TOBRAMICINA ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

1. denominazione del medicinale

Tobramicina Aristo 300 mg/5 ml soluzione per nebulizzatore

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 5 ml contiene 300 mg di tobramicina in dose singola. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per nebulizzatore.

Soluzione limpida, di colore giallino, priva di particelle visibili. pH 4,0 – 5,0

Osmolalità: 150–200 mOsm / kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento a lungo termine dell’infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa in pazienti a partire dai 6 anni di età affetti da fibrosi cistica (FC).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Tobramicina Aristo è destinato all’uso tramite inalazione e non è per uso parenterale.

Posologia

La dose raccomandata per adulti e bambini è pari ad una fiala due volte al giorno per 28 giorni. L’intervallo tra le dosi deve essere il più vicino possibile a 12 ore e non inferiore a sei ore. Dopo 28 giorni di trattamento, i pazienti devono interrompere la terapia con Tobramicina Aristo per i successivi 28 giorni. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia attiva, seguito da 28 giorni di sospensione del trattamento.

Il dosaggio non è stabilito in base al peso. Tutti i pazienti devono ricevere una fiala di Tobramicina Aristo (300 mg di tobramicina) due volte al giorno.

Studi clinici controllati, condotti per un periodo di sei mesi utilizzando il regime di dosaggio di seguito riportato, hanno mostrato che il miglioramento della funzione polmonare è stato mantenuto al di sopra del valore iniziale nel corso del periodo di sospensione di 28 giorni.

Regime di dosaggio di Tobramicina Aristo negli studi clinici controllati

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La sicurezza e l’efficacia sono state valutate per la gestione a lungo temine dell’infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa in studi controllati e in aperto per un periodo fino a 96 settimane (12 cicli), ma non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 6 anni, in pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 25% o >75% del previsto, oppure nei pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con Tobramicina Aristo deve essere continuato su base ciclica fino a quando il medico ritenga che il paziente tragga benefici clinici dall’inclusione di Tobramicina Aristo nel regime di trattamento. Nel caso in cui si verificasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultati microbiologici indicanti resistenza al medicinale in vitro non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Ci sono dati insufficienti in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con compromissione renale

Non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio di tobramicina. Si prega di fare anche riferimento alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4 ed alle informazioni sull’escrezione nel paragrafo 5.2.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dal momento che la tobramicina non è metabolizzata per via epatica, non è previsto un effetto della compromissione epatica sull’esposizione alla tobramicina.

Pazienti dopo trapianto d’organo

Non esistono dati adeguati per l’uso di tobramicina in pazienti dopo trapianto d’organo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tobramicina nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un’inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile PARI LC PLUS con un compressore adeguato (tasso di rilascio del medicinale 6,6 mg/min; rilascio del medicinale totale 110,7 mg; diametro aerodinamico della mediana di massa (D50) 3,3; deviazione standard geometrica 2,3 µm; frazione di particelle fini 66,7%). Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4–6 l/min e/o una contropressione di 110–217 kPa. Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore. Tobramicina Aristo viene inalato mentre il paziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il proprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessità clinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che vengano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine tobramicina.

Massima dose giornaliera tollerata

La dose massima giornaliera tollerata di tobramicina non è stata stabilita.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi aminoglicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze generali

Per informazioni relative alla somministrazione nel corso della gravidanza e dell’allattamento vedere il paragrafo 4.6.

Tobramicina Aristo deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta, uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina

La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti con disfunzione uditiva o renale nota o sospetta. Se in un paziente in trattamento con tobramicina si manifestasse oto- o nefrotossicità, la terapia con tobramicina deve essere interrotta finché la concentrazione sierica non scenda al di sotto di 2 μg/ml.

La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti in trattamento concomitante con una terapia di aminoglicosidi per via parenterale (o altri medicinali che possono influenzare l’escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato.

La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata solo attraverso il prelievo di sangue da vena e non dalla raccolta di sangue mediante puntura di un dito, poiché non è un metodo di dosaggio validato. Si è osservato che la contaminazione della cute delle dita a seguito della preparazione e nebulizzazione di tobramicina può portare a misurazioni erroneamente aumentate dei livelli sierici del medicinale. Questa contaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima del test.

Broncospasmo

Il broncospasmo può insorgere con l’inalazione di medicinali ed è stato riportato in seguito all’assunzione di tobramicina nebulizzata. La prima dose di Tobramicina Aristo deve essere somministrata sotto controllo medico, usando un broncodilatatore prenebulizzazione, se questo fa già parte del trattamento in atto per il paziente. Il FEV1 deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente che non riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto in un’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza di broncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore può indicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica il trattamento con Tobramicina Aristo deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nel modo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari

Tobramicina Aristo deve essere usato con grande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari quali parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità

Sebbene la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non vi è stata evidenza di nefrotossicità negli studi clinici con tobramicina inalatoria. Il prodotto va usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono essere monitorate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con grave disfunzione renale, creatinina serica > 2 mg/dl (176,8 μmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici.

L’attuale prassi clinica suggerisce che la funzionalità renale di base deve essere valutata. I livelli di urea e creatinina vanno rivalutati ogni 6 cicli completi di terapia con Tobramicina Aristo (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina”.

Ototossicità

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In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenterale è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri. Nel corso della terapia con tobramicina, nell’ambito di studi clinici controllati, non si è verificata ototossicità, misurata in base alla comparsa di perdita di udito o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze dopo la commercializza­zione, alcuni pazienti, con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi somministrati per via endovenosa, hanno manifestato perdita di udito. I pazienti con perdita di udito hanno riportato di frequente tinnito. Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzione uditiva nel corso della terapia con tobramicina. Nei pazienti con un rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessario considerare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’inizio della terapia con tobramicina. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo di ototossicità.

Si deve esercitare cautela quando tobramicina è prescritto a pazienti con disfunzione uditiva o vestibolare nota o sospetta. I medici devono considerare una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a rischio aumentato di disfunzione uditiva.

Se il paziente riferisce tinnito o perdita di udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamenti audiologici.

Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina”.

Emottisi

L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L’uso di Tobramicina Aristo nei pazienti affetti da emottisi grave in atto è consentito solamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia.

Resistenza microbica

Negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con tobramicina hanno mostrato un aumento delle Concentrazioni Minime Inibitorie di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1)

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione con tobramicina.

Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno assunto tobramicina contemporaneamente a dornase alfa, β agonisti, corticosteroidi inalatori ed altri antibiotici antipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversi simili a quelli del gruppo di controllo.

L’uso concomitante e/o sequenziale di Tobramicina Aristo con altri medicinali potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti. Tobramicina Aristo non deve essere somministrato contemporaneamente a furosemide, urea o mannitolo endovenoso.

Altri medicinali che sono stati segnalati per aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono: Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità); Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Tobramicina Aristo non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza e dell’allattamento, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza

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Non esistono dati adeguati sull’uso di tobramicina somministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando vengono raggiunte alte concentrazioni sistemiche in una donna gravida. Se Tobramicina Aristo viene usato nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane incinta nel corso della terapia con Tobramicina Aristo, è necessario informarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno. Non è noto se la somministrazione di Tobramicina Aristo determini concentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione della tobramicina nel latte materno.

A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione della tobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con Tobramicina Aristo.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base delle reazioni avverse del medicinale riportate, è da considerarsi improbabile la possibilità che tobramicina influenzi la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 effetti indesideratisono stati condotti con tobramicina soluzione nebulizzata due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo in 520 pazienti con fibrosi cistica di età variabile da 6 a 63 anni.

Gli eventi avversi più comunemente riportati (≥ 10%) negli studi controllati verso placebo con tobramicina soluzione nebulizzata sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, mal di testa, dolore al torace, alterato colore dell’espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso.

La maggior parte degli eventi sono stati riportati con frequenze simili o maggiori nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti trattati con tobramicina soluzione nebulizzata; rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con tobramicina soluzione nebulizzata rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con tobramicina soluzione nebulizzata rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l’interruzione del trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a tobramicina soluzione nebulizzata (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità).

Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con medicinale attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente.

La Tabella 1 fornisce l’incidenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle riportate con un’incidenza ≥ 2% per pazienti in trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento tobramicina soluzione nebulizzata e valutate come correlate al medicinale in ≥ 1% dei pazienti.

Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre viene anche fornita per ciascuna reazione avversa la corrispondente categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), inclusi casi isolati.

Poiché la durata di esposizione a tobramicina soluzione nebulizzata è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l’incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentare; tuttavia l’incidenza di disfonia è sembrata diminuire. Complessivamente l’incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA è diminuita con l’aumentare dell’esposizione a tobramicina soluzione nebulizzata: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione.

Reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non è sempre possibile stabilire in modo realistico la frequenza o la relazione causale con l’esposizione al medicinale.

Afonia, disgeusia

Perdita di udito

Broncospasmo, dolore orofaringeo

Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea

Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di prolungato o concomitante utilizzo di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita di udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine.

In caso di ingestione accidentale di tobramicina, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale integro.

In caso di somministrazione per errore di Tobramicina Aristo per via endovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/o blocco neuromuscolare e danno renale.

La tossicità acuta deve essere trattata interrompendo immediatamente la somministrazione di Tobramicina Aristo ed eseguendo esami di basse della funzionalità renale. Le concentrazioni di tobramicina nel siero possono essere utili per controllare il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio deve essere considerata la possibilità di interazioni farmacologiche, con alterazioni nell’eliminazione di Tobramicina Aristo o altri medicinali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici Aminoglicosidici, codice ATC: J01GB01

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce principalmente interferendo con la sintesi di proteine, causando così l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, la progressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la morte della cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle che svolgono un’azione inibitoria.

I breakpoints di sensibilità stabiliti per la somministrazione parenterale della tobramicina non sono appropriati nella somministrazione del medicinale per via aerosolica.

L’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) possiede un’azione inibitoria sull’attività biologica locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Ciò richiede concentrazioni nell’escreato di tobramicina somministrata tramite aerosol da dieci a venticinque volte superiori alla Concentrazione Minima Inibente (MIC), rispettivamente per la soppressione della crescita e per l’attività battericida di P. aeruginosa. In studi clinici controllati, nel 97% dei pazienti che hanno assunto tobramicina soluzione nebulizzata, le concentrazioni nell’escreato sono risultate 10 volte maggiori della più alta MIC per la P. aeruginosa proveniente dai pazienti e nel 95% dei pazienti che hanno ricevuto tobramicina soluzione nebulizzata le concentrazioni sono risultate 25 volte superiori alle MIC più elevate. Nella maggioranza dei pazienti, i cui ceppi coltivati presentano valori di MIC al di sopra del breakpoint parenterale, si ottengono comunque benefici clinici.

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In assenza dei breakpoints di sensibilità convenzionali per la via di somministrazione nebulizzata, è necessario usare cautela nel definire gli organismi come sensibili o non sensibili alla tobramicina nebulizzata. Tuttavia gli studi clinici con tobramicina soluzione nebulizzata hanno mostrato che un referto microbiologico indicativo di resistenza al medicinale in vitro non aveva precluso necessariamente un beneficio clinico per il paziente.

La maggior parte dei pazienti con isolati di P. aeruginosa con MICs per la tobramicina < 128 μg/ml prima del trattamento hanno presentato una migliorata funzione polmonare in seguito al trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata. Nei pazienti con un isolato di P. aeruginosa con una MICs ≥ 128 μg/ml prima del trattamento, è meno probabile il manifestarsi di una risposta clinica. Tuttavia, negli studi controllati in confronto con placebo, sette su 13 pazienti (54%) che hanno acquisito isolati con MICs ≥ 128 μg/ml nel corso dell’uso di tobramicina soluzione nebulizzata hanno presentato una migliorata funzione polmonare. Nel corso dell’intera durata di 96 settimane degli studi di estensione, la MIC50 di tobramicina per P. aeruginosa è aumentata da 1 a 2 μg/ml e la MIC90 è aumentata da 8 a 32 μg/ml.

In base a dati in vitro e/o a esperienze ottenute nell’ambito di studi clinici, è possibile supporre che gli organismi associati a infezioni polmonari nella FC rispondano alla terapia con tobramicina soluzione nebulizzata nel modo seguente:

Il trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata nell’ambito di studi clinici ha fatto rilevare un piccolo ma chiaro aumento delle Concentrazioni Inibitorie Minime di tobramicina, amikacina e gentamicina per isolati di P. aeruginosa testati. Ogni 6 mesi aggiuntivi di trattamento hanno prodotto un aumento incrementale di ampiezza simile a quello osservato nei 6 mesi degli studi controllati. Il meccanismo di resistenza all’aminoglicoside più prevalente osservato negli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da FC cronica è l’impermeabilità, definita come una perdita generale di suscettibilità a tutti gli aminoglicosidi. P. aeruginosa isolati da pazienti con FC hanno anche mostrato di avere una resistenza adattativa agli aminoglicosidi caratterizzata da un ritorno alla sensibilità quando viene sospeso l’antibiotico.

Non ci sono evidenze che pazienti trattati fino a 18 mesi con tobramicina soluzione nebulizzata abbiano un più alto rischio di acquisire B. cepacia , S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto a pazienti non trattati con tobramicina soluzione nebulizzata. Specie di Aspergillus sono state più frequentemente rilevate nell’espettorato di pazienti che hanno ricevuto tobramicina soluzione nebulizzata; tuttavia una sequela clinica come l’Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA) è stata riportata raramente e con frequenza simile al gruppo di controllo.

I dati clinici di sicurezza e di efficacia nei bambini di età < di 6 anni sono insufficienti.

In uno studio di sicurezza e di efficacia non controllato in aperto, 88 pazienti con FC (37 pazienti tra 6 mesi e 6 anni di età, 41 pazienti tra 6 e 18 anni di età e 10 pazienti sopra i 18 anni di età) con prima infezione da P. aeruginosa (non cronica), sono stati trattati per 28 giorni con tobramicina soluzione nebulizzata. Dopo 28 giorni, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 per interrompere il trattamento (n=45) o per ricevere un ulteriore trattamento di 28 giorni (n=43).

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L’obiettivo primario consisteva nel tempo medio alla recidiva da P. aeruginosa (qualsiasi ceppo) che era rispettivamente di 26,1 e 25,8 mesi per i gruppi di 28 giorni e 56 giorni. Si è riscontrato che il 93% ed il 92% dei pazienti era libero dall’infezione di P. aeruginosa 1 mese dopo la fine del trattamento rispettivamente nei gruppi di 28 giorni e 56 giorni. Non è approvato l’uso di tobramicina soluzione nebulizzata con un regime di dosaggio superiore a 28 giorni di trattamento continuo.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, 51 pazienti di età compresa tra 3 mesi e meno di 7 anni con diagnosi confermata di fibrillazione atriale e colonizzazione precoce con P. aeruginosa (definita come: prima cultura generale positiva o prima coltura positiva dopo almeno 1 anno di storia di colture negative) sono stati trattati con tobramicina 300 mg/5 ml o placebo, entrambi inalati attraverso un nebulizzatore (PARI LC Plus®) due volte al giorno per 28 giorni. I pazienti che sono stati trattati con terapia anti-pseudomonale nell'anno precedente sono stati esclusi. Un totale di 26 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tobramicina e 25 pazienti a placebo. L’obiettivo primario era basato sulla percentuale di pazienti esenti dalla colonizzazione di P. aeruginosa valutata mediante coltura di espettorato/tampone faringeo dopo il completamento di un periodo di trattamento di 28 giorni che era dell'84,6% (22 su 26 pazienti) per il gruppo tobramicina e del 24% (6 su 25 pazienti) per il gruppo placebo (p<0,001). La frequenza, il tipo e la gravità degli eventi avversi osservati nei bambini di età inferiore a 7 anni erano coerenti con il profilo di sicurezza noto della tobramicina.

L’uso della tobramicina è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Due studi clinici con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, a gruppi paralleli della durata di 24 settimane (Studio 1 e Studio 2) sono stati condotti in pazienti con fibrosi cistica con P. aeruginosa per supportare la registrazione iniziale avvenuta nel 1999. Questi studi avevano arruolato 520 soggetti che avevano un valore basale di FEV1 compreso tra il 25% e il 75% del valore normale previsto. Erano stati esclusi i pazienti di età inferiore a sei anni o che avevano un valore di creatinina al basale >2 mg/dl o coloro nei quali era stata isolata nell’espettorato Burkholderia cepacia. In questi studi clinici, 258 pazienti sono stati trattati con tobramicina soluzione nebulizzata in regime ambulatoriale mediante l’uso di un nebulizzatore riutilizzabile manuale PARI LC PLUS™ con un compressore DeVilbiss® Pulmo-Aide®.

In ogni studio, i pazienti trattati con tobramicina soluzione nebulizzata hanno manifestato un miglioramento significativo della funzionalità polmonare e una significativa riduzione del numero di unità formanti colonie (CFUs, Colony-forming units) di P.aeruginosa nell’espettorato durante i periodi di trattamento. Il FEV1 medio si è mantenuto sopra il basale nei 28 giorni di interruzione del trattamento, sebbene si sia abbastanza invertito nella maggior parte dei casi. La densità batterica dell’espettorato è ritornata al valore basale durante i periodi di interruzione. Riduzioni della densità batterica dell’espettorato sono state più piccole in ogni ciclo successivo.

I pazienti trattati con tobramicina soluzione nebulizzata in media hanno avuto esperienza di meno giorni di ospedalizzazione e hanno richiesto meno giorni di terapia antibiotica per via parenterale anti-Pseudomonas rispetto ai pazienti in placebo.

Nelle estensioni in aperto degli studi 1 e 2, sono stati coinvolti 396 pazienti sui 464 che hanno completato uno dei due studi in doppio cieco della durata di 24 settimane. In totale 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La percentuale di declino della funzionalità polmonare è stata significativamente più bassa dopo l’inizio della terapia con tobramicina soluzione nebulizzata rispetto a quanto osservato nei pazienti in trattamento con placebo. Nel modello di regressione la pendenza stimata del declino della funzionalità polmonare è stata –6,52% durante il trattamento in cieco con placebo e –2,53% durante il trattamento con tobramicina soluzione nebulizzata (p=0,0001).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

La tobramicina è una molecola cationica polare che non attraversa facilmente le membrane epiteliali. Si stima che l’esposizione sistemica alla tobramicina dopo l’inalazione di tobramicina soluzione nebulizzata derivi dall’assorbimento polmonare della frazione di dose erogata ai polmoni poiché la tobramicina non è assorbita in misura apprezzabile quando somministrata per via orale. La biodisponibilità di tobramicina soluzione nebulizzata può variare a causa delle differenze individuali nel funzionamento del nebulizzatore e nella patologia delle vie aeree.

Concentrazioni nell’escreato

Dieci minuti dopo l’inalazione della prima dose di 300 mg di tobramicina soluzione nebulizzata, la concentrazione media della tobramicina nell’escreato è stata pari a 1,237 μg/g (range: da 35 a 7,414 μg/g). La tobramicina non si accumula nell’escreato; dopo 20 settimane di terapia con tobramicina soluzione nebulizzata, la concentrazione media della tobramicina nell’escreato 10 minuti dopo l’inalazione è stata pari a 1,154 μg/g (range: da 39 a 8,085 μg/g). È stata osservata una forte variabilità delle concentrazioni della tobramicina nell’escreato. Due ore dopo l’inalazione, le concentrazioni nell’escreato sono diminuite fino a raggiungere approssimativamente il 14% dei livelli di tobramicina misurati 10 minuti dopo l’inalazione.

Concentrazioni nel siero

La concentrazione media della tobramicina nel siero 1 ora dopo l’inalazione di una dose singola di 300 mg di tobramicina soluzione nebulizzata da parte di pazienti affetti da FC è stata pari a 0,95 μg/ml (range: sotto il limite di quantificazione [BLQ] – 3,62 μg/ml). Dopo 20 settimane di terapia a regime con tobramicina soluzione nebulzzata la concentrazione media della tobramicina nel siero 1 ora dopo il dosaggio è stata pari a 1,05 μg/ml (range: BLQ – 3,41 μg/ml). A confronto: il picco delle concentrazioni dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare di una dose singola di tobramicina da 1,5 a 2 mg/kg normalmente ha un range da 4 a 12 µg/ml.

Distribuzione

A seguito della somministrazione di tobramicina soluzione nebulizzata, la tobramicina rimane concentrata principalmente nelle vie aeree. Meno del 10% della tobramicina si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

La tobramicina non viene metabolizzata ed è escreta principalmente immodificata nelle urine.

Eliminazione

L’eliminazione della tobramicina somministrata tramite inalazione non è stata studiata.

A seguito della somministrazione endovenosa la tobramicina viene eliminata principalmente attraverso la filtrazione glomerulare del farmaco immodificato. L’apparente emivita terminale della tobramicina nel siero dopo l’inalazione di una dose singola di 300 mg è stata di 3 ore in pazienti con fibrosi cistica.

Ci si aspetta che la funzionalità renale sia influenzata dall’esposizione alla tobramicina, tuttavia non sono disponibili dati su pazienti con creatinina sierica di 2 mg/dl (176,8 μmol/l) o superiore o azoto ureico nel sangue (BUN) di 40 mg/dl o superiore perchè non sono stati inclusi negli studi clinici.

Probabilmente la tobramicina che non viene assorbita dopo la somministrazione di tobramicina soluzione nebulizzata viene eliminata principalmente con l’espettorato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici rivelano che il principale rischio per gli esseri umani, basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità o tossicità della riproduzione, consiste in nefro e ototossicità. Negli studi di tossicità per dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzioni vestibolari/co­cleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici di tobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili tramite inalazione alla dose clinicamente raccomandata.

Studi di cancerogenesi con tobramicina inalata non hanno aumentato l’incidenza di qualsiasi varietà di tumore. La tobramicina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in una batteria di test di genotossicità.

Non sono stati effettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicina somministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocute durante l’organogenesi della dose di 100 mg/kg/die nel ratto e della massima dose tollerata 20 mg/kg/die nel coniglio, non si e rivelata teratogena. La teratogenicità non puo essere valutata a più alte dosi (uguali o maggiori di 40 mg/kg/die) per via parenterale nel coniglio poichè queste hanno provocato tossicità materna e aborto. Durante gli studi non clinici di tossicità riproduttiva con tobramicina non è stata valutata l’ototossicità nella prole. Tenendo conto dei dati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità (ad esempio ototossicità) a livelli di esposizione prenatale.

La somministrazione sottocutanea di tobramicina fino a 100 mg/kg non ha influenzato il comportamento dell’accoppiamento o causato compromissione della fertilità nei ratti maschi o femmine.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossido di sodio

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

3 anni.

Una volta tolti dal frigorifero, o nel caso un frigorifero non sia disponibile, i sacchetti contenenti Tobramicina Aristo (intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25°C per un periodo massimo di 28 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Tobramicina Aristo viene fornito in fiale monodose da 5 ml di polietilene a bassa densità. Una confezione contiene un totale di 56 fiale compresi 8 sacchetti sigillati in alluminio. Ogni sacchetto contiene 7 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Tobramicina Aristo è una preparazione acquosa sterile, non pirogena, monouso. Poiché è priva di conservanti, il contenuto dell’intera fiala deve essere usato immediatamente dopo l’apertura e la soluzione non utilizzata deve essere scartata. Le fiale aperte non devono mai essere conservate per un loro riutilizzo. L’eventuale prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straβe 8–10

13435 Berlino

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n: 046040010 – „300 MG/5 ML SOLUZIONE PER NEBULIZZATORE“ 56 FIALE DA 5

ML IN LDPE

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}