VALSARTAN RATIOPHARM ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film divisibile, a forma di capsula, biconvessa, di colore grigio scuroviola (diametro circa 8,1 × 17.7 mm).

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti, bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e 18 anni.

4.2 Posologia e somministrazione

Posologia

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si osserva sostanzialmente entro 2 settimane, e quello massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg e ad un massimo di 320 mg. Valsartan può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci anti-ipertensivi. L’aggiunta di un diuretico, come l’idroclorotiazide diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.

Ulteriori informazioni relative a popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio per pazienti adulti con una clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In

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pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non dovrebbe superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno nei bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno nei bambini di peso pari o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Per le dosi massime studiate nelle sperimentazioni cliniche, si prega di fare riferimento alla tabella sotto riportata.

Dosi superiori rispetto a quelle elencate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Peso

Dose massima studiata nelle sperimentazioni cliniche 80 mg

160 mg

320 mg

≥ 18 kg a <35 kg ≥ 35 kg a <80 kg ≥ 80 kg a ≤ 160 kg

Bambini di età inferiore ai 6 anni

I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia di Valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza re­nale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, Valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere controllati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica

Come per gli adulti, Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è controindicato in pazienti pediatrici con grave compromissione della funzione epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza sull’uso di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Insufficienza cardiaca e infarto miocardico recente pediatrici

Valsartan non è raccomandato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Metodo di somministrazione

Valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Iperkaliemia

L’uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Insufficienza renale

Ad oggi non esiste esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto Valsartan deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, senza colestasi, Valsartan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sodio e/o volume depleti

In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume a seguito di forte terapia diuretica, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valsartan. Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione di Valsartan, ad esempio riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell’arteria renale:

Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego di Valsartan con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi di rene unico.

La somministrazione di Valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione renovascolare secondaria a stenosi unilaterale dell’arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell’emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, durante il trattamento con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale

Non c’è esperienza sull’uso di Valsartan nei pazienti esposti a recente trapianto del rene.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo non devono essere trattati con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica

Come per altri vasodilatatori, è richiesta particolare attenzione nei pazienti affetti da stenosi della valvola mitralica o aortica o nei casi di cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica (HOCM).

Gravidanza

La terapia con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternative (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

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Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o decesso. Poiché valsartan è un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film possa essere associato a insufficienza renale.

Popolazione pediatrica

Insufficienza renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere controllati attentamente durante il trattamento con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film. In particolare questo si applica quando Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

Insufficienza epatica

Come negli adulti, Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). L’esperienza clinica sull’uso di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. In questi pazienti la dose non deve superare 80 mg.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. A causa della mancanza di esperienza sulla somministrazione concomitante di valsartan e litio, tale associazione non è raccomandata. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio

Qualora fosse necessario l’uso della combinazione di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film e di un medicinale che altera i livelli di potassio, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio.

Uso concomitante che richiede cautela

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die), e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può causare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e un incremento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, i pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia.

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Altri

Negli studi di interazione, non sono state riscontrate interazioni aventi rilevanza clinica con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti ipertesi, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renin-angiotensina-aldosterone e che possono aumentare il potassio sierico. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere controllati attentamente.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ARAII è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità conseguente all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno fornito risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con inibitori dei recettori dell'angiotensina II (AIIRA) un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella specie umana l'esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3 ‚Dati preclinici di sicurezza‘).

In caso di esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto losartan AIIRA devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni riguardo l'uso di Valsartan durante l'allattamento, il suo uso non è raccomandato e durante l'allattamento sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente nel caso di neonati o nati pre-termine.

Fertilità

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/die ed un pazienti di 60 kg).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Occorre tenere a mente, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, che la terapia anti-ipertensiva può occasionalmente causare capogiri o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti ipertesi, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo ed è consistente con la farmacologia di valsartan. L’incidenza delle reazioni avverse non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l’età o l’etnia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, nell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, prima le più frequenti, secondo la seguente definizione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a /10); non comune (≥1/1000 a 1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine descrescente di gravità.

Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nel corso dell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza „non nota“.

– Ipertensione

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Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è stato valutato in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo rilevato in precedenza nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni complessivamente non ha rivelato influenze negative clinicamente rilevanti dopo il trattamento con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film per un periodo di tempo fino ad un anno.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, condotto su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, seguitoda un’estensione in open-label di un anno , sono stati osservati due morti e casi isolati di un marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva significative comorbidità. Non è stata stabilita una relazione causale con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film. In un secondo studio, nel quale sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non si sono verificati innalzamenti significativi delle transaminasi o morti con il trattamento con Valsartan.

L’iperkaliemia è stata osservata con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti di età

compresa tra 6 e 18 anni con malattia renale cronica di base.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito:

– Post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (studiati solo nei pazienti adulti)

Non nota Trombocitopenia

Patologie del sistema immunitario

Non nota Ipersensibilità, compresa malattia da siero

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune Iperkaliemia

Non nota Aumento del potassio sierico, iponatremia

Patologie del sistema nervoso

Comune Capogiri, capogiri posturali

Non comune Sincope, Mal di testa

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune Vertigini

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Patologie cardiache

Non comune

Patologie vascolari

Comune

Non nota

Insufficienza cardiaca

Ipotensione, Ipotensione ortostatica

Vasculite

Non comune Tosse

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento:

Le misure dipendono dai tempi di assunzione della sostanza e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Si deve dare priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e si deve correggere il volume del sangue.

Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina-II, non associati

Codice ATC: C09CA03

Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note

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azioni dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Ipertensione

La somministrazione di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività anti-ipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idrocloro­tiazide.

La brusca sospensione di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre

l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80– 160 mg/od) vs. amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.

Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). E' risultato che 160–320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

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Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è stato studiato in quattro studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti in 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni. Patologie renali e urinarie e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potevano potenzialmente contribuire all’ipertensione dei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nei bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta) e i pazienti che pesavano ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta). Dopo 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica, rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg rispetto al basale. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati, o per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per passare al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione sistolica a valle era di –4 e –7 mm Hg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose bassa di valsartan, la pressione sistolica a valle era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente, l’effetto antipertensivo dosedipendente di valsartan è risultato costante attraverso tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli di peso compreso tra ≥ 35 kg e <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril e quelli di peso ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. La diminuzione della pressione sistolica è risultata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mm Hg) (valore p di non inferiorità <0,0001). Risultati analoghi si sono osservati per la pressione diastolica, con riduzioni di 9,1 mmHg con valsartan e 8,5 mmHg con enalapril.

Esperienza clinica nei bambini di età inferiore a 6 anni

Sono stati condotti due studi clinici, rispettivamente con 90 e 75 pazienti di età compresa tra 1 e

6 anni. Non sono stati arruolati in questi studi bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio è stata confermata l’efficacia di valsartan rispetto al placebo, ma non è stata dimostrata una correlazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più alte di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione pressoria, ma la correlazione dose-risposta non ha raggiunto significatività statistica e la differenza nel trattamento rispetto al placebo non è stata significativa. A causa di queste discrepanze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare risultati di studi con Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film nell’insufficienza cardiaca e nell’insufficienza cardiaca dopo infarto miocardio recente in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica. Per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo 4.2.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

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Dopo somministrazione per via orale di Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore per le compresse e dopo 1–2 ore per la formulazione in soluzione.

La sua biodisponibilità assoluta media è rispettivamente del 23% e 39% per le compresse e la formulazione in soluzione. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione:

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazi­one:

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione:

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α< 1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Una esposizione sistemica superiore al Valsartan ratiopharm Italia 320 mg compresse rivestite con film è stata osservata in alcuni soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, questo non ha dimostrato avere alcun significato clinico.

Alterata funzionalità renale

Come ci si attenderebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Ad oggi non sono disponibili dati sull'uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi.

Alterata funzionalità epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata.Val­sartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un'esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica.

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I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità potenziale.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana su base mg/m 2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima umana su base mg/m 2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale giornaliera di valsartan a ratti in età neonatale e giovanile (dal giorno 7 al giorno 70 dopo la nascita) a basse dosi, come 1 mg/kg/giorno (circa il 10–35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg/giorno in base all’esposizione sistemica) ha provocato danni renali persistenti e irreversibili. Questi effetti rappresentano un atteso evento farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II. Tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nel genere umano, che potrebbe occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sullo sviluppo renale (settimane postnatali 4–6).

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Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza non può essere esclusa una rilevanza clinica nei bambini di età <1 anno, mentre i dati preclinici non indicano problemi di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Povidone (K-30)

Silice colloidale anidra

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister

27 mesi

Flaconi

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere l’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PE/PVDC/­Alluminio)

Confezioni da: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 compresse rivestite con film.

Flacone (HDPE) con coperchio bianco (PP)

Confezione da 100 compresse rivestite.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm Italia s.r.l.

Viale Monza 270, 20128 Milano, Italy

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

"320 mg compresse rivestite con film " 040746012/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746024/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746036/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746048/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746051/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746063/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746075/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746087/M

"320 mg compresse rivestite con film " 040746099/M

10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC

"320 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE AIC 040746101/M

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

GU 238 S.O. 219 – 12/10/2011