Tiorfanor 175 mg compresse rivestite con film – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tiorfanor 175 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 175 mg di racecadotril.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 139,6 mg (0,4 mmol) di lattosio anidro pari a 144,1 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco senza marchio.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tiorfanor è indicato per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti quando il trattamento causale non è possibile.

Se il trattamento causale è possibile, racecadotril può essere somministrato come trattamento complementare.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Solo per adulti:

Il primo giorno: assumere subito una compressa in qualsiasi momento della giornata, a seguire, in base al momento della prima assunzione, fino a un massimo di 2 compresse distribuite nell'arco della giornata, considerando nelle 2 compresse anche la prima compressa assunta subito. L'assunzione deve avvenire preferibilmente prima dei pasti.

I giorni seguenti: una compressa al mattino e una alla sera, ovvero 2 compresse al giorno, preferibilmente prima dei pasti

Il trattamento deve essere continuato fino alla produzione di due evacuazioni normali.

Il trattamento non deve superare i 7 giorni.

Popolazioni speciali:

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di racecadotril 175 mg compresse rivestite con film nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati. Devono essere usate delle formulazioni di racecadotril più adatte, quali granulato in bustine, indicate per l’uso nei pazienti pediatrici.

Anziani:

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica o renale.

Modo di somministrazione

Via orale. Deglutire con un bicchiere d’acqua

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

La somministrazione di Tiorfanor 175 mg non modifica i consueti regimi di reidratazione e le misure dietetiche.

La presenza di feci ematiche o purulente e di febbre può essere indicativa della presenza di batteri invasivi responsabili della diarrea o della presenza di altre patologie gravi.

Inoltre, racecadotril non è stato sperimentato su pazienti con diarrea associata agli antibiotici, pertanto, racecadotril non deve essere somministrato in presenza di tali condizioni.

La diarrea cronica non è stata sufficientemente studiata con questo medicinale.

Nei pazienti con vomito prolungato si può verificare una riduzione della biodisponibilità.

Compromissione renale ed epatica:

Ci sono dati limitati in pazienti con compromissione renale o epatica. Questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Eccipienti:

Questo medicinale contiene 139,6 mg (0,4 mmol) di lattosio anidro. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ipersensibilità:

E’ stata riportata la comparsa di reazioni cutanee in seguito all’uso del prodotto. Nella maggior parte dei casi esse sono di entità lieve e non richiedono alcun trattamento ma in alcuni casi possono essere gravi, persino fatali. La relazione con racecadotril non può essere completamente esclusa. Quando si verificano reazioni cutanee gravi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

E’stata riportata la comparsa di ipersensibilità/angioedema in pazienti che assumevano racecadotril. Ciò si può verificare in qualunque momento nel corso della terapia

Si può verificare angioedema del viso, delle estremità, delle labbra e delle mucose.

Se si verifica angioedema associata a ostruzione delle vie aeree superiori, quali lingua, glottide e/o laringe, si deve ricorrere immediatamente a una terapia di emergenza.

La somministrazione di racecadotril deve essere interrotta e il paziente deve essere posto sotto stretto controllo medico e monitorato in maniera appropriata e continua fino a risoluzione completa e duratura dei sintomi. Racecadotril non dovrebbe essere somministrato di nuovo.

Angioedema da bradichinina:

Racecadotril o alcune classi terapeutiche possono causare una reazione vascolare come l’angioedema del viso e del collo, come risultato dell’inibizione della degradazione della bradichinina.

Gli esiti dell’angioedema possono essere talvolta fatali, a causa dell’ostruzione delle vie aeree. L’angioedema può manifestarsi indipendentemente da un’associazione simultanea di questi farmaci, se il paziente è stato precedentemente esposto a uno dei due prodotti. Sarà necessario indagare con l’anamnesi la comparsa di questo effetto e determinare la necessità di questo tipo di associazione.

L’associazione di racecadotril con alcuni medicinali che aumentano la concentrazione di bradichinina, in particolare gli inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) (ad es. perindopril e ramipril) aumenta il rischio di causare angioedema da bradichinina (vedere paragrafo 4.5).

Pertanto, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con racecadotril in pazienti che assumono inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR):

In associazione al trattamento con racecadotril sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di DRESS, il racecadotril deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato DRESS associato all'uso di racecadotril, il trattamento con racecadotril non deve essere mai ripreso in questi pazienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Farmaci, bradichinina e angioedema

Alcuni farmaci o alcune classi di farmaci possono causare una reazione vascolare come l’angioedema del viso e del collo, come risultato dell’inibizione della degradazione della bradichinina. I farmaci coinvolti più frequentemente sono gli ACE inibitori (ad es. perindopril e ramipril), e in misura minore: antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ad es. candesartan, irbesartan), immunosoppressori mTORi, farmaci antidiabetici della classe della gliptina, racecadotril, estramustina, sacubitril e alteplase ricombinante.

Le conseguenze dell'angioedema a volte possono essere fatali, a causa dell'ostruzione delle vie aeree. L'angioedema può verificarsi indipendentemente da un’associazione simultanea di questi farmaci, se il paziente è stato precedentemente esposto ad entrambi i farmaci. Dovrebbe essere indagata una storia di questo effetto e valutata la necessità di tale combinazione.

Associazioni non raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4)

+ Altri farmaci che provocano angioedema da bradichinina (vedere paragrafo Farmaci, bradichinina e angioedema)

Altri

Nell’uomo, il trattamento congiunto con racecadotril e loperamide o nifuroxazide non modifica la cinetica di racecadotril.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di racecadotril nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, fertilità, sviluppo embrio-fetale, nascita del bambino/parto o sviluppo postnatale. Tuttavia, dato che non sono disponibili studi clinici specifici, racecadotril non deve essere somministrato a donne in gravidanza

Allattamento:

Data la mancanza di informazioni sull’escrezione di racecadotril nel latte umano, Tiorfanor 175 mg non deve essere somministrato a donne in allattamento.

Fertilità:

Gli studi sulla fertilità condotti con racecadotril su ratti maschi e femmine dimostrano l’assenza di conseguenze sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Racecadotril non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sono disponibili dati relativi a studi clinici condotti su 2193 pazienti adulti affetti da diarrea acuta trattati con racecadotril e 282 trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati di seguito elencati si sono manifestati più frequentemente con racecadotril rispetto al placebo o sono stati segnalati durante la vigilanza post-marketing.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate sono presentate nella tabella sottostante e sono elencate secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi esse sono classificate in base alla frequenza. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è stata definita usando la convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In associazione al trattamento con racecadotril sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti sono state somministrate dosi singole superiori a 2 g, pari a 20 volte la dose terapeutica, e non sono stati descritti effetti dannosi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidiarroici. Codice ATC: A07XA04

Racecadotril è un profarmaco che deve essere idrolizzato nel suo metabolita attivo tiorfan, che è un inibitore dell’encefalinasi, un enzima peptidasi della membrana cellulare situato in vari tessuti, in particolare nell’epitelio dell’intestino tenue.

Questo enzima contribuisce all’idrolisi dei peptidi esogeni ed endogeni, quali le encefaline.

Racecadotril protegge le encefaline dalla degradazione enzimatica, prolungando così la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche nell’intestino tenue e riducendo l’ipersecrezione.

Racecadotril è un principio attivo antisecretorio intestinale puro. Esso determina una riduzione dell’ipersecrezione intestinale dell’acqua e degli elettroliti indotta dalla tossina colerica o dallo stato infiammatorio, e non ha effetti sull’attività secretoria basale. Racecadotril svolge una rapida attività antidiarroica, senza alterare il tempo di transito intestinale.

Racecadotril non determina una distensione addominale. Nel corso del suo sviluppo clinico, racecadotril ha causato l’insorgenza di stipsi secondaria in una percentuale di pazienti paragonabile a quella riscontrata con la somministrazione di placebo.

In caso di somministrazione orale, l’attività si esplica esclusivamente a livello periferico, senza effetti sul sistema nervoso centrale.

Uno studio cross-over randomizzato ha dimostrato che racecadotril 100 mg alla dose terapeutica (1 capsula) o a una dose più elevata (4 capsule) non induce il prolungamento dell’intervallo QT/QTc in 56 volontari sani (al contrario della moxifloxacina, usata come controllo).

Efficacia clinica:

In 2 studi clinici randomizzati (P05-12 e P04-02), sono state messe a confronto le compresse di racecadotril 175 mg rivestite con film, somministrate due volte al giorno (T=175, n_totale= 227), con le capsule da 100 mg, somministrate tre volte al giorno (C100, n_totale=229), nel trattamento della diarrea acuta degli adulti.

Nello studio P05-12, il numero medio di scariche nelle ultime 24 ore prima dell’inclusione è stato di 5 nel gruppo trattato con T175 (n= 117) e di 5.5 in quello trattato con C100 (n= 118). La durata media degli episodi di diarrea fino all’inclusione è stata, rispettivamente nei due gruppi di trattamento, di 29.5 e 29.3 ore.

Nello studio P04-02, il numero medio di scariche nelle ultime 24 ore prima dell’inclusione è stato di 5.2 nel gruppo trattato con T175 (n= 110) e di 5.3 in quello trattato con C100 (n= 111). La durata media degli episodi di diarrea fino all’inclusione è stata, rispettivamente nei due gruppi di trattamento, di 32.6 e 31.3 ore.

La seguente tabella riporta, per ciascuno studio e per ciascun trattamento, il numero medio di scariche diarroiche (NSD, variabile principale) e la durata media degli episodi di diarrea (DMD), dall’inclusione fino alla guarigione.

E’ stata eseguita una metanalisi sui due studi effettuati: rispetto a un numero medio basale di scariche diarroiche (NSD), rilevato nelle ultime 24 ore prima dell’inclusione, di 5,96, il NDS osservato dall’inclusione fino alla guarigione è stato di 4, nei pazienti trattati con T175 (n_totale= 227), e di 6 nei pazienti trattati con C100 (n_totale= 229) (differenza = -2.0 [p25-p75:- 3,21, -0,78] (P<0.001). La mediana della durata degli episodi di diarrea (MDD), dall’inclusione alla guarigione, è stata rispettivamente di 20 ore (T175) e di 26 ore (C100) con un rischio relativo T175/C100 di 0,73 [95% CI: 0,60-0,88], p=0,001). La diarrea si è quindi risolta più rapidamente nei pazienti trattati con T175 rispetto a quelli trattati con C100.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Racecadotril è rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale. L’esposizione allo stato stazionario è paragonabile all’esposizione in seguito alla somministrazione di una singola dose.

Benché la biodisponibilità del racecadotril non venga alterata dal cibo, il picco di attività viene ritardato di circa un’ora e mezza.

Distribuzione

Nel plasma, dopo la somministrazione a volontari sani di una dose orale di racecadotril marcato C-14, la concentrazione di racecadotril nel sangue era più di 200 volte superiore di quella delle cellule ematiche e quella nel plasma 3 volte superiore di quella dell’intero sangue. Il farmaco non si è quindi legato alle cellule ematiche a livelli significativi. La distribuzione di radiocarbonio in altri tessuti corporei era moderata, come indicato dal volume medio apparente di distribuzione nel plasma di 66,4 L/kg.

Il novanta percento del metabolita attivo di racecadotril, tiorfan=(RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina.

Le proprietà farmacologiche di racecadotril non sono modificate dalla ripetizione della dose o dalla somministrazione negli anziani.

La durata e l’entità dell’effetto di racecadotril sono dose-dipendenti. Il picco d’inibizione dell’encefalinasi plasmatica viene raggiunto in circa 2 ore e corrisponde a un’inibizione del 75% con una dose di 100 mg. Con una dose di 100 mg, la durata dell’inibizione dell’encefalinasi plasmatica è di circa 8 ore.

Biotrasformazione

L’emivita di racecadotril, calcolata come inibizione dell’encefalinasi plasmatica, è di circa 3 ore. Racecadotril viene rapidamente idrolizzato in tiorfan (RS)-N-(1- osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, il metabolita attivo, a sua volta trasformato in metaboliti inattivi identificati come sulfossido di S-metiltiorfan, S-metiltiorfan, acido propionico 2-metanosulfinilmetile e acido propionico 2-metilsulfanilmetile, tutti formatisi con un’esposizione sistemica al farmaco progenitore superiore al 10%.

Sono stati rilevati e quantificati altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci.

La somministrazione ripetuta di racecadotril non causa accumuli nell’organismo.

I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inibiscono le principali isoforme enzimatiche CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19 a livelli clinicamente rilevanti.

I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfan e i quattro principali metaboliti inattivi non inducono le isoforme enzimatiche CYP (famiglia 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famiglia 1A, 2E1) e gli enzimi coniugati UGT a livelli clinicamente rilevanti.

Racecadotril non altera i legami proteici delle sostanze attive fortemente legate alle proteine, quali tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina.

Nei pazienti con insufficienza epatica [cirrosi, classe B della classificazione di Child-Pugh], il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Tmax e T½ analoghi e valori di Cmax (-65%) e AUC (-29%) inferiori a quelli riscontrati nei soggetti sani.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 11-39 ml/min), il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Cmax (-49%) inferiori e valori di AUC (+16%) e T½ superiori a quelli riscontrati nei volontari sani (clearance della creatinina >70 ml/min).

Nella popolazione pediatrica, i risultati farmacocinetici sono simili a quelli della popolazione adulta, con il Cmax raggiunto 2 ore e 30 minuti dopo la somministrazione. Non si rilevano accumuli in seguito a dosi multiple somministrate ogni 8 ore, per 7 giorni.

Escrezione

Racecadotril viene eliminato sottoforma di metaboliti attivi e inattivi. L’escrezione avviene principalmente per via renale (81,4%) e, in misura di molto inferiore, per via fecale (8% circa). La via polmonare non risulta significativa (meno dell’1% della dose).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità cronica di 4 settimane su scimmie e cani, rilevanti per la durata del trattamento nell’uomo, non indicano alcun effetto a dosi fino a 1250 mg/kg/giorno e 200 mg/kg, corrispondenti rispettivamente a margini di sicurezza di 625 e 62 (rispetto all’uomo).

Racecadotril non si è dimostrato immunotossico nei topi trattati con racecadotril fino a 1 mese. Esposizioni più prolungate (1 anno) nelle scimmie hanno mostrato infezioni generalizzate e ridotte risposte anticorpali alle vaccinazioni alla dose di 500 mg/kg/giorno e assenza di infezione/immunodepressione alla dose di 120 mg/kg/giorno. Parimenti, in cani trattati con 200 mg/kg/giorno per 26 settimane sono variati alcuni parametri di infezione/immunitari. La loro rilevanza clinica non è nota: vedere paragrafo 4.8

Non sono stati riscontrati effetti mutageni o clastogeni di racecadotril nei test standard in vitro e in vivo.

Non sono stati effettuati test sulla cancerogenicità con racecadotril poiché il farmaco è previsto per trattamenti a breve termine.

La tossicità riproduttiva e dello sviluppo (studi su fertilità e sviluppo embrionale precoce, sviluppo prenatale e postnatale compresa la funzione materna, sviluppo embrionale-fetale) non ha rivelato effetti speciali per racecadotril.

Altri effetti preclinici (per esempio, anemia aplastica grave, aumento della diuresi, chetonuria, diarrea) sono stati osservati esclusivamente in caso di esposizione considerata sufficientemente superiore all’esposizione massima prevista per l’uomo. La loro rilevanza clinica non è nota.

Altri studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato effetti nocivi di racecadotril sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sulla funzione respiratoria.

Negli animali, racecadotril ha determinato un aumento degli effetti della butilscopolamina sul transito intestinale e dell’effetto anticonvulsivo della fenitoina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere:

Lattosio monoidrato

Calcio carmelloso

Idrossipropilcellulosa

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Magnesio stearato

Rivestimento:

Opadray bianco (polivinil alcool, titanio diossido, macrogol 3350, talco).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

3, 6 o 12 compresse rivestite con film (2 blister da 6 compresse) (blister di PVC-PVDC/ Alluminio).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

BIOPROJET PHARMA

115, rue d’Aboukir

75002 Parigi

FRANCIA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046299018 - "175 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

046299020 - "175 Mg Compresse Rivestite Con Film" 3 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

046299032 - "175 Mg Compresse Rivestite Con Film" 6 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 26/10/2007

Data del rinnovo più recente: 26/10/2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO