante. Le reazioni diminuiscono quando la somministrazione è interrotta, generalmente tra 20 minuti e 2 ore. Vancomicina deve essere infusa lentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La necrosi si può verificare dopo iniezione intramuscolare.

3Il tinnito, che probabilmente precede l'insorgere della sordità, deve essere considerato un'indicazione per interrompere il trattamento.

4L'ototossicità è stata principalmente riportata in pazienti a cui vengono somministrate dosi alte, o in coloro in trattamento concomitante con altri medicinali ototossici quali aminoglicoside, o in coloro che hanno una riduzione preesistente della funzione renale o uditiva.

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5Se si sospetta una malattia bollosa, il farmaco deve essere interrotto e deve essere eseguita valutazione dermatologica specialistica.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza è generalmente coerente tra pazienti in età pediatrica ed adulti. È stata descritta nefrotossicità nei bambini, generalmente in associazione ad altri agenti nefrotossici come gli aminoglicosidi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

È stata riportata tossicità a causa di sovradosaggio. 500 mg e.v. ad un bambino di due anni hanno provocato un’intossicazione letale.

La somministrazione di 56 g totali per 10 giorni a un adulto hanno causato un’insufficienza renale. In certe condizioni ad alto rischio (ad esempio in caso di grave compromissione renale) possono manifestarsi elevati livelli sierici ed effetti oto- e nefrotossici.

Misure in caso di sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Classificazione ATC

Categoria farmacoterapeutica: Altri antibatterici, antibatterici glicopeptidici, codice ATC: J01XA01.

Meccanismo d’azione

La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili legandosi ad alta affinità all'estremità D-alanil-D-alanina delle unità precursori della parete cellulare. Il farmaco è lentamente battericida nei confronti di microrganismi in divisione. Inoltre, altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi del RNA.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

La vancomicina mostra un'attività concentrazione-indipendente con l'area sotto la curva della concentrazione (AUC) divisa per la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell'organismo bersaglio come parametro predittivo principale per l'efficacia. Sulla base di dati in vitro, da animali e dati umani limitati, è stato stabilito un rapporto AUC/MIC di 400 come PK/PD

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target per ottenere efficacia clinica con la vancomicina. Per raggiungere questo target quando la MIC è ≥ 1.0 mg/l, sono necessari dosaggi nell'intervallo superiore e concentrazioni sieriche minime alte (15–20 mg/l) (vedere paragrafo 4.2).

Meccanismo(i) di resistenza

La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi e si basa sull'acquisizione di vari complessi del gene van che modificano il bersaglio D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lattato oppure a Dalanil-D-serina che lega scarsamente la vancomicina. In alcuni paesi, si osservano sempre più casi di resistenza, particolarmente negli enterococchi; i ceppi multiresistenti di Enterococcus faecium sono particolarmente allarmanti.

I geni van si trovano raramente nello Staphylococcus aureus , in cui cambiamenti nella struttura della parete cellulare portano a sensibilità “intermedia”, che è più comunemente eterogenea. Inoltre, sono stati segnalati ceppi di stafilococco meticillino-resistenti (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La ridotta sensibilità o resistenza alla vancomicina dello Staphylococcus non è ben compresa. Sono richiesti vari elementi genetici e mutazioni multiple.

Non c'è nessuna resistenza crociata tra la vancomicina ed altre classi di antibiotici. Si verifica resistenza crociata con altri antibiotici glicopeptidi, come la teicoplanina. Lo sviluppo secondario di resistenza durante la terapia è raro.

Sinergismo

La combinazione di vancomicina con un antibiotico aminoglicosidico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus , streptococchi di gruppo D non-enterococchi, enterococchi e streptococchi del gruppo viridans. La combinazione di vancomicina con una cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis oxacillino-resistenti, e la combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis e un parziale effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poiché la vancomicina in combinazione con una cefalosporina può anche avere un effetto antagonista contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis e in combinazione con rifampicina contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus , è utile effettuare in anticipo un test per valutare il sinergismo.

Si devono ottenere campioni di colture batteriche per isolare ed identificare gli organismi eziologici e determinare la loro sensibilità alla vancomicina.

Vancomicina è attiva contro i batteri gram-positivi, come gli stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi e clostridi. I batteri gram-negativi sono resistenti.

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla possibilità che un microrganismo sia sensibile alla vancomicina.

I breakpoint delle concentrazioni inibitorie minime (MIC) stabilite dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti:

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Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1 S. aureus con vancomicina i valori MIC di 2 mg/l sono al limite della distribuzione wild type e potrebbe esserci una risposta clinica compromessa.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina

Stafilococco negativo alla coagulasi

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Specie anaerobiche

Clostridium spp. eccetto Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococ­cus spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Enterococcus faecium

Con resistenza innata

Tutti i batteri Gram negativi

Erysipelothrix rhusiopathiae,

Heterofermentative Lactobacillus,

Leuconostoc spp, Pediococcus spp.

Clostridium innocuum

L'insorgenza della resistenza verso la vancomicina è diversa da un ospedale all'altro, e pertanto deve essere contattato il laboratorio di microbiologia locale per le informazioni locali rilevanti.

5.2 proprietà farmacocinetichevancomicina è somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche. in caso di pazienti con funzione renale normale, l'infusione endovenosa di dosi multiple di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti produce concentrazioni plasmatiche medie approssimative di 50-60 mg/l, 20-25 mg/l e 5-10 mg/l, rispettivamente subito dopo aver completato l'infusione, 2 ore e 11 ore dopo. i livelli plasmatici ottenuti dopo dosi multiple sono simili a quelli raggiunti dopo una singola dose.

La vancomicina non è generalmente assorbita nel sangue dopo somministrazione orale. Tuttavia, l'assorbimento può verificarsi dopo somministrazione orale in pazienti con colite (pseudomembranosa). Questo può portare all'accumulo di vancomicina in pazienti con compromissione renale coesistente.

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Il volume di distribuzione è di circa 60 L/1,73 m2 di superficie corporea. Alle concentrazioni sieriche di vancomicina di 10 mg/l-100 mg/l, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è di circa 30–55%, misurato mediante ultra-filtrazione. La vancomicina si diffonde rapidamente attraverso la placenta ed è distribuita nel sangue del cordone. Nelle meningi non infiammate vancomicina passa la barriera emato-encefalica solo in piccola parte.

Vi è un metabolismo molto basso del farmaco. Dopo somministrazione per via parenterale è escreto quasi completamente con sostanza microbiologicamente attiva (circa 75–90% entro 24 h) mediante filtrazione glomerulare attraverso i reni.

L'emivita di eliminazione di vancomicina è 4–6 ore nei pazienti con funzione renale normale e 2,2–3 ore nei bambini. La clearance plasmatica è di circa 0,058 L/kg/h e la clearance renale è di circa 0,048 L/kg/h. Nelle prime 24 ore, circa l'80% della dose somministrata di vancomicina è escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. La disfunzione renale ritarda l'escrezione di vancomicina. Nei pazienti anefrici, l'emivita media è 7,5 giorni. A causa dell'ototossicità della terapia con vancomicina, in tali casi è indicato il monitoraggio adiuvante delle concentrazioni plasmatiche.

L'escrezione biliare è insignificante (meno del 5% di una dose).

Sebbene la vancomicina non sia eliminata in modo efficace dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale, ci sono state segnalazioni di un aumento di clearance di vancomicina con emoperfusione ed emofiltrazione.

Dopo somministrazione orale, solo una frazione della dose somministrata viene recuperata nelle urine. In contrasto, alte concentrazioni di vancomicina si trovano nelle feci (>3100 mg/kg con dosi di 2 g/giorno).

Linearità/non linearità

La concentrazione di vancomicina generalmente aumenta in modo proporzionale all'aumentare della dose. Le concentrazioni plasmatiche durante la somministrazione della dose multipla sono simili a quelle dopo la somministrazione di una dose singola.

Caratteristiche in gruppi specifici

Compromissione renale

Vancomicina è principalmente escreta mediante filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzione renale compromessa, l'emivita terminale di eliminazione di vancomicina è prolungata e la clearance totale corporea è ridotta. Di conseguenza, la dose ottimale deve essere calcolata in linea con le raccomandazioni di dosaggio delineate nel paragrafo 4.2. Posologia e modo di somministrazione.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di vancomicina non è alterata in pazienti con compromissione epatica.

Donne in gravidanza:

In donne in stato di gravidanza possono essere richieste dosi significativamente aumentate per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche (vedere Paragrafo 4.6).

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Pazienti sovrappeso

La distribuzione di vancomicina può essere alterata nei pazienti sovrappeso a causa dell'aumento del volume di distribuzione, della clearance renale e dei possibili cambiamenti nel legame delle proteine plasmatiche. In queste sottopopolazioni la concentrazione sierica di vancomicina è stata rilevata essere più alta del previsto negli adulti sani di sesso maschile (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La PK di vancomicina ha mostrato un'ampia variabilità inter-individuale nei neonati prematuri e in quelli a termine. Nei neonati, dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di vancomicina varia tra 0,38 e 0,97 L/kg, simile ai valori nell'adulto, mentre la clearance varia tra 0,63 e 1,4 ml/kg/min. L'emivita varia tra 3,5 e 10 h ed è maggiore che negli adulti, il che riflette i valori generalmente inferiori della clearance nei neonati.

Negli infanti e nei bambini più grandi, il volume di distribuzione varia tra 0,26 e 1,05 L/kg mentre la clearance varia tra 0,33 e 1,87 ml/kg/min.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e tossicità a dosi ripetute.

I dati limitati sugli effetti mutageni mostrano risultati negativi, non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali per quanto riguarda il potenziale cancerogeno. Negli studi di teratogenicità, dove ratti e conigli hanno ricevuto dosi all'incirca corrispondenti alla dose umana basata sulla superficie corporea (mg/m2), non sono stati osservati effetti teratogeni diretti o indiretti.

Studi sull’animale sull'uso durante il periodo pre- e postnatale e sugli effetti sulla fertilità negli animali non sono disponibili.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido cloridrico (aggiustamento del pH).

6.2 incompatibilità

La soluzione di vancomicina ha un pH basso. Questo può portare a instabilità chimica o fisica, se mescolata con altre sostanze. Pertanto, ogni soluzione parenterale deve essere controllata visivamente per rilevare precipitazioni e alterazioni di colore prima dell'uso. La miscelazione con soluzioni alcaline deve essere evitata.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Periodo di validità della soluzione ricostituita:

Quando ricostituita in acqua per preparazioni iniettabili, la stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata per un periodo di conservazione di 48 ore a 25°C o fino a 96 ore tra 2–8 °C.

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Periodo di validità della soluzione diluita:

La stabilità chimica e fisica del medicinale della soluzione pronta all’uso (con soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%) è stata dimostrata per 48 ore a 25°C o fino a 96 ore tra +2 °C e +8 °C. Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore. Normalmente il periodo di conservazione non dovrebbe superare le 24 ore, tra 2 °-8 °C, a meno che la soluzione per infusione non sia stata effettuata in condizioni controllate e convalidate di asepsi.

Periodo di validità della soluzione ricostituita per uso orale: la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Polvere :

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Prodotto ricostituito e diluito :

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore tipo II, con tappo in gomma bromobutilica ed una copertura di alluminio/plastica “Flip-Off”.

Confezioni: 1, 5, 10 e 20 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneil prodotto deve essere ricostituito e il concentrato risultante deve essere diluito prima dell'uso.

Vancomicina Mylan 500 mg : sciogliere il contenuto di un flaconcino in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Vancomicina Mylan 1 g : sciogliere il contenuto di un flaconcino in 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

La soluzione ricostituita deve essere trasparente, da incolore a giallo pallido, senza particelle visibili.

Un ml di soluzione ricostituita contiene 50 mg di vancomicina.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

Diluenti adatti per l'ulteriore diluizione sono acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di glucosio al 5% o soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.

Sono richieste differenti diluizioni a seconda della modalità di somministrazione.

– Infusione intermittente:

Vancomicina Mylan 500 mg:

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Le soluzioni ricostituite contenenti 500 mg di vancomicina devono essere diluite con almeno 100 ml di diluente. La dose necessaria deve essere somministrata per infusione endovenosa ad una velocità non superiore a 10 mg/min in almeno 60 minuti.

Vancomicina Mylan 1 g :

Le soluzioni ricostituite contenenti 1 g di vancomicina devono essere diluite con almeno 200 ml di diluente. La dose necessaria deve essere somministrata per infusione endovenosa ad una velocità non superiore a 10 mg/min in almeno 60 minuti.

– Infusione continua:

Da impiegarsi solo quando l’infusione intermittente non è possibile.

Aggiungere 1 g o 2 g di vancomicina, corrispondenti a 2–4 flaconcini di soluzione ricostituita, alla quantità di diluente sopra indicata necessaria a consentire l’infusione lenta endovenosa della dose desiderata giornaliera nell’arco di 24 ore.

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

Prima della somministrazione, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere ispezionate visivamente per rilevare particelle e variazioni di colore. Si devono utilizzare soltanto soluzioni limpide, di colore da trasparente a giallo chiaro e prive di particelle visibili sospese.

Dopo la ricostituzione iniziale del flaconcino, la dose selezionata può essere diluita in 30 ml di acqua e somministrata al paziente per bocca o mediante un sondino naso-gastrico.

Le fiale sono solo per uso singolo. I medicinali inutilizzati devono essere eliminati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

041220017 – „500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 1 Flaconcino

041220029 – „500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 5 Flaconcini

041220031 – „500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 10 Flaconcini

041220043 – „500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 20 Flaconcini

041220056 – „1 G Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 20 Flaconcini

041220068 – „1 G Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 10 Flaconcini

041220070 – „1 G Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 5 Flaconcini

041220082 – „1 G Polvere Per Soluzione Per Infusione“ 1 Flaconcino

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’gennaio 2012/aprile 2017

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