TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG

1. denominazione del medicinale

TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG 37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 37,5 mg di tramadolo cloridrato e 325 mg di paracetamolo.

Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 0,34 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, oblunga, biconvessa e liscia su entrambi i lati.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Tramadolo/paracetamolo è indicato per il trattamento sintomatico del dolore da moderato a grave negli adulti e negli adolescenti con più di 12 anni.

L’uso di Tramadolodeve essere limitato a quei pazienti nei quali per il trattamento del dolore da moderato a severo è considerata necessaria l’utilizzazione della combinazione a base di tramadolo e (vedere anche paragrafo 5.1).

4.2. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti ed adolescenti (a partire dai 12 anni di età)

L’uso di Tramadolodeve essere limitato a quei pazienti nei quali per il trattamento del dolore da moderato a grave è considerata necessaria l’utilizzazione della combinazione a base di tramadolo e.

Il dosaggio deve essere individualmente adattato all’intensità del dolore e alla risposta del singolo paziente. Generalmente, deve essere considerato il dosaggio efficace più basso per ottenere l’effetto analgesico.

Il dosaggio iniziale raccomandato di TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG è di 2 compresse rivestite con film.

Se necessario, potrà essere somministrato un dosaggio addizionale che non deve superare le 8 compresse rivestite con film al giorno (equivalenti a 300 mg di tramadolo e 2600 mg di).

L’intervallo fra le somministrazioni non deve essere inferiore a 6 ore.

Tramadolo, in nessun caso potrà essere somministrato per un periodo di tempo superiore a quello strettamente necessario (vedere paragrafo 4.4).

In considerazione della natura e della gravità della malattia, se sarà richiesto un trattamento ripetuto o a lungo termine con Tramadolo, deve essere effettuato un monitoraggio attento e regolare (con periodi di sospensione del trattamento, quando possibile) in modo da valutare se è necessaria la continuazione della terapia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tramadolo/Paracetamolo nei bambini con meno di 12 anni non sono state stabilite. Si sconsiglia pertanto il trattamento in questa popolazione di pazienti.

Pazienti geriatrici

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Di solito non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti fino a 75 anni, senza o epatica clinicamente manifeste. Nei pazienti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l’intervallo di somministrazione dovrà essere adeguato sulla base delle necessità del paziente.

Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica

Nei pazienti cone/o epatica, l’eliminazione del tramadolo è ritardata. In tali pazienti deve essere attentamente considerato un prolungamento degli intervalli di somministrazione, sulla base delle necessità del paziente (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di Tramadolo/Paracetamolo non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) (vedere paragrafo 4.4) e non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Poiché il tramadolo viene rimosso molto lentamente tramite emodialisi o emofiltrazione, per mantenere l’analgesia non è generalmente necessaria la somministrazione post–dialitica.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di liquido. Non devono essere rotte o masticate.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Intossicazione acuta da alcool, farmaci ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppiacei o psicofarmaci. Trattamento concomitane con MAO-inibitori o entro 2 settimane dalla loro sospensione (vedere paragrafo 4.5). Grave insufficienza epatica. Epilessia non controllata dal trattamento (vedere paragrafo 4.4).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze:

Negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età, non deve essere superato il dosaggio massimo pari a 8 compresse di TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG. Al fine di evitare problemi di sovradosaggio accidentale, si deve consigliare al paziente di non superare il dosaggio raccomandato e di non utilizzare contemporaneamente altri farmaci contenenti(inclusi i prodotti da banco), o tramadolo cloridrato, senza il parere di un medico. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 10 ml/min), l’uso di Tramadolo/Paracetamolo non è raccomandato. In pazienti con grave insufficienza epatica, Tramadolonon deve essere usato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di un sovradosaggio diè maggiore in pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di moderata insufficienza epatica deve essere considerato attentamente il prolungamento dell’intervallo di somministrazione. Tramadolo/Paracetamolo è raccomandato in caso di grave insufficienza respiratoria. Il tramadolo non è indicato per il trattamento sostitutivo in pazienti con dipendenza agli oppioidi. Sebbene tramadolo sia un agonista oppioide, non è in grado di sopprimere i sintomi dell’astinenza da morfina. Sono state osservate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo soggetti a convulsioni e/o in trattamento con farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o anestetici locali. I pazienticontrollati farmacologicamente o i pazienti soggetti a convulsioni, devono essere trattati con Tramadolosolo se assolutamente necessario. Sono state evidenziate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio può aumentare se le dosi di tramadolo superano il limite massimo raccomandato di dose (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di agonisti/antagonisti oppiacei (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

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Metabolismo del CYP2D6

Il tramadolo viene metabolizzato dall'enzima epatico CYP2D6. Se un paziente ha una carenza o è completamente privo di questo enzima, è possibile che non si riesca ad ottenere un adeguato effetto analgesico. Si stima che fino al 7% della popolazione caucasica possa soffrire di questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido, esiste il rischio che sviluppi effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte.

I sintomi generali di una tossicità da oppioidi consistono in confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stitichezza e mancanza di appetito Nei casi più gravi, questi possono comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Popolazione Africani/Etiopi Africani Americani

Prevalenza % 29 %

3,4 % – 6,5 %

1,2 % – 2 %

3,6 % – 6,5 %

6,0 %

1,9 %

1 % – 2 %

Asiatici

Caucasici

Greci

Ungheresi

Nord Europei

Uso post-operatorio nei bambini

In letteratura ci sono stati casi in cui il paracetamolo, somministrato a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi. La somministrazione di tramadolo a bambini per il sollievo dal dolore postoperatorio deve essere eseguita con estrema cautela e deve essere associata ad un attento monitoraggio per l'individuazione dei sintomi di tossicità da oppiacei, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

Il tramadolo non è raccomandato per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.

Precauzioni:

Può svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica, soprattutto dopo un impiego a lungo termine. La necessità clinica del trattamento analgesico deve essere rivalutata regolarmente (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con dipendenza da oppioidi e nei pazienti con un’anamnesi di abuso o di dipendenza da farmaci, il trattamento deve avvenire solo per un breve periodo e sotto supervisione medica. Tramadolodeve essere usato con cautela in pazienti con trauma cranico, in pazienti con tendenza agli attacchi convulsivi, con patologie delle vie biliari, in stato di shock, con alterazioni dello stato di coscienza per cause sconosciute, con disturbi del centro del respiro o della funzione respiratoria o con un aumento della pressione endocranica. In alcuni pazienti il sovradosaggio dipuò causare tossicità epatica. Anche a dosi terapeutiche e nel trattamento a breve termine possono verificarsi sintomi di reazioni da astinenza, simili a quelli che si verificano con la sospensione degli oppioidi (vedere paragrafo 4.8). Quando la terapia con tramadolo non è più necessaria è consigliabile una riduzione graduale della dose per prevenire la comparsa dei sintomi da sospensione. Raramente sono stati riportati casi di dipendenza e di abuso (vedere paragrafo 4.8). In uno studio, a seguito della somministrazione di tramadolo durante un’anestesia generale con enfluorano e protossido d’azoto, è stato evidenziato un potenziamento del richiamo intra-operatorio. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, deve essere evitato l’uso di tramadolo in corso di anestesia leggera.

Rischio derivante dall’uso concomitante di sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati:

L'uso concomitante di Tramadolo/Paracetamolo e farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere tramadolo/paracetamolo in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più

Documento reso disponibile da AIFA il 08/07/2021 bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’individuazione di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che si prendono cura di loro di fare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È controindicato l’uso concomitante di:

Inibitori non selettivi della mono-aminossidasi (MAO)

Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e persino coma.

Inibitori selettivi della mono-aminossidasi A (MAO-A)

Estrapolazione da inibitori non selettivi delle mono-aminossidasi (MAO).

Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale, e persino coma.

Inibitori selettivi della mono-aminossidasi B (MAO-B)

Sintomi da eccitazione centrale che evocano una sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, confusione e persino coma.

In caso di recente terapia con inibitori delle mono-aminossidasi (MAO), devono trascorrere 2 settimane prima del trattamento con tramadolo.

Non è raccomandato l’uso concomitante di:

Alcool

L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici oppioidi.

L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

Bisogna evitare l'assunzione di bevande alcoliche e di farmaci contenenti alcool.

Carbamazepina e altri induttori enzimatici

Rischio di riduzione dell’efficacia e di una minor durata d’azione, dovuta a diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo.

Agonisti-antagonisti oppioidi (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Riduzione dell’effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con il rischio di insorgenza della sindrome da astinenza.

Usi concomitanti che devono essere tenuti in considerazione:

Il concomitante utilizzo terapeutico di tramadolo e farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici, triptani e mirtazapina, può causare tossicità da serotonina. La sindrome da serotonina è verosimile quando si osserva uno dei seguenti sintomi: o Clono spontaneo.

o Clono oculare o inducibile con agitazione o diaforesi.

o Tremore e iperreflessia.

o Ipertonia e temperatura corporea > 38°C e clono oculare o inducibile.

La sospensione dei farmaci serotoninergici comporta di solito un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi.

Altri derivati degli oppioidi (inclusi farmaci anti-tosse e trattamenti sostitutivi) e barbiturici:

aumento del rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.

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Altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale, quali i derivati degli oppioidi (inclusi farmaci antitosse e trattamenti sostitutivi), barbiturici, altri ansiolitici, ipnotici, antidepressivi sedativi, antistaminici sedativi, neurolettici, farmaci antiipertensivi ad azione centrale, talidomide e baclofene.

Questi principi attivi possono causare un peggioramento della depressione centrale. L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

L’uso concomitante di oppioidi e farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Si consiglia una valutazione periodica del tempo di protrombina durante il trattamento concomitante di Tramadolo/Paracetamolo e medicinali equivalenti alla warfarina a seguito di segnalazioni relative ad un aumento dei valori di INR, con significativo sanguinamento ed ecchimosi. Altri farmaci noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo e eritromicina, possono inibire il metabolismo di tramadolo (N-demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo O-demetilato. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata ancora studiata. Il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il potenziale di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici, antipsicotici e altri medicinali che riducono la soglia delle convulsioni (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) (vedere paragrafo 4.4). Metoclopramide o domperidone possono determinare un aumento della velocità di assorbimento del paracetamolo. La colestiramina può ridurne l’assorbimento. In un numero limitato di studi la somministrazione pre- o post-operatoria di ondansetrone antiemetico antagonista del 5-HT3, ha aumentato la necessità di tramadolo nei pazienti con dolore post-operatorio.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Poiché TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG è un’associazione fissa di principi attivi che includono il tramadolo, non deve essere usato durante la.

Dati riguardanti il paracetamolo:

I risultati degli studi epidemiologici sullanell’uomo non hanno mostrato effetti negativi del utilizzato alle dosi raccomandate.

Dati riguardanti il tramadolo:

Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza del tramadolo durante la gravidanza, pertanto esso non deve essere usato in tale situazione. Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non ha effetto sulla contrattilità uterina. Nei neonati il farmaco può causare delle modifiche della frequenza respiratoria, di solito clinicamente non rilevanti. Il trattamento a lungo termine durante la, può portare, nel neonato, dopo la nascita, e come conseguenza dell’assuefazione, a sintomi da astinenza.

Allattamento

Poiché TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG è un’associazione fissa di principi attivi che includono il tramadolo, non deve essere assunto durante l’allattamento.

Dati riguardanti il paracetamolo:

Ilviene escreto nel latte materno ma non in quantità clinicamente rilevanti. I dati pubblicati disponibili non portano a controindicare l’allattamento al seno in donne che utilizzano medicinali contenenti , come unico principio attivo.

Dati riguardanti il tramadolo:

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunta dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediato post-partum, una dose orale materna giornaliera fino a 400 mg corrisponde ad un quantitativo medio di tramadolo ingerito dal neonato allattato al seno pari al 3% della dose materna aggiustata secondo il peso. Per questo motivo il tramadolo non deve essere utilizzato durante l’allattamento; in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. Generalmente, l’interruzione dell’allattamento al

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seno non è necessaria dopo la somministrazione di una singola dose di tramadolo.

Fertilità

I dati di post-marketing non suggeriscono effetti del tramadolo sulla fertilità.

Gli studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con l’associazione tramadolo-paracetamolo.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il tramadolo può causare sonnolenza e vertigini, che possono essere aggravate dall’alcool o da altri farmaci ad azione depressiva sul SNC. In tal caso il paziente non deve guidare o utilizzare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente durante gli studi clinici effettuati con l’associazione tramadolo/paracetamolo sono stati nausea, vertigini e sonnolenza, osservati in più del 10% di pazienti.

È stata usata la seguente terminologia per classificare l’incidenza degli effetti indesiderati:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non nota:	Ipoglicemia
Disturbi psichiatrici: Comune:	Stato confusionale, alterazioni dell’umore (ansia, nervosismo, euforia), disturbi del sonno
Non comune:	Depressione, allucinazioni, incubi, amnesia
Raro:	Delirium, farmaco dipendenza

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune:	Capogiri, sonnolenza
Comune:	Cefalea, tremore
Non comune:	Contrazioni muscolari involontarie, parestesia, tinnito
Raro:	Atassia, convulsioni, sincope
Patologie dell’occhio: Raro:	Visione offuscata

Patologie cardiache:

Non comune: Ipertensione, palpitazioni, tachicardia, aritmia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: Nausea

Comune: Vomito, stipsi, bocca secca, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza

Non comune: Disfagia, melena

Patologie epatobiliari:

Non comune: Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: Sudorazione, prurito

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Non comune:

Reazioni cutanee (ad es. rash, orticaria)

Patologie renali e urinarie:

Non comune: Albuminuria, disturbi della minzione (disuria, ritenzione urinaria)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: Brividi, vampate di calore, dolore al torace.

Dati pervenuti da studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco:

Molto raro: Abuso

Sebbene non osservati durante gli studi clinici, non si può escludere la comparsa dei seguenti effetti indesiderati relativi ai singoli componenti tramadolo o paracetamolo:

Tramadolo

Ipotensione posturale, bradicardia, svenimento (collasso). la sorveglianza post-marketing ha rivelato rari casi di alterazioni dell’effetto del warfarin, incluso l’aumento del tempo di protrombina. Casi rari: reazioni allergiche con sintomi respiratori (per esempio dispnea, broncospasmo, difficoltà respiratoria, edema angioneurotico) e reazione anafilattica. Casi rari: alterazione dell’appetito, debolezza muscolare e depressione respiratoria. Dopo somministrazione di tramadolo, potrebbero comparire effetti indesiderati di tipo psichico, con variabilità interindividuale per quanto riguarda intensità e natura (in relazione alla personalità e durata della terapia). Questi effetti comprendono: alterazioni dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia associata ad irrequietezza), dell’attività (generalmente diminuzione, occasionalmente aumento) e delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). È stato segnalato un peggioramento dell’asma anche se non è stata dimostrata una relazione causale con il medicinale. Possono comparire i seguenti sintomi da astinenza, simili a quelli indotti dagli oppioidi: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. I seguenti sintomi sono stati osservati molto raramente dopo brusca sospensione del tramadolo cloridrato e includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.

Paracetamolo

Sono stati segnalati casi molto rari di gravi reazioni cutanee. Gli effetti avversi di paracetamolo sono rari, ma possono comparire sintomi da ipersensibilità incluso eruzione cutanea. Sono stati segnalati casi di discrasia ematica, incluse trombocitopenia e agranulocitosi, ma non necessariamente correlati al paracetamolo. Sono stati osservati numerosi casi che suggeriscono che il paracetamolo possa determinare ipoprotrombinemia quando somministrato contemporaneamente a farmaci warfarino-simili. In altri studi il tempo di protrombinemia non si è modificato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Tramadolo/Paracetamolo è un’associazione fissa di principi attivi. In caso di sovradosaggio, i sintomi possono comprendere segni e sintomi di tossicità da tramadolo, paracetamolo o di entrambi i principi attivi.

Sintomi da sovradosaggio di tramadolo:

In linea di principio, ci si può aspettare che l’intossicazione da tramadolo possa determinare sintomi simili a quelli degli altri farmaci analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi dello stato di coscienza, incluso coma, convulsioni e depressione respiratoria con possibile arresto respiratorio.

Sintomi da sovradosaggio da paracetamolo:

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Il sovradosaggio può essere particolarmente problematico nei bambini. I sintomi durante le prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi dopo 12–48 ore dall’ingestione. Possono comparire alterazioni del metabolismo glucidico e acidosi metabolica. In caso di grave di avvelenamento, l’insufficienza epatica può progredire fino ad encefalopatia, coma e morte. Può svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare anche in assenza di grave danno epatico. Sono state segnalate aritmia cardiaca e pancreatite.

Negli adulti sono possibili danni epatici dopo assunzione di 7,5 – 10 g o più di paracetamolo. Va considerato che eccessive quantità di metabolita tossico si legano in modo irreversibile al tessuto epatico (contrariamente a quanto accade di solito quando vengono ingerite quantità normali di paracetamolo, che sono adeguatamente detossificate dal glutatione).

Trattamento d’emergenza:

Trasferimento immediato in unità specializzata. Mantenimento delle funzioni respiratoria e circolatoria. Prima di iniziare il trattamento è necessario effettuare dopo il sovradosaggio e il prima possibile, un prelievo di sangue per dosare le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e tramadolo ed eseguire, quindi, i test epatici. Eseguire test epatici all’inizio (del sovradosaggio) e ripeterli ogni 24 ore. Si osserva solitamente un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT) che si normalizza dopo una o due settimane. Favorire lo svuotamento gastrico attraverso l’induzione del vomito (se il paziente è cosciente) o con lavanda gastrica. Devono essere intraprese misure di supporto quali la pulizia delle vie aeree e il mantenimento della funzione cardiovascolare. Il naloxone deve essere utilizzato per antagonizzare la depressione respiratoria; le convulsioni possono essere controllate con diazepam. Il tramadolo viene eliminato dal siero solo in minima parte attraverso l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto, in caso di intossicazione acuta da Tramadolo/Paracetamolo, l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono adatte alla disintossicazione.

Il trattamento immediato è essenziale per la gestione dei casi di sovradosaggio da paracetamolo. Nonostante la mancanza di significativa e precoce sintomatologia, il paziente deve essere trasferito urgentemente in ospedale per cure mediche immediate. Se un adulto o un adolescente ha ingerito circa 7,5 g o più di paracetamolo nelle precedenti 4 ore o se un bambino ha ingerito dosi superiori a 150 mg/Kg di paracetamolo, devono essere sottoposti a lavanda gastrica. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo devono essere determinate dopo non meno di 4 ore dall’avvenuto sovradosaggio, al fine di potere valutare il rischio di sviluppo di danni epatici (utilizzando il nomogramma per il sovradosaggio da paracetamolo). Può essere necessaria la somministrazione di metionina per via orale o di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa, che può avere un effetto benefico entro le 48 ore dall’avvenuto sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di NAC è molto più efficace quando inizia entro 8 ore dall’avvenuto sovradosaggio. Comunque, NAC deve essere somministrato anche se sono trascorse più di 8 ore dall’assunzione di dosi eccessive e continuato durante tutta la terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un massivo sovradosaggio. Devono essere disponibili le generali misure di supporto.

Indipendentemente dalla quantità di paracetamolo assunta, NAC, antidoto del paracetamolo, deve essere somministrato per via orale o endovenosa il più presto possibile. Se possibile entro 8 ore dal sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri oppioidi; tramadolo, associazioni, codice ATC: N02AX52

Analgesici

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un agonista puro, non selettivo, dei recettori oppioidi µ, δ e κ, con affinità più elevata per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione della noradrenalina e l’aumento del rilascio della serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo. A differenza della morfina, il tramadolo, nell’ampio intervallo di dosi analgesiche, non deprime la funzione respiratoria. Analogamente, non risulta alterata la motilità gastrointestinale. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata essere pari da 1/10 ad 1/6 di quella della morfina.

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L’esatto meccanismo dell’azione analgesica del paracetamolo è sconosciuto e potrebbe comprendere effetti centrali e periferici.

Tramadolo/Paracetamolo si posiziona al II gradino della scala analgesica della OMS relativa al dolore e deve essere somministrato a seguito di prescrizione medica.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Il tramadolo è somministrato in forma racemica. Sia gli isomeri [-] e [+] del tramadolo che il suo metabolita M1 sono rilevabili nel sangue. Sebbene il tramadolo sia rapidamente assorbito dopo somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto a quelli del paracetamolo.

Dopo somministrazione orale singola di una compressa di tramadolo/paracetamolo (37,5 mg/325 mg), i picchi di concentrazione plasmatica sono pari a 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 4,2 µg/ml (paracetamolo), sono raggiunti, rispettivamente, dopo 1,8 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 0,9 h (paracetamolo). Le emivite medie di eliminazione (t½) sono pari a 5,1/4,7 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 2,5 h (paracetamolo).

Durante studi di farmacocinetica effettuati su volontari sani, non sono state osservate modificazioni cliniche significative dei parametri farmacocinetici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Tramadolo/Paracetamolo rispetto agli stessi parametri dei due principi attivi utilizzati singolarmente.

Assorbimento

Il tramadolo in forma racemica è rapidamente e quasi completamente assorbito, dopo somministrazione orale. La biodisponibilità media assoluta di una dose singola di 100 mg è approssimativamente del 75%. Dopo somministrazioni ripetute, la biodisponibilità aumenta e raggiunge approssimativamente il 90%.

Dopo somministrazione di Tramadolo/Paracetamolo, l’assorbimento orale di paracetamolo è rapido e pressoché completo ed avviene prevalentemente nell’intestino tenue. Il picco della concentrazione plasmatica del paracetamolo viene raggiunto in 1 ora e non è modificato dalla concomitante somministrazione di tramadolo.

La somministrazione orale di una compressa di Tramadolo/Paracetamolo con il cibo non ha significativi effetti sul picco della concentrazione plasmatica o sull’entità dell’assorbimento sia per tramadolo che per paracetamolo, conseguentemente Tramadolo/Paracetamolo può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il tramadolo ha un’alta affinità per i tessuti (Vd, β = 203 ± 40 l). Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%.

Il paracetamolo appare ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti ad eccezione di quello adiposo. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l/Kg. Una piccola porzione (~ 20%) di paracetamolo si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Il tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose è escreta nelle urine immodificata mentre il 60% della dose è escreta sotto forma di metaboliti.

Il tramadolo è trasformato nel metabolita M1 attraverso O -demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP2D6), e nel metabolita M2 attraverso N -demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP3A). M1 viene ulteriormente metabolizzato attraverso N -demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L’emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha attività analgesica ed è più potente della molecola da cui proviene. La concentrazione plasmatica di M1 è molto inferiore a quella del tramadolo ed il contributo all’effetto clinico è improbabile si modifichi a seguito di somministrazioni ripetute.

L'inibizione di uno o di entrambi gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione del tramadolo potrebbe influire sulla concentrazione plasmatica del tramadolo o del suo metabolita attivo.

Il paracetamolo viene prevalentemente metabolizzato nel fegato attraverso 2 principali vie di metabolizzazione epatica: glucuronidazione e sulfazione. La seconda via può essere rapidamente saturata a

Documento reso disponibile da AIFA il 08/07/2021 9

dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio attivo (N -acetilbenzochinonimmina) che, nelle normali condizioni d’uso, viene rapidamente inattivato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine coniugato alla cisteina e all’acido mercapturico. Comunque, in caso di massivo sovradosaggio, la quantità di questo metabolita aumenta.

Eliminazione

Il tramadolo e i suoi metaboliti sono eliminati prevalentemente per via renale. Nell’adulto, l’emivita del paracetamolo è approssimativamente di 2–3 ore. L’emivita è più breve nei bambini e leggermente più lunga nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo è eliminato principalmente a seguito della formazione, dose dipendente, di derivati glucuro- e sulfo- coniugati. Una quantità inferiore al 9% di paracetamolo è escreta immodificata nelle urine. In caso di insufficienza renale, l’emivita di entrambi i componenti è prolungata.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi preclinici con l’associazione fissa (tramadolo e paracetamolo) al fine di valutarne gli effetti carcinogenici o mutageni o i suoi effetti sulla fertilità.

Nella prole di ratti trattati per via orale con l’associazione tramadolo/paracetamolo, non sono stati osservati effetti teratogeni attribuibili al trattamento.

È stato dimostrato che l’associazione tramadolo/paracetamolo è embriotossica e fetotossica nel ratto a dosi tossiche per la madre (50/434 mg/kg tramadolo/paracetamolo), pari, cioè, a 8,3 volte la massima dose terapeutica nell’uomo. Non sono stati osservati effetti teratogeni a questa dose. La tossicità per l’embrione ed il feto determina una diminuzione del peso del feto stesso e un aumento del numero di costole soprannumerarie. Dosi inferiori, che possono causare un effetto tossico meno grave nella madre (10/87 e 25/217 mg/kg tramadolo/paracetamolo) non hanno provocato effetti tossici nell’embrione o nel feto.

I risultati degli studi standard di mutagenesi non hanno rilevato un potenziale rischio genotossico del tramadolo nell’uomo.

I risultati dei test di carcinogenesi non suggeriscono un potenziale rischio del tramadolo nell’uomo.

Studi condotti sugli animali con dosi molto alte di tramadolo, hanno rilevato effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale associati a tossicità materna. La fertilità, la performance riproduttiva e lo sviluppo dei neonati non risultano modificati. Il tramadolo attraversa la barriera placentare. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità sia maschile che femminile.

Numerosi studi hanno evidenziato che paracetamolo, a dosi terapeutiche (cioè non tossiche), non presenta rilevanti rischi genotossici.

Studi a lungo termine in ratti e topi non hanno evidenziato effetti cancerogeni rilevanti per i dosaggi non epatotossici di paracetamolo.

Studi sugli animali e la grande esperienza clinica dimostrano che non vi sono evidenze di tossicità a livello riproduttivo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Amido pre-gelatinizzato

Amido di mais

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Cellulosa microcristallina (Avicel PH 102)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Opadry giallo 03K82345 (Ipromellosa 6 cPs (E464), titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferro giallo (E172))

6.2. incompatibilità

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Documento reso disponibile da AIFA il 08/07/2021

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

20 compresse rivestite con film.

Blister in PVC bianco opaco-PVdC/Alluminio o in PVC/Alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046703017 – „37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister Pvc-Pvdc/Al

046703029 – „37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister Pvc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 8 Febbraio 2019