Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VALSARTAN ARROW
1. denominazione del medicinale
Valsartan Arrow 40 mg compresse rivestite con film
Valsartan Arrow 80 mg compresse rivestite con film
Valsartan Arrow 160 mg compresse rivestite con film
Valsartan Arrow 320 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan
Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan
Ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan
Eccipienti:
solo 80 mg: contiene 0,0112 mg di giallo tramonto (E110)
solo 160 mg: contiene 0,112 mg di giallo tramonto (E110)
solo 320mg: contiene 0,0426 mg di rosso allura (E129)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Valsartan Arrow 40 mg compresse rivestite con film sono compresse gialle, di forma ovale, rivestite con ‘V’ linea d’incisione ‘S’ su un lato e sull’altro.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeuticheipertensione
Trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni di età.
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica quando non possono essere usati gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando non possono usati i beta-bloccanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni di età.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica quando non possono essere usati gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando non possono usati i beta-bloccanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni di età.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg due volte al giorno. Un aumento graduale fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane fino alla dose più elevata, secondo la tollerabilità del paziente. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose dei diuretici assunti in associazione. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è di 320 mg in dosi separate.
Valsartan può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale.
Ipertensione
La dose iniziale raccomandata di Valsartan Arrow è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è presente in modo significativo entro 2 settimane e gli effetti massimi vengono raggiunti entro 4 settimane. In alcuni pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino a un massimo di 320 mg.
Valsartan può essere somministrata con altri agenti antipertensivi. In questi pazienti, l’aggiunta di un diuretico quale l’idroclorotiazide diminuirà ulteriormente la pressione sanguigna.
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg due volte al giorno. Un aumento graduale fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane fino alla dose più elevata, secondo la tollerabilità del paziente. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose dei diuretici assunti in associazione. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è di 320 mg in dosi separate.
Valsartan può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale.
Ipertensione
La dose iniziale raccomandata di Valsartan Arrow è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è presente in modo significativo entro 2 settimane e gli effetti massimi vengono raggiunti entro 4 settimane. In alcuni pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino a un massimo di 320 mg.
Valsartan può essere somministrata con altri agenti antipertensivi. In questi pazienti, l’aggiunta di un diuretico quale l’idroclorotiazide diminuirà ulteriormente la pressione sanguigna.
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Compromissione renale
Nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Valsartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Pazienti pediatrici
Bambini e adolescenti tra i 6 e i 18 anni di età
La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per i bambini di peso inferiore ai 35 kg e 80 mg una volta al giorno per quelli di peso pari o superiore ai 35 kg. La dose deve essere aggiustata sulla base della risposta pressoria.
Per le dosi massime studiate negli studi clinici si prega di fare riferimento alla tabella sottostante.
Non sono state studiate dosi superiori a quelle elencate e pertanto non sono raccomandate.
Peso:
Da ≥ 18 kg a <35 kg da ≥ 35 kg a <80 kg da ≥ 80 kg a ≤160 kg
Dosi massime studiate negli studi clinici 80 mg
160 mg
320 mg
Bambini di età inferiore ai 6 anni di età:
I dati disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state ancora stabilite.
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Uso nei pazienti pediatrici tra i 6 e 18 anni di età con compromissione renale
L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato investigati, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. La funzione renale e il potassio sierico devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nei pazienti pediatrici tra i 6 e 18 anni di età con compromissione epatica
Come per gli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza clinica con valsartan nei pazienti pediatrici con compromissione epatica da lieve a moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Insufficienza cardiac in età pediatrica
Valsartan non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o del nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Modo di somministrazione
Valsartan Arrow può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
– Compromissione epatica grave, cirrosi epatica e colestasi.
– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegoiperkaliemia
Non è raccomandato l’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio o altre agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina ecc.) Si deve eseguire un appropriato monitoraggio del potassio.
Funzione renale compromessa
Attualmente non c’è esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi. Pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata senza colestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con deplezione di sodio o di volume
In pazienti con grave deplezione di sodio e/o di volume, quali i pazienti trattati con dosi elevate di diuretici, in rari casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valsartan Arrow. Prima di iniziare il trattamento con Valsartan Arrow, la deplezione di sodio e/o volume devono essere corrette, ad esempio riducendo la dose del diuretico.
Stenosi dell’arteria renale
Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Valsartan Arrow in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario.
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
La somministrazione a breve termine di Valsartan Arrow a 12 pazienti con ipertensione renovascolare secondaria a stenosi dell’arteria renale unilaterale non ha indotto alcun significativo cambiamento nell’emodinamica renale, nella creatinina sierica o nella concentrazione dell’azoto ureico (BUN). Tuttavia altri agenti che influenzano il sistema renina-angiotensina possono aumentare la concentrazione dell’azoto ureico e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando questi pazienti vengono trattati con valsartan.
Trapianto di rene
Attualmente non c’è esperienza sulla sicurezza di impiego di Valsartan Arrow in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan Arrow, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitrale, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).
Gravidanza
La terapia con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e Valsartan Arrow non h mostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Apparentemente questa associazione aumenta il rischio di eventi avversi e pertanto non è raccomandata.
Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di Valsartan Arrow in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente da luogo ad una certa riduzione della pressione sanguigna, ma solitamente non necessaria l’interruzione della terapia a causa della continua ipotensione sintomatica, a patto che vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e in rari casi con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che l’uso di Valsartan Arrow possa essere associato a compromissione della funzione renale.
Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina
Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e in rari casi con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che l’uso di valsartan possa essere associato a compromissione della funzione renale.
Popolazione pediatrica
Funzionalità renale compromessa
L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato investigato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Durante il trattamento con valsartan la funzione renale e il potassio sierico devono essere strettamente monitorati. Ciò vale in particolar modo quando valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.
Funzionalità epatica compromessa
Come per gli adulti, Valsartan Arrow è controindicato nei pazienti pediatrici con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza clinica con valsartan nei pazienti pediatrici con compromissione epatica da lieve a moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Valsartan Arrow 80 mg compresse contiene un colorante noto come giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.
Valsartan Arrow 160 mg compresse contiene un colorante noto come giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.
Valsartan Arrow 320 mg compresse contiene un colorante noto come Rosso Allura (E129) che può causare reazioni allergiche.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Uso concomitante non raccomandato
Litio
Durante l’uso concomitante di un ACE inibitore sono stati riferiti aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. A causa della mancanza di esperienza nell’uso concomitante di valsartan e litio, questa associazione non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio
Se un medicinale che influenza i livelli di potassio è ritenuto necessario in associazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Cautela necessaria nell’uso concomitante
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico >3 g/die, e FANS non selettivi
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e un aumento del potassio sierico. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Altri
Negli studi di interazione con valsartan non sono state rilevate interazioni clinicamente significative con valsartan o uno qualsiasi dei seguenti principi: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
Popolazione pediatrica
Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, nella quale sono comuni anomalie renali latenti, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina angiotensina aldosterone che possono aumentare il potassio sierico. La funzione renale e il potassio devono essere strettamente monitorati.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
L’uso di Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, rischi simili possono esistere per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento, Valsartan Arrow non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.
Fertilità
Valsartan non ha effetti avversi sulla performance riproduttiva dei ratti masi e femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte la concentrazione massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die e un paziente di 60 kg di peso).
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerazione considerare l’insorgenza occasionale di vertigini o stanchezza.
4.8 effetti indesiderati
Negli studi clinici in pazienti con ipertensione, l’incidenza globale delle reazioni avverse era sovrapponibile al placebo ed è coerente con la farmacologia del valsartan. L’incidenza delle reazioni averse non appariva correlata alla dose o alla durata del trattamento ed non ha neanche mostrato alcuna associazione con il sesso, l’età o la razza.
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici nell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.
Le reazioni avverse sono ordinate secondo la frequenza, a partire dalla più frequente, utilizzando le seguenti convenzioni:
molto comune (≥ 1/10);
comune (da ≥ 1/100 a < 1/10);
non comune (da ≥ 1/1,000 a < 1/100);
raro (da ≥ 1/10,000 a < 1/1,000)
molto raro (< 1/10,000), inclusi i casi isolati.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Per tutte le reazioni avverse riportate nell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio, non è possibile applicare alcuna frequenza e pertanto verranno menzionate con frequenza “non nota”.
Non nota Diminuzione dell’emoglobina. Diminuzione
dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Ipersensibilità inclusa malattia del siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota Aumento del potassio nel siero
Non nota Iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie vascolari
Non nota Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune Dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non nota Aumento dei valori della funzione epatica incluso
aumento della bilirubina sierica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota Angioedema, Rash, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota Mialgia
Patologie renali e urinarie
Non nota Insufficienza e compromissione renale, aumento della
creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune Affaticamento
Popolazione pediatrica
Ipertensione
L’effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco in pazienti pediatrici tra i 6 e i 18 anni. Con l’eccezione dei disturbi gastrontestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, nono sono state indetificate differenze in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compressa tra i 6 e i 18 anni e queli precedentemente riferiti per i pazienti adulti.
La valutazione dello sviluppo neurocognitivo e comportamentale dei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni di età non ha rivelato alcun impatto avverso clinicamente rilevante dopo il trattamento con valsartan fino a 1 anno.
In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, seguito da un’estensione in open-label di 1 anno, sono stati osservati due decessi e casis isolati di aumento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbidità significative. Non è stata stabilita una relazione causale con valsartan. In un secondo studio in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non si sono verificati aumenti significativi delle transaminasi epatiche o morte con il trattamento con valsartan.
Ipercaliemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni con malattia renale cronica di base.
Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati in pazienti post-infarto del miocardio e/o con insifficienza cardiaca varia dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti ipertesi. Ciò può essere legato alla patologia di base dei pazienti. Le reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti post-infarto del miocardio e/o insufficienza cardiaca sono elencate di seguito:
Non nota Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Ipersensibilità inclusa malattia del siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Iperkaliemia
Non nota Aumento del potassio nel siero
Patologie del sistema nervoso
Comune vertigini, vertigini posturali
Non comune Sincope, cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Comune Ipotensione, ipotensione ortostatica
Non nota Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Non comune Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune Nausea, Diarrea
Patologie epatobiliari
Non nota Aumento dei valori della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune Angioedema
Non nota Rash, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota Mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune Disfunzione e compromissione renale
Non comune Disfunzione renale acuta, aumento della creatinina
sierica
Non nota Aumento dell’azoto ureico
Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione
Non comune Astenia, affaticamento
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio con Valsartam Arrow può dar esito a marcata ipotensione, che può portare a livello depresso di conoscenza, collasso circolatorio e/o shock.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal tempo di ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione delle condizioni circolatorie è di primaria importanza.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve correggere il volume del sangue.
È improbabile che valsartan venga rimosso tramite emodialisi.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell’angiotensina II, codice ATC: C09CA03.
Valsartan è un potente antagonista specifico del recettore dell’angiotensina II attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II. I livelli plasmatici aumentati di angiotensina II in seguito al blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, che sembra controbilanciare l’effetto del recettore AT1. Valsartan non mostra alcuna azione agonista parziale al recettore AT1 e ha molta maggiore affinità (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. È noto che valsartan si lega a o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l’ACE (nota anche come chininasi II) che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non c’è effetto sull’ACE e non c’è potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II vengano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato comparato ad un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca era significativamente inferiore (P<0,05) nei pazienti trattati con valsartan che in quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% vs. 7,9%). In uno studio clinico su pazienti con anamnesi di tosse secca durante una terapia con ACE inibitore, il 19,5 dei soggetti dello studio che ricevevano valsartan e il 19,00% di quelli che ricevevano un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse, rispetto al 68,5% di quelli trattati con un ACE inibitore (P<0,05).
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Insufficienza cardiaca
Val-HeFT è stato uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale su valsartan comparato a placebo sulla morbilità e mortalità su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA di classe II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevono la terapia consueta con LVEF <40% e diametro diastolico interno ventricolare sinistro (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi 2 anni. La dose media giornaliera di valsartan in Val-HeFT era di 254 mg. Lo studio ha avuto due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo al decesso) e mortalità composita e morbilità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento di malattia) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di agenti inotropici o vasodilatatori per endovenosa per 4 ore e oltre senza ospedalizzazione.
La mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi con valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Sono stati osservati risultati che sembrano favorire il placebo (la mortalità composita e la morbilità era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo di valsartan) per quei pazienti che hanno ricevuto la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.
In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbilità sono stati i maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause era significativamente ridotta per valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio di mortalità composita e di morbilità era significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
Nei pazienti che ricevevano un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi di valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità composita e morbilità era significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).
Nella popolazione Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo nella classe NYHA e nei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, inclusa dispnea, affaticamento, edema e crepitii rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan hanno avuto una migliore qualità della vita, come dimostrato dal cambiamento nel punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life dal basale all’endpoint rispetto al placebo. La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan è stata significativamente aumentata e l’LVIDD è stato significativamente ridotto dal basale all’endpoint rispetto al placebo.
Ipertensione
La somministrazione di Valsartan Arrow a pazienti con ipertensione ha causato la riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza del polso.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose orale, l’insorgenza dell’attività antipertensiva avviene entro 2 ore e la riduzione massima della pressione sanguigna viene raggiunta entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste oltre 24 ore dopo il dosaggio. Durante il dosaggio ripetuto, l’effetto antipertensivo è presente in maniera significativa entro 2 settimane e gli effetti massimi sono raggiunti entro 4 settimane e persistono durante la terapia a lungo termine. In associazione con idroclorotiazide, viene raggiunta una significativa riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna.
Lo sospensione improvvisa di valsartan non è stata associata all’ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, è stato dimostrato che valsartan riduce la secrezione urinaria dell’albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) vs amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti con diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione sanguigna normale o elevata e con funzione renale mantenuta (creatinina nel sangue <120 μmol/l). Alla settimana 24, l’UAE era ridotto (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% IC: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (–1,7 μg/min; 95% IC: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante le percentuali simili nella riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.
Lo studio DROP ha ulteriormente esaminato l’efficacia di valsartan nella riduzione dell’UAE in 391 pazienti ipertesi (BP=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzione renale mantenuta (creatinina sierica media = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era di determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione della UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Alla settimana 30, il cambiamento di percentuale nella UAE era significativamente ridotto del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%IC: da 31 a 54%). È stato concluso che 160–320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente rilevanti nella UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Insufficienza cardiaca
Val-HeFT è stato uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale su valsartan comparato a placebo sulla morbilità e mortalità su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA di classe II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevono la terapia consueta con LVEF <40% e diametro diastolico interno ventricolare sinistro (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi 2 anni. La dose media giornaliera di valsartan in Val-HeFT era di 254 mg. Lo studio ha avuto due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo al decesso) e mortalità composita e morbilità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento di malattia) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di agenti inotropici o vasodilatatori per endovenosa per 4 ore e oltre senza ospedalizzazione.
La mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi con valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Sono stati osservati risultati che sembrano favorire il placebo (la mortalità composita e la morbilità era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo di valsartan) per quei pazienti che hanno ricevuto la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.
In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbilità sono stati i maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause era significativamente ridotta per valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio di mortalità composita e di morbilità era significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
Nei pazienti che ricevevano un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi di valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità composita e morbilità era significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).
Nella popolazione Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo nella classe NYHA e nei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, inclusa dispnea, affaticamento, edema e crepitii rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan avevano una migliore qualità di vita come dimostrato dal punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life dal basale all’endpoint rispetto al placebo. La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan è stata significativamente aumentata e l’LVIDD è stato significativamente ridotto dal basale all’endpoint rispetto al placebo.
Ipertensione
La somministrazione di Valsartan Arrow a pazienti con ipertensione ha causato la riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza del polso.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose orale, l’insorgenza dell’attività antipertensiva avviene entro 2 ore e la riduzione massima della pressione sanguigna viene raggiunta entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste oltre 24 ore dopo il dosaggio. Durante il dosaggio ripetuto, l’effetto antipertensivo è presente in maniera significativa entro 2 settimane e gli effetti massimi sono raggiunti entro 4 settimane e persistono durante la terapia a lungo termine. In associazione con idroclorotiazide, viene raggiunta una significativa riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna.
Lo sospensione improvvisa di valsartan non è stata associata all’ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, è stato dimostrato che valsartan riduce la secrezione urinaria dell’albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con valsartan (80–160 mg/od) vs amlodipina (5–10 mg/od), in 332 pazienti con diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione sanguigna normale o elevata e con funzione renale mantenuta (creatinina nel sangue <120 μmol/l). Alla settimana 24, l’UAE era ridotto (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% IC: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (–1,7 μg/min; 95% IC: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante le percentuali simili nella riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.
Lo studio DROP ha ulteriormente esaminato l’efficacia di valsartan nella riduzione dell’UAE in 391 pazienti ipertesi (BP=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzione renale mantenuta (creatinina sierica media = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era di determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione della UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Alla settimana 30, il cambiamento di percentuale nella UAE era significativamente ridotto del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%IC: da 31 a 54%). È stato concluso che 160–320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente rilevanti nella UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Popolazione pediatrica
Ipertensione
L’effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco in 561 pazienti pediatrici dai 6 ai 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. I disturbi renali e urinari e l’obesità sono state le condizioni mediche di base più comuni che hanno potenzialmente contribuito all’ipertensione nei bambini arruolati nello studio.
Esperienza clinica nei bambini di età pari o superiore ai 6 anni di età
In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40, o 80 mg di valsartan compresse al giorno (dosi basse, medie e elevate) e i pazienti che pesavano ≥35 kg sono stati trattati con 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (dosi basse, medie e elevate). Al termine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto sia la pressione sistolica che quella diastolica in maniera dose-dipendente. In generale, i tre livelli di dose di valsartan (bassa, media e elevata) ha significativamente ridotto la pressione sanguigna sistolica rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg dal basale. I pazienti sono stati randomizzati a continuare il trattamento con la stessa dose di valsartan oppure sono stati spostati al gruppo placebo. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento con dosi medie ed elevate di valsartan, la pressione sanguigna sistolica di valle era di –4 e –7 mm HG più bassa rispetto ai pazienti trattati
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
con placebo. Nei pazienti trattai con basse dosi di valsartan la pressione sanguigna sistolica di valle era simile a quella dei pazienti trattati con il placebo. In generale, l’effetto antiipertensivo dose-dipendente di valsartan era coerente in tutti i sottogruppi demografici.
In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti idonei sono stati randomizzati al trattamento con compresse di valsartan o di enalapril per 12 settimane. I bambini con peso tra ≥18 kg and <35 kg sono stati trattati con 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli con peso tra ≥35 kg and <80 kg sono stati trattati con 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril; quello con peso ≥80 kg sono stati trattati con 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sanguigna sistolica erano comparabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiorità P-value <0.0001). Sono stati osservati risultati coerenti per la pressione sanguigna sistolica con riduzioni di 9.1 mmHg e 8.5 mmHg rispettivamente con valsartan ed enalapril.
Esperienza clinica nei bambini di età inferiore ai 6 anni
Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età da 1 a 6 anni con 90 e 75 pazienti rispettivamente. In questi studi non è stato arruolato nessun bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio, l’efficacia di valsartan è stata confermata rispetto al placebo ma non si è potuta dimostrare una risposta alla dose. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate a riduzioni maggiori della pressione sanguigna, ma il trend della risposta alla dose non ha raggiunto significato statistico e la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa.
A causa di queste incoerenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare studi di valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’insufficienza cardiaca e per l’insufficienza cardiaca dopo recente infarto del miocardio. Per le informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
In seguito alla somministrazione orale di valsartan in monoterapia, le concentrazione plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo riduce l’esposizione (come misurata dall’AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa il 50%, anche se a partire da circa 8 ore dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche di valsartan sono simili nei gruppi a stomaco pieno e a digiuno. Questa riduzione dell’AUC non è tuttavia, accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, e indica che il valsartan non si distribuisce estensivamente nei tessuti. Il valsartan si lega in maniera elevata alle proteine del siero (94–97%), principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione:
Il valsartan non viene biotrasformato in misura elevata poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilico è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiore al 10% dell’UAC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Escrezione:
Valsartan mostra cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2α <1 h e t1/2β circa 9 h). Valsartan viene essenzialmente eliminato per escrezione biliare nelle feci (circa 83% della dose) e per via renale nelle urine (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di circa 0,62 l/h (circa 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.
Solo i dosaggi da 40 mg, 80 mg e 160 mg:
In pazienti con insufficienza cardiaca:
Nei pazienti con insufficienza cardiaca il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima e l’emivita di eliminazione di valsartan sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC and Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all’incremento di dose nell’intervallo di dosaggio clinico (da 40 a 60 mg due volte al giorno). Il fattore medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è di circa 4,5 l/h. L’età non influenza la clearance apparente nei pazienti con insufficienza cardiaca.
Popolazioni speciali di pazienti
Pazienti anziani
In alcuni soggetti anziani è stata osservata una esposizione sistemica al valsartan un po’ più elevata rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, ciò non ha dimostrato alcuna rilevanza clinica.
Funzione renale compromessa
Come previsto per un composto in cui la clearance renale rappresenta solo per il 30% della clerance renale totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzione renale e l’esposizione sistemica al valsartan. L’aggiustamento di dose pertanto non è necessario nei pazienti con compromissione renale (clerance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non c’è esperienza sull’impiego in sicurezza nei pazienti con clerance della cretinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Valsartan si lega in maniera elevata alla proteina plasmatica ed è improbabile che venga eliminato tramite dialisi.
Compromissione epatica
Circa il 70% della dose assorbita viene eliminata nella bile, essenzialmente nella forma immodificata.
Valsartan non subisce alcuna biotraformazione degna di nota. Un raddoppiamento dell’esposizione (AUC) è stata osservata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai pazienti sani. Tuttavia, non è stata osservata alcuna correlazione tra la concentrazione di valsartan contro il grado di disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
In uno studio su 26 pazienti pediatrici ipertesi (di età compresa tra 1 e 16 anni) trattati con una dose singola di una sospensione di valsartan (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan è stata paragonabile attraverso l’intervallo di età di 1 e 16 anni e è stata simile a quella degli adulti trattati con la stessa formulazione.
Funzione renale compromessa
L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina >30 ml/min. La funzione renale e il potassio sierico devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni della gestazione e dell’allattamento hanno portato a una sopravvivenza inferiore, a un minore aumento di peso e a sviluppo ritardato (distacco della conca auricolare e apertura del canale uditivo) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Nei ratti queste dosi sono circa 18 volte la dose raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/day e un paziente di 60 kg).
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
In studi non clinici di sicurezza, dosi elevate di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nei ratti una riduzione dei parametri cellulari (eritrociti, emoglobina, ematocrito) ed evidenza di modifiche nell’emodinamica renale (urea plasmatica lievemente elevata e iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi). Nei ratti queste dosi (da 200 a 600 mg/kg/day) sono circa 6 e 18 volte la dose raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/day e un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie a dosi simili, i cambiamenti sono stati simili anche se più gravi, in particolari nei reni, dove i cambiamenti si sono sviluppati fino a nefropatia che ha incluso aumento dell’urea e della creatinina.
In entrambe le specie è stata inoltre osservata ipertrofia delle cellule giustaglomerulari renali. Tutti i cambiamenti sono stati considerati come causati dall’azione farmacologica di valsartan che produce ipotensione prolungata, in particolare nelle scimmie. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo, l’ipertrofia delle cellule giustaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.
Popolazione pediatrica
Dosaggi orali giornalieri nei neonati e nei piccoli del ratto (da 7 a 70 giorni dopo il parto) con valsartan a dosi basse pari a 1 mg/kg/die (circa il 10–35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg/die su base di esposizione sistemica) ha prodotto un danno renale irreversibile e persistente. Questi effetti summenzionati rappresentano un effetto farmacologico esagerato atteso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e dei bloccanti di tipo 1 dell’angiotensina II; questi effetti vengono osservati se i ratti vengono trattati durante i primi 13 giorni di vita.
Questo periodo coincide con le 36 settimane di gestazione nell’uomo, che possono occasionalmente estendersi a 44 settimane dopo il concepimento. I ratti dello studio di valsartan sui piccoli sono stati trattati con dosi fino al giorno 70, e non possono escludersi effetti sulla maturazione renale. La maturazione renale funzionale è un processo che nell’uomo continua nel primo anno di età. Di conseguenza, non si può escludere la rilevanza clinica nei bambini <1 anno di età, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Crospovidone
Sodio laurilsolfato
Povidone
Cellulosa microcristallina silicizzata
Magnesio stearato
Rivestimento
40 mg
Alcol polivinilico
Macrogol
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Ossido di ferro giallo (E172)
80 mg
Alcol polivinilico
Macrogol
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Ossido di ferro rosso (E172)
Giallo tramonto (E110)
Indigotina (E132)
160 mg
Alcol polivinilico
Macrogol
Titanio diossido (E171)
Talco (E553b)
Ossido di ferro giallo (E172)
Giallo tramonto (E110)
320 mg
Alcol polivinilico
Titanio diossido (E171)
Macrogol
Talco (E553b)
Ossido di ferro nero (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Rosso Allura (E129)
Indigotina (E132)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Le compresse sono disponibili in confezioni in blister in PVC/Aclar/Alluminio
Confezioni:
7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Arrow Generics Limited
Unit 2, Eastman Way
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Stevenage, Hertfordshire SG1 4SZ Regno Unito
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
Determina n° 2594/2011 del 29 Settembre 2011