TRAVOPROST E TIMOLOLO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Gefitinib Sandoz 250 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 250 mg di gefitinib.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni compressa contiene 163,5 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Le compresse sono marroni, rotonde, biconvesse, con “250” inciso su un lato e liscie sull’altro lato. Il diametro della compressa rivestita è 11,1 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Gefitinib Sandoz è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l'EGFR-TK (vedere paragrafo 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale con clearance della creatinina > 20 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 20 ml/min e si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell'età del paziente (vedere paragrafo 5.2).

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Nessun specifico aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatore lento del CYP2D6, tuttavia questi pazienti devono essere strettamente controllati per gli eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Aggiustamento del dosaggio dovuto a tossicità

I pazienti con diarrea mal tollerata o reazioni avverse cutanee al farmaco possono essere gestiti con successo con una breve (fino a 14 giorni) interruzione della terapia seguita dalla reintroduzione della dose da 250 mg (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che non tollerano il trattamento dopo un'interruzione della terapia, gefitinib deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Metodo di somministrazione

La compressa può essere assunta oralmente con o senza cibo, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. La compressa può essere deglutita intera con un po' d'acqua o, se non è possibile assumere la compressa intera, le compresse possono essere somministrate come una dispersione in acqua (non gasata). Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. Senza frantumarla, la compressa può essere immersa in mezzo bicchiere d'acqua. Il bicchiere deve essere agitato di tanto in tanto, fino allo scioglimento della compressa (questo può richiedere fino a 20 minuti). La dispersione deve essere bevuta subito dopo che lo scioglimento è completato (cioè entro 60 minuti). Il bicchiere deve essere risciacquato con mezzo bicchiere di acqua, che deve anch'esso essere bevuto. La dispersione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico o una gastrostomia.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

I pazienti che presentano segni e sintomi indicanti cheratite quali insorgenza acuta o peggioramento di: infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o arrossamento dell'occhio, devono essere indirizzati immediatamente ad uno specialista di oftalmologia.

Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con gefitinib deve essere interrotto, e se i sintomi non si risolvono, o se i sintomi si ripresentano alla reintroduzione di gefitinib, deve essere considerata l'interruzione definitiva.

In uno studio di fase I/II sull'uso di gefitinib e delle radiazioni nei pazienti pediatrici, con nuova diagnosi di glioma del tronco encefalico o di glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, sono stati riportati 4 casi (1 fatale) di emorragie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tra i 45 pazienti arruolati. Un ulteriore caso di emorragia del SNC è stato riportato in un bambino con un ependimoma in uno studio condotto solo con gefitinib. Un rischio aumentato di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC che ricevono gefitinib non è stato stabilito.

Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti in trattamento con gefitinib. Nella maggior parte dei casi questo è associato ad altri fattori di rischio noti, che includono farmaci concomitanti quali steroidi o FANS, anamnesi positiva per ulcera gastrointestinale, età, fumo o metastasi intestinali nelle sedi di perforazione.

Eccipienti

Gefitinib Sandoz contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Le sostanze che sono degli induttori dell'attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l'efficacia di gefitinib. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di S. Giovanni, Hypericum perforatum ) devono essere evitati. Il pretrattamento con rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) nei volontari sani ha ridotto l'AUC media di gefitinib dell'83 % (vedere paragrafo 4.4).

Le sostanze che causano un innalzamento significativo e prolungato del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l'efficacia di gefitinib. Alte dosi di antiacidi a breve durata d'azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al momento della somministrazione di gefitinib. Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento prolungato del pH gastrico ≥ 5 ha causato una riduzione dell'AUC media del 47 % (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da gefitinib

Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib ha un potenziale limitato di inibire il CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti, gefitinib è stato co-somministrato con metoprololo (un substrato del CYP2D6). Questo è risultato in un aumento del 35 % nell'esposizione a metoprololo. Tale incremento potrebbe potenzialmente essere rilevante per i substrati del CYP2D6 con stretto indice terapeutico. Quando si considera l'uso di substrati del CYP2D6 in associazione con gefitinib, è necessario prendere in considerazione una modifica della dose del substrato del CYP2D6, specialmente per i prodotti con una finestra terapeutica ristretta.

In vitro gefitinib inibisce la proteina trasportatrice BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota.

Altre interazioni potenziali

Episodi di innalzamento dell'INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarin (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza durante la terapia.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all'uso di gefitinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Gefitinib Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se gefitinib sia secreto nel latte umano. Gefitinib e i metaboliti di gefitinib si accumulano nel latte di ratti femmine in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Gefitinib è controindicato durante l'allattamento al seno e pertanto l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con gefitinib (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con gefitinib è stata riportata astenia. Pertanto, i pazienti che riscontrano questo sintomo devono essere prudenti nella guida e nell'uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Nell'insieme dei dati aggregati degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con gefitinib), le reazioni avverse da farmaci (ADRs) più frequentemente riportate, verificatesi in più del 20 % dei pazienti, sono diarrea e reazioni cutanee (compresi: rash, acne, pelle secca e prurito). Le ADRs si verificano di solito entro il primo mese di terapia e sono generalmente reversibili. Circa l'8 % dei pazienti ha riportato una reazione avversa grave (Criteri Comuni di Tossicità, (CTC) grado 3 o 4). Circa il 3 % dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di una ADR.

La malattia polmonare interstiziale (ILD) si è verificata nell'1,3 % dei pazienti, spesso in forma grave (grado CTC 3–4). Sono stati riportati casi con esito fatale.

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza presentato in Tabella 1 si basa sul programma di sviluppo clinico e sull'esperienza derivante dalla commercializzazione di gefitinib. Nella tabella 1, le reazioni avverse sono state assegnate alle classi di frequenza sulla base, ove possibile, dell'incidenza delle segnalazioni di eventi avversi comparabili in un insieme di dati aggregati provenienti dagli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pazienti trattati con gefitinib).

Le frequenze di insorgenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di gefitinib. Tuttavia, negli studi clinici di fase I, un numero limitato di pazienti è stato trattato con dosi giornaliere fino a 1000 mg. È stato notato un aumento della frequenza e della gravità di alcune reazioni avverse, principalmente diarrea e rash cutaneo. Le reazioni avverse associate a sovradosaggio devono essere trattate in base ai sintomi; in particolare, la diarrea grave deve essere trattata come indicato clinicamente. In uno studio, un numero limitato di pazienti è stato trattato settimanalmente con dosi comprese tra 1500 mg e 3500 mg. In questo studio l'esposizione a gefitinib non è aumentata con l'incremento della dose, gli eventi avversi sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata ed in linea con il noto profilo di sicurezza di gefitinib.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

del segnale come amplificazione dei geni HER2 e MET e mutazioni di PIK3CA. Il passaggio fenotipico a carcinoma polmonare a piccole cellule è stato riportato nel 5–10% dei casi.

DNA tumorale circolante (ctDNA)

Nello studio IFUM, lo stato mutazionale è stato valutato nel tessuto tumorale e nei campioni di ctDNA derivati dal plasma, utilizzando il kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Sia il ctDNA che i campioni di tessuto tumorale sono stati valutati in 652 pazienti dei 1.060 sottoposti a screening. Il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) in quei pazienti che erano positivi per la mutazione sia nel tessuto tumorale che nel ctDNA è stato del 77% (IC 95%: 66% a 86%); in quelli che erano positivi per la mutazione soltanto nel tessuto tumorale è stato del 60% (IC 95%: 44% a74%).

Questi dati sono in linea con quelli dell'analisi esplorativa pre-pianificata del sottogruppo giapponese nell'IPASS (Goto 2012). In tale studio è stato utilizzato il ctDNA derivato dal siero, non dal plasma, per l'analisi della mutazione dell'EGFR, usando l'EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). Nello studio, la sensibilità è stata del 43,1%, la specificità del 100%.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento di prima linea

Lo studio clinico randomizzato di fase III in prima linea IPASS è stato condotto in Asia1 in pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIB o IV) con istologia di adenocarcinoma che erano ex fumatori lievi (non più fumatori da ≥15 anni e fumatori di ≤10 pacchetti/anno) o che non avevano mai fumato (vedere Tabella 3).

1 Cina, Hong Kong, Indonesia, Giappone, Malesia, Filippine, Singapore, Taiwan e Tailandia

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

p<0.0001

a I valori presentati sono per gefitinib verso carboplatino/pa­clitaxel.

b “m“ corrisponde alle mediane in mesi. I numeri tra le parentesi quadre sono l'intervallo di confidenza al 95 % per HR.

N Numero di pazienti randomizzati.

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di gefitinib).

I risultati dell’esitoqualità di vita differivano in base allo stato di mutazione dell'EGFR. Nei pazienti con mutazione positiva dell'EGFR, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con gefitinib ha avuto un miglioramento della qualità di vita e dei sintomi del tumore polmonare rispetto a carboplatino/pa­clitaxel (vedere Tabella 4).

L’indice dei risultati degli esiti dello studio erano supportati dalle scale FACT-L e LCS

a I valori presentati sono per gefitinib verso carboplatino/pa­clitaxel.

N Numero di pazienti valutabili per le analisi sulla qualità di vita

QoL Quality of life (Qualità di vita)

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS Lung cancer subscale

Nello studio IPASS, gefitinib si è dimostrato superiore in termini di PFS, ORR, QoL e attenuazione dei sintomi, senza alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale rispetto al carboplatino/pa­clitaxel in pazienti precedentemente non trattati, con NSCLC localmente avanzato o metastatico, con mutazione attivante dell'EGFR-tirosin chinasi.

Pazienti pretrattati

Lo studio randomizzato di fase III INTEREST è stato condotto nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino. Nella popolazione totale non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa tra gefitinib e docetaxel (75 mg/m2) nella sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposte obiettive (vedere Tabella 5).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

a I valori presentati sono per gefitinib verso docetaxel.

b “m“ corrisponde alle mediane in mesi. I numeri tra le parentesi quadre sono l'intervallo di confidenza al 96 % per l'HR della sopravvivenza globale nella popolazione totale, mentre i restanti valori rappresentano l'intervallo di confidenza al 95 % per l'HR

c Intervallo di confidenza interamente al di sotto del margine di non inferiorità di 1,154

N Numero di pazienti randomizzati

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di gefitinib)

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Lo studio randomizzato di fase III ISEL è stato condotto in pazienti con NSCLC avanzato che avevano ricevuto precedentemente uno o due trattamenti chemioterapici e che erano refrattari o intolleranti al trattamento più recente. Gefitinib associato alla migliore terapia di supporto è stato confrontato con placebo associato alla miglior terapia di supporto. Gefitinib non ha prolungato la sopravvivenza nella popolazione globale. I risultati di sopravvivenza sono risultati essere diversi in base allo status di fumatore e all'etnia (vedere Tabella 6).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Asiaticid

Non-Asiatici

[1.4%, 5.7%]

342 12.4% vs 2.1%

[4.0 %, 15.8 %]

1350 6.8% vs 1.0%

[3.5%, 7.9%]

[0.78, 1.01]

2.7 m vs 2.6 m p=0.0707 HR 0.69 [0.52, 0.91]

4.4 m vs 2.2 m p=0.0084 HR 0.86 [0.76, 0.98]

2.9 m vs 2.7 m p=0.0197

[0.79, 1.06]

5.0 m vs 4.9 m p=0.2420 HR 0.66 [0.48, 0.91] 9.5 m vs 5.5 p=0.0100

HR 0.92 [0.80, 1.07] 5.2 m vs 5.1 m p=0.2942

a I valori presentati sono per gefitinib verso placebo.

b “m“ corrisponde alle mediane in mesi. I numeri nelle parentesi quadre sono l'intervallo di confidenza al 95 % per HR

c Test log-rank stratificato per la popolazione totale; altrimenti modello dei rischi proporzionali di cox d L'etnia Asiatica esclude i pazienti di origine Indiana e si riferisce all'origine razziale di un gruppo di pazienti e non necessariamente al loro luogo di nascita

N Numero di pazienti randomizzati

NC Non calcolato per l'HR della sopravvivenza globale poichè il numero di eventi è troppo piccolo

NR Non raggiunto

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 a favore di gefitinib)

Lo studio IFUM era uno studio a singolo braccio, multicentrico condotto in pazienti Caucasici (n=106) con NSCLC positivo alla mutazione attivante e sensibilizzante dell'EGFR per confermare che l'attività di gefitinib è simile in popolazioni Caucasiche e Asiatiche. L'ORR secondo la valutazione degli sperimentatori è stato del 70% e il valore mediano della PFS è stato di 9,7 mesi. Questi dati sono simili a quelli riportati nello studio IPASS.

Stato mutazionale dell'EGFR e caratteristiche cliniche

Le caratteristiche cliniche non fumatore, istologia di adenocarcinoma, e sesso femminile sono state osservate essere predittori indipendenti dello stato di mutazione dell'EGFR positiva in un'analisi multivariata di 786 pazienti caucasici dagli studi con gefitinib* (vedere Tabella 7). Anche i pazienti asiatici hanno un'incidenza più alta di tumori con mutazione positiva dell'EGFR.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Compromissione epatica

In uno studio di fase I in aperto che prevedeva la somministrazione di una dose singola di 250 mg in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave dovuta a cirrosi (secondo la classificazione di Child-Pugh), si è manifestato un aumento dell'esposizione in tutti i gruppi rispetto al gruppo di controllo dei sani. È stato osservato un incremento medio di 3,1 volte dell'esposizione a gefitinib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave. Nessuno dei pazienti era affetto da tumore, tutti erano affetti da cirrosi ed alcuni da epatite. Questo aumento nell'esposizione può essere di rilevanza clinica, in quanto gli effetti indesiderati sono correlati alla dose e all'esposizione a gefitinib.

Gefitinib è stato valutato in una sperimentazione clinica condotta in 41 pazienti con tumori solidi e funzionalità epatica normale o compromissione epatica moderata o grave (classificata in base ai valori basali dei gradi del Common Toxicity Criteria per AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) dovuta a metastasi epatiche. È stato dimostrato che dopo una somministrazione giornaliera di 250 mg di gefitinib, il tempo per raggiungere lo stato stazionario, la clearance plasmatica totale (CmaxSS) e l'esposizione allo stato stazionario (AUC24SS) sono risultati simili per i gruppi con funzione epatica normale e moderatamente compromessa. I dati relativi a 4 pazienti con grave compromissione epatica dovuta a metastasi epatiche hanno suggerito che le esposizioni allo stato stazionario anche in questi pazienti sono simili a quelle nei pazienti con normale funzionalità epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

femmina, ma non nei maschi. Ai livelli senza effetto, sia nei topi che nei ratti non c'era nessun margine nell'esposizione clinica. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

I risultati di uno studio di fototossicità in vitro hanno dimostrato che gefitinib può avere potenziale fototossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica (E468)

Povidone K30 (E1201)

Magnesio stearato (E470b)

Sodio laurilsolfato

Rivestimento della compressa

Polivinile alcool (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dall’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Gefitinib Sandoz sono confezionate in blister Alluminio-OPA/Alu/PVC divisibile per dose unitaria o blister Alluminio-OPA/Alu/PVC non divisibile.

Confezioni da 30, 30×1, 60×1, 90×1, 100×1e 120×1 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046966014– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al-Opa/Al/Pvc

046966026– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Opa/Al/Pvc

046966038– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 60×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Opa/ Al/Pvc

046966040– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 90×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Opa/ Al/Pvc

046966053– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 100×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Opa/Al/Pvc

046966065– „250 mg Compresse Rivestite Con Film“ 120×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Opa/Al/Pvc

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO