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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tigeciclina Accord 50 mg polvere per soluzione per infusione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino da 5 mL di Tigeciclina Accord contiene 50 mg di tigeciclina. Dopo la ricostituzione, 1 mL contiene 10 mg di tigeciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione (polvere per infusione).

Polvere o tavoletta di colore arancio.

4.

4.1

Tigeciclina Accord è indicato negli adulti e nei bambini a partire dagli otto anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI), escluse le infezioni del piede diabetico (vedere il paragrafo 4.4);

infezioni complicate intra-addominali (cIAI).

Tigeciclina Accord deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui altri antibiotici alternativi non siano adeguati (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La dose raccomandata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5–

14 giorni.

La durata della terapia dipende dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età)

Tigeciclina Accord deve essere usato esclusivamente per il trattamento di pazienti di almeno 8 anni di età dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.

Bambini da 8 a < 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

Adolescenti da 12 a < 18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5–14 giorni.

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Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B).

In pazienti (inclusi soggetti pediatrici) con compromissione della funzionalità epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per verificare la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione della funzionalità renale o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tigeciclina Accord nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tigeciclina Accord non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa della decolorazione dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione

Tigeciclina è somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo da 30 a 60 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici tigeciclina deve essere somministrata preferibilmente tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili a tigeciclina.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections , cSSTI), infezioni complicate intra-addominali (complicated intra-abdominal infections , cIAI), infezioni del piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, è stato riscontrato un più alto tasso di mortalità in pazienti trattati con tigeciclina rispetto al trattamento di confronto. Le cause di questo dato rimangono sconosciute, ma non possono essere escluse una minore efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci di confronto.

Superinfezione

In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per verificare la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una esito più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di superinfezioni. Se viene identificato, dopo l’inizio della terapia con tigeciclina, un focolaio di

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infezione al di fuori del cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata.

Anafilassi

Reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Insufficienza epatica

Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene possa verificarsi insufficienza epatica nei pazienti in trattamento con tigeciclina dovuta a co-morbidità latente o a trattamenti concomitanti, deve essere considerato un possibile contributo di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8).

Antibiotici della classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alla classe di antibiotici delle tetracicline. Tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico ematico (blood urea nitrogen , BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite

Pancreatite acuta, che può essere severa, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione al trattamento con tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere valutata in pazienti che assumono tigeciclina e sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati segnalati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere considerata nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite.

Patologie concomitanti

Vi è esperienza limitata sull’utilizzo di tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti.

Negli studi clinici sulle cSSTI, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con tigeciclina è stata cellulite (58,6 %), seguita da ascessi maggiori (24,9 %). Non sono stati arruolati pazienti con patologie concomitanti severe, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante). È stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (25,8 %), malattia vascolare periferica (10,4 %), abuso di sostanze per via endovenosa (4,0 %) e infezione da HIV (1,2 %). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4 %). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che tigeciclina era meno efficace del farmaco di confronto, quindi, tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1).

Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3 %), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come colecistite complicata (9,6 %), perforazione dell’intestino (9,6 %), ascesso intra-addominale (8,7 %), perforazione di ulcera gastrica o duodenale (8,3 %), peritonite (6,2 %) e diverticolite complicata (6,0 %). Di questi pazienti, il 77,8 % aveva peritonite chirurgicamente evidente. Vi era un numero limitato

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di pazienti con patologie gravi concomitanti, come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II >15 (3,3 %) o con ascessi multipli intra-addominali chirurgicamente evidenti (11,4 %). Vi è esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6 %). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti.

Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando tigeciclina viene somministrata in pazienti gravi con cIAI secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8).

L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica di tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale di tigeciclina. Pertanto, i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente.

Se tigeciclina è somministrata con anticoagulanti, si devono eseguire un’analisi del tempo di protrombina o altri idonei test di coagulazione ai fini del monitoraggio dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli antibatterici, il cui grado di severità può variare da lieve a rischioso per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di qualunque antibatterico (vedere paragrafo 4.8).

L’utilizzo di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).

I risultati di studi condotti su ratti trattati con tigeciclina hanno evidenziato una colorazione anormale delle ossa. Se viene utilizzata durante la dentizione, tigeciclina può essere associata a una colorazione anormale permanente dei denti negli esseri umani (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di almeno 8 anni di età è molto limitata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa.

Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici tigeciclina deve essere somministrata preferibilmente per infusione della durata di 60 minuti.

Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.

Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri coagulativi ed ematologici, i valori di amilasi e lipasi.

Tigeciclina Accord non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché tigeciclina può essere associata a una colorazione anormale permanente dei denti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

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La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarin (dose singola di 25 mg) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance di R-warfarin e S-warfarin rispettivamente del 40% e 23%, ed un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione può risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Tuttavia, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), si devono monitorare attentamente i pertinenti test di coagulazione quando tigeciclina è co-somministrata con anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Warfarin non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina.

Tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto, non si prevede che la clearance di tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme di CYP450. In vitr o tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Ai dosaggi raccomandati tigeciclina non ha influenzato il tasso o la quantità di assorbimento né la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. Digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando tigeciclina è somministrata con digossina.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun antagonismo tra tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

L’uso concomitante di antibiotici con contraccettivi orali può rendere i contraccettivi orali meno efficaci.

Sulla base di uno studio in vitro tigeciclina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad esempio, ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad esempio, rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica di tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tigeciclina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche tigeciclina può indurre difetti permanenti sui denti (colorazione anormale e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti nell’utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto di otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4).

Tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina.

Allattamento

Non è noto se tigeciclina/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina/me­taboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con tigeciclina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Tigeciclina non ha avuto effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento nei ratti a esposizioni fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sulla AUC. Nelle femmine dei ratti non sono stati registrati effetti

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correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale a esposizioni fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si possono verificare capogiri e questo può avere effetti sulla guida di veicoli e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4 è stato pari a 2.393.

Negli studi clinici le reazioni avverse più comuni correlate al medicinale sono state nausea reversibile (21 %) e vomito (13 %), che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1–2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità lieve o moderata.

Le reazioni avverse segnalate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing, sono inserite nella tabella di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Effetti di classe degli antibiotici

Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Crescita eccessiva di organismi non sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe delle tetracicline

La classe degli antibiotici delle glicilcicline è strutturalmente simile alla classe degli antibiotici delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudo tumori cerebrali, pancreatite ed azioni anti-anaboliche che hanno portato ad un aumento del BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

Se usata durante la dentizione, tigeciclina può essere associata a una permanente colorazione anormale dei denti (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse severe correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con tigeciclina (7,1 %) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3 %). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con tigeciclina (2,2 %) rispetto ai pazienti trattati con farmaci di confronto (1,1 %).

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Valori anomali di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina sono stati segnalati più frequentemente nel periodo post-terapia, rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia.

In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI) si è verificato decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto.

Popolazione pediatrica

Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi non è stato osservato alcun dato di sicurezza nuovo o inaspettato con tigeciclina.

In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata esaminata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini con età compresa tra 8 e 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere coerente a quello degli adulti.

La sicurezza di tigeciclina è stata anche oggetto di indagine in uno studio di farmacocinetica multi-dose ascendente, in aperto, condotto su 58 bambini con età compresa tra 8 e 11 anni con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite comunitaria (n=19). Il profilo delle reazioni avverse da tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere coerente a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non è disponibile alcuna informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg di tigeciclina per 60 minuti in volontari sani ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. Tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa dall’emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA12

Meccanismo d’azione

Tigeciclina, un antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l’entrata delle molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l’incorporazione dei residui di aminoacido nelle catene di allungamento dei peptidi.

In generale, tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus , ed Escherichia coli.

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Meccanismo di resistenza

Tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l’efflusso. È stata dimostrata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati aminociclina-resistenti appartenenti alle Enterobacteri­aceae dovuta alle pompe di efflusso multi drug resistance (MDR). Non vi è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.

Tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di Pseudomonas aeruginosa.

I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili a tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteri­aceae. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all’Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso AdeABC.

Breakpoint

I breakpoint della concentrazione minima inibente stabiliti dal Comitato europeo sui test della sensibilità antibatterica (EUCAST) sono di seguito riportati:

Staphylococcus spp S ≤0,5 mg/L e R >0,5 mg/L

Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S ≤0,25 mg/L e R > 0,5 mg/L

Enterococcus spp. S ≤0,25 mg/L e R > 0,5 mg/L

Enterobacteri­aceae S ≤1(∧) mg/L e R >2 mg/L

(∧) Tigeciclina ha una diminuita attività in vitro su Proteus, Providencia e Morganella spp.

Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto, non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori in eccesso di 2 mg/L di tigeciclina.

Vi è un’esperienza limitata sull’efficacia clinica di tigeciclina contro gli enterococchi. Tuttavia, negli studi clinici le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni severe. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus gruppo* (compresi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus )

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Streptococcus pyogenes

Streptococchi gruppo Viridans

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Anaerobi

Clostridium perfringens †

Peptostreptococ­cus spp.†

Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Gruppo Bacteroides fragilis †

I dati di efficacia mostrati sopra devono essere considerati con cautela in quanto in questo studio era consentito l’uso di antibiotici concomitanti. Inoltre, occorre prendere in considerazione anche il ridotto numero di pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100 % di biodisponibilità.

Distribuzione

Il legame di tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro varia da circa il 71 % all’89 % alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/mL). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti. Nei ratti a cui sono state somministrate dosi singole o multiple di 14C-tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l’esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo stato stazionario variava dai 500 ai 700 L (da 7 a 9 L/kg), indicando che tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.

Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che tigeciclina possa attraversare la barriera ematoencefalica negli umani.

Biotrasformazione

In media, si stima che meno del 20 % di tigeciclina venga metabolizzato prima dell’escrezione. In volontari maschi sani, a seguito della somministrazione di 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero di tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una delle 6 isoforme del CYP P450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 per inibizione competitiva. Tigeciclina, inoltre, non ha mostrato NADPH-dipendenza nell’inibizione dei cCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l’assenza di una inibizione basata sul meccanismo di questi enzimi.

Eliminazione

Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di 14C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, mentre il 33% è escreto nelle urine. In generale, la via primaria di eliminazione per tigeciclina è l’escrezione biliare di tigeciclina non modificata. La glucoronizzazione e l’escrezione urinaria di tigeciclina non modificata sono vie di eliminazione secondarie.

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La clearance totale di tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. Tigeciclina mostra un’eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista un’alta variabilità interindividuale.

Studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che tigeciclina non inibisce il flusso di digossina, suggerendo che tigeciclina non è un inibitore della P-gp. Questa informazione in vitro è coerente con la mancanza di effetto di tigeciclina sulla clearance di digossina osservata nello studio di interazione farmacologica in vivo come descritto sopra (vedere paragrafo 4.5).

Sulla base di uno studio in vitro su una linea cellulare che sovraesprime la P-gp, tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. Il potenziale contributo del trasporto mediato da P-gp sulla disponibilità in vivo di tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad esempio, ketoconazolo o ciclosporina) o induttori della P-gp (ad esempio, rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Tuttavia, la clearance sistemica di tigeciclina è risultata ridotta del 25 % e del 55 % e l’emivita di tigeciclina aumentava del 23 % e del 43 % in pazienti con compromissione della funzionalità epatica rispettivamente moderata o severa (Child Pugh B e C) (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità renale

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min, n=6). Nella compromissione della funzionalità renale di grado severo, l’AUC è stata del 30 % più alta rispetto ai soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive a livello di farmacocinetica nei soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tigeciclina è stata esaminata in due studi. Il primo studio ha arruolato bambini di età compresa tra 8 e 16 anni (N=24) che hanno ricevuto dosi singole di tigeciclina (0,5, 1 o 2 mg/kg fino a una dose massima rispettivamente di 50 mg, 100 mg e 150 mg) con somministrazione endovenosa per 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età compresa tra 8 e 11 anni che hanno ricevuto dosi multiple di tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore con somministrazione endovenosa per 30 minuti. In questi studi la dose di carico non è stata somministrata. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella sotto riportata:

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L’analisi farmacocinetica di popolazione di entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata della clearance di tigeciclina in bambini di almeno 8 anni di età. Un regime di dosaggio di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per i bambini di età compresa tra 8 e <12 anni, e di 50 mg ogni 12 ore per gli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni probabilmente comporterebbe esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con il regime di dosaggio approvato.

In questi studi sono stati osservati in diversi bambini valori di Cmax superiori rispetto ai pazienti adulti. Di conseguenza, occorre prestare attenzione alla velocità di infusione di tigeciclina nei bambini e negli adolescenti.

Sesso

Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. È stato stimato che l’AUC era maggiore del 20 % nelle donne rispetto agli uomini.

Razza

Non vi sono state differenze nella clearance di tigeciclina basate sulla razza.

Peso

La clearance, la clearance normalizzata in relazione al peso e l’AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso > 125 kg. L’AUC è stata del 24% più bassa nei pazienti con un peso > 125 kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con peso uguale o maggiore di 140 kg.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera nell’uomo basata sull’AUC rispettivamente in ratti e in cani. Queste alterazioni si sono dimostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.

Una colorazione anormale delle ossa, risultata non reversibile, è stata osservata nei ratti dopo due settimane di trattamento.

I risultati di studi sugli animali indicano che tigeciclina attraversa la placenta ed è presente nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli. Tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. Nei ratti tigeciclina non ha avuto effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione fino a 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull'AUC. Nelle femmine di ratto non sono stati registrati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo la somministrazione fino a 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull'AUC.

I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata tigeciclina marcata con C indicano che tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti in allattamento. In linea con la limitata biodisponibilità orale di tigeciclina, a seguito di esposizione tramite latte materno, l’ esposizione sistematica a tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati è limitata o assente.

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale carcinogenico di tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità con tigeciclina sono risultati negativi.

Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni 14 volte e 3 volte superiori la dose giornaliera nell’uomo basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.

Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Maltosio monoidrato

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

6.2 incompatibilità

I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a tigeciclina attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni endovenose che potrebbero causare un incremento del pH al di sopra di 7.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Soluzione ricostituita: è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 6 ore ad una temperatura di 20–25 °C. Da un punto di vista microbiologico, questo prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non somministrato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi specificati sopra in relazione alla stabilità chimica e fisica durante l’uso.

Soluzione diluita: è stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 24 ore ad una temperatura di 20–25 °C e per 48 ore ad una temperatura di 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, questo prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non somministrato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi specificati sopra in relazione alla stabilità chimica e fisica durante l’uso.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro chiaro (10 mL, vetro di tipo I) chiusi con tappo in gomma bromobutilica grigia e sigillo a pressione in alluminio. Confezioni da 1 o 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con 5,3 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) per infusione, di soluzione di destrosio 50 mg/mL (5 %) per infusione, o di soluzione di Ringer lattato per infusione per ottenere una concentrazione di 10 mg/mL di tigeciclina. Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non è solubilizzato. In seguito, 5 mL della soluzione ricostituita

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devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 mL o a un altro contenitore idoneo per l’infusione (ad esempio, un flacone di vetro).

Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 mL o in altro contenitore idoneo per l’infusione (ad esempio, un flacone di vetro).

Nota: il flaconcino contiene un’eccedenza del 6 %. Pertanto, 5 mL di soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg di principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all’arancio; se così non fosse, la soluzione deve essere eliminata. Prima della somministrazione, i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare l’eventuale presenza di materiale corpuscolare e alterazione del colore (ad esempio, verde o nero).

Tigeciclina deve essere somministrata per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y. Se la stessa linea endovenosa è utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di tigeciclina con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) per infusione o con una soluzione di destrosio 50 mg/mL (5 %) per infusione. L’iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con tigeciclina e con l’eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2).

Questo medicinale è solo per somministrazione singola; il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %), soluzione per infusione di destrosio 50 mg/mL (5 %) e soluzione per infusione di Ringer lattato.

Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilità di tigeciclina diluita in una soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione è stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, Ringer lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/ta­zobactam (formulazione con EDTA), cloruro di potassio, propofol, ranitidina cloridrato, teofillina, e tobramicina.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcellona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1394/001 (10 fiale)

EU/1/19/1394/002 (1 fiala)

9. data della prima autorizzazione

Data della prima autorizzazione

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA)

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 21/05/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Regno Unito

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Lutomierska 50,

95–200, Pabianice, Polonia

Laboratori Fundació Dau

C/ C, 12–14 Pol. Ind.

Zona Franca, Barcellona, 08040, Spagna

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2)

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE