Riassunto delle caratteristiche del prodotto - TIBOLONE GENERIC PARTNERS
1. denominazione del medicinale
Tibolone Generic Partners 2,5 mg compresse
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 2,5 mg di tibolone.
Eccipiente con effetto noto:
Ogni compressa contiene approssimativamente 84,32 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa.
Compressa di colore bianco-biancastro, circolari con superficie piatta e bordo smussato, non rivestite, con inciso “TO su 2” su un lato e lisce sull’altro lato. Diametro approssimativo: 6.00±0.20 mm.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa. Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (vedere anche paragrafo 5.1).Per tutte le donne, la decisione di prescrivere Tibolone Generic Partners deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni, si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La posologia è una compressa al giorno.
Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4).
Al trattamento con Tibolone Generic Partners non deve essere aggiunto un progestinico.
Le donne che manifestano menopausa spontanea devono iniziare il trattamento almeno 12 mesi dopo l’ultimo ciclo mestruale naturale. In caso di menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento con Tibolone Generic Partners può iniziare immediatamente.
Prima di iniziare il trattamento con Tibolone Generic Partners deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell’ambito della TOS che al di fuori di essa, per escludere una malignità (vedere paragrafo 4.3).
Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Tibolone Generic Partners deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente. Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato-continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento.
Una compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore. In questo caso, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto.
La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia da rottura e spotting.
Anziani
Non è necessario un aggiustamento della dose negli anziani.
Popolazione pediatrica
Non c’è un uso rilevante di Tibolone Generic Partners nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Uso orale. Le compresse devono essere deglutite con un po’ d’acqua o un’altra bevanda, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora.
4.3 controindicazioni
Gravidanza e allattamento Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. carcinoma endometriale) Sanguinamento genitale non diagnosticato Iperplasia endometriale non trattata Tromboembolia venosa in atto o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4) Anamnesi di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio) Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 Porfiria
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, Tibolone Generic Partners deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e Tibolone Generic Partners deve essere continuato solo fino a quando i benefici siano superiori ai rischi.
Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei
fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità.
L’evidenza riguardante il rischio associato con TOS o con tibolone nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS o tibolone deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
– Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico o infermiere ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito “Cancro della mammella”). Indagini cliniche, inclusa un’appropriata diagnostica per immagini, ad es. la mammografia, devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Tibolone Generic Partners:
– Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
– Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
– Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella
– Ipertensione
– Epatopatie (es. adenoma epatico)
– Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
– Colelitiasi
– Emicrania o cefalea (grave)
– Lupus eritematoso sistemico
– Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)
Epilessia Asma Otosclerosi
Indicazioni pe
Il trattamento seguenti casi:
sospensione del trattamento
essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei
Ittero o deterioramento della funzione epatica Aumento significativo della pressione arteriosa Nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico – GravidanzaIperplasia dell’endometrio e carcinoma
I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto Tibolone Generic Partners nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere anche paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della3
Documento reso disponibile da AIFA il 01/10/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
durata d’uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio.Cancro della mammella
L’evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall’uso ed è aumentato con la durata dell’assunzione, tornando invece ai valori di base nell’arco di qualche anno (al massimo cinque), dopo l’interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.8. Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practice Research Database (GPRD). Una TOS, specialmente un trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità di immagini mammografiche che può interferire sulla investigazione del tumore alla mammella.Cancro dell’ovaio
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici, che diventa manifesto entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa.
Alcuni altri studi, incluso lo studio “Women’s Health Initiative” (WHI), suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio “Million Women Study”, il rischio relativo di cancro dell’ovaio con l’uso di tibolone era simile al rischio associato ad altri tipi di TOS.
Tromboembolia venosa
La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3–3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso. Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesita (BMI>30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo postoperatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un’immobilizzazione prolungata deve seguire gli interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4–6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente. In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto e ‘grave’ (ad es., carenze di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o tibolone sono controindicati. Le donne che sono già in terapia anticoagulante richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o tibolone. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).Patologia cardiaca coronarica (CAD)
Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone.
Ictus ischemico
Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età.Altre condizioni
Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. L’uso di Tibolone Generic Partners non è previsto a scopo contraccettivo. Il trattamento con Tibolone Generic Partners mostra una marcata diminuzione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da –16,7% con la dose di 1,25 mg a –21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDLC sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni. Il trattamento con Tibolone Generic Partners provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Tibolone Generic Partners riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante. L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Poiché Tibolone Generic Partners può aumentare l’attività fibrinolitica del sangue, esso può aumentare l’effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con il warfarin. Pertanto, l’uso simultaneo di
Tibolone Generic Partners e anticoagulanti deve essere effettuato con cautela; soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Tibolone Generic Partners. Se necessario, si deve modificare la dose di warfarin.
C’è un’informazione limitata sulle interazioni farmacocinetiche con tibolone. Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica del midazolam substrato 3A4 del citocromo P450. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un’interazione con altri substrati CYP3A4.
I composti induttori del CYP3A4 quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico.
Preparati medicinali a base di erbe contenti l’erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici tramite il CYP3A4. Dal punto di vista clinico un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione dell’effetto e a variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Tibolone Generic Partners è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Tibolone Generic Partners, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non vi sono dati clinici sull’impiego di Tibolone Generic Partners nelle donne in gravidanza.
Studi negli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana è sconosciuto.
Allattamento
Tibolone Generic Partners è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Negli studi sugli animali, Tibolone Generic Partners ha esercitato un’attività anti-fertilità in virtù delle sue proprietà ormonali.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono noti effetti del Tibolone Generic Partners sulla vigilanza e sulla concentrazione.
4.8 effetti indesiderati
Questa sezione descrive gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4.079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di Tibolone Generic Partners (1,25 o 2,5 mg) e 3.476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con Tibolone Generic Partners rispetto al placebo.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune >1%,<10% | Non comune >0.1%,<1% | Raro >0.01%,<0.1% |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Edema | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore al basso addome | Fastidio |
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| addominale | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Crescita anormale dei capelli | Acne | Prurito** |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Secrezione vaginale Ispessimento della parete dell’endometrio Emorragia postmenopausale Dolorabilità mammaria Prurito genitale Candidiasi vaginale Emorragia vaginale Dolore pelvico Displasia della cervice Secrezione genitale Vulvovaginite | Fastidio mammario Infezione fungina Micosi della vagina Dolore del capezzolo | |
| Esami diagnostici | Aumento del peso corporeo Striscio cervicale anormale* |
* Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con Tibolone Generic Partners rispetto al placebo.
* * Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. La categoria di frequenza è stata stimata in base a rilevanti studi clinici.
Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono:
vertigini, eruzione cutanea, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi del visus (compresa la visione offuscata), depressione, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalità epatica.
Cancro della mammella
Nelle donne che assumevano una terapia combinata estrogeno-progestinico per più di 5 anni è riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella.Aumento del rischio nelle utilizzatrici di soli estrogeni e tibolone è sostanzialmente più basso rispetto a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogeno-progestinico.
Il livello del rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS).anni di uso
| Fascia di età (anni) | Ulteriori casi per 1.000 che non hanno mai usato la TOS per un periodo di 5 anni*2 | Rapporto del rischio & 95%IC# | Ulteriori casi per 1.000 che hanno usato la TOS per un periodo di anni 5 (95%IC) |
| TOS a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia combinata estrogeno-progestinico | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
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| Tibolone | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,3 | 3 (0–6) |
| #Rapporto del rischio globale. Il rapporto del rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata di uso. | |||
Rischio di cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con l’utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 ogni 1000 donne con l’utero che non usano TOS o tibolone.
Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell’endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro dell’endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1.773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell’endometrio diagnosticati nel gruppo trattato con Tibolone Generic Partners (n=1.746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0,8 casi addizionali di cancro dell’endometrio ogni 1.000 donne che in questo studio hanno usato il Tibolone Generic Partners per un anno (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall’età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4. Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di Tibolone Generic Partners (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80 %) era di tipo ischemico. Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall’età. Pertanto, l’incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50–59 anni e 11 per 1.000 donne di 60– 69 anni di età. Per le donne che usano Tibolone Generic Partners per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50–59 anni e 13 per 1.000 donne di 60–69 anni. Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione al trattamento con estrogeni ed estrogeni più progestinici:– Cancro dell’ovaio
L’uso a lungo termine di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di ricevere una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Nello studio “Million Women Study” di 5 anni con TOS si è verificato 1 caso aggiuntivo su 2500 utilizzatrici. Questo studio ha mostrato che il rischio relativo di cancro dell’ovaio con tibolone era simile al rischio derivante da altri tipi di TOS.
Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.
Nello studio “Million Women Study”, l’assunzione per 5 anni di tibolone ha prodotto 1 caso aggiuntivo su 2.500 donne trattate (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di tromboembolismo venoso
· La TOS è associata ad un aumento di 1,3–3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono riportati i risultati degli studi WHI:
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| Tabella 3 Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV o | ltre 5 anni di uso | ||
| Fascia di età (anni) | Incidenza per 1.000 donne nel braccio placebo oltre 5 anni | Rapporto del rischio & 95%IC | Ulteriori casi per 1.000 che utilizzatrici di TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni*4 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3–10) |
| Terapia combinata estrogeno-progestinico | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
| 4* Studio nelle donne prive di utero | |||
Rischio di cardiopatia coronarica
– Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno-progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c’è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c’è con altra TOS.
Rischio di ictus ischemico
– Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall’età o dalla durata d’uso ma poiché il rischio di base è strettamente età-dipendente, il rischio complessivo di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4.).
– L’uso del solo estrogeno o di una terapia combinata estrogeno + progestinico è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo di ictus sistemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso di una TOS.
– Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha mostrato un aumento di 2,2 volte del rischio di ictus in donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2249) rispetto al placebo (13/2257). La maggioranza degli ictus (80%) erano ischemici.
– Il rischio base di ictus è strettamente età dipendente. Così, l’incidenza di base per un periodo superiore a 5 anni è stato stimato essere 3 per 1.000 donne di età pari a 50–59 anni e 11 per 1.000 donne di età pari a 60–69 anni.
– Per le donne che usano tibolone per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi atteso è pari a 4 per 1.000 utilizzatrici di età pari a 50–59 anni e 13 per 1000 utilizzatrici di età pari a 60–69 anni.
Tabella 4 Studio combinato WHI – Rischio aggiuntivo di ictus con un uso superiore a 5 anni
| Fascia di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo oltre 5 anni | Rapporto del rischio & 95%IC | Ulteriori casi per 1.000 che utilizzatrici di TOS oltre 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1–1,6) | 3 (1–5) |
Altre reazioni averse riportate in associazione al trattamento estrogeno/progestinico
– Colecistopatie
– Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
– Demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
La tossicità acuta del tibolone negli animali è molto bassa perciò non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici qualora più compresse vengano assunte simultaneamente; nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle femmine, sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri estrogeni, codice ATC: G03 CX01
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di Tibolone Generic Partners. Due di questi metaboliti (3α -OH-tibolone e 3β -OH-tibolone) possiedono un’attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero- Δ4 del tibolone) possiede un’attività progestinica ed androgenica.
Tibolone Generic Partners sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in post menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Tibolone Generic Partners previene la perdita di tessuto osseo conseguente a menopausa ed ovariectomia.
Efficacia e sicurezza clinica
Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico– Sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento.
Effetti sull’endometrio e sul profilo di sanguinamento– Ci sono state segnalazioni di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio in pazienti trattate con Tibolone Generic Partners (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
– Amenorrea è stata riportata nell’88% delle donne che usano 2,5 mg di Tibolone Generic Partners dopo 12 mesi di trattamento. Emorragia da rottura e/o spotting è stata riportata nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell’11,6% delle donne dopo 11–12 mesi di uso.
Prevenzione dell’osteoporosi– Il deficit estrogenico in menopausa è associato ad un aumentato turnover del metabolismo osseo e ad una riduzione della massa ossea. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo interruzione della TOS la massa ossea si riduce con una velocità simile a quella osservata nelle donne non trattate.
– Nello studio LIFT, Tibolone Generic Partners ha ridotto il numero delle donne (età media 68 anni) con nuove fratture vertebrali rispetto al placebo, durante i tre anni di trattamento (ITT: Tibolone Generic Partners verso placebo odds ratio 0,57; 95% CI [0,42, 0,78]).
– Dopo 2 anni di trattamento con Tibolone Generic Partners (2,5 mg), l’aumento della densità minerale ossea nella colonna lombare (BMD) è stata del 2,6±3,8%. La percentuale delle donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 76%. Un secondo studio ha confermato questi risultati.
– Tibolone Generic Partners (2,5 mg) ha mostrato anche effetti sulla BMD dell’anca. In uno studio, l’incremento dopo 2 anni è stato dello 0,7±3,9% al collo del femore e 1,7±3,0% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata del 72,5%. Un secondo studio ha mostrato che l’incremento dopo 2 anni era di
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/10/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
1,3±5,1% al collo del femore e 2,9±3,4% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata dell’84,7%.
Effetti sul seno– Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con Tibolone Generic Partners rispetto a placebo.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e biotrasformazione
Dopo somministrazione orale, il tibolone è rapidamente e ampiamente assorbito. Il consumo di cibo non ha effetti significativi sull’entità dell’assorbimento.
A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici del Δ4-isomero sono molto bassi. Pertanto, non è possibile determinare alcuni dei parametri di farmacocinetica. I livelli del picco plasmatico dei metaboliti 3-alfa-OH e 3-beta-OH sono più alti ma non vi è accumulo.
Tabella 5 Parametri farmacocinetici di Tibolone Generic Partners (2,5 mg)
| Tibolone | Metabolita 3α-OH | Metabolita 3β-OH | Δ4-isomero | |||||
| DS | DM | DS | DM | DS | DM | DS | DM | |
| C max (ng/ml) | 1,37 | 1,72 | 14,23 | 14,15 | 3,43 | 3,75 | 0,47 | 0,43 |
| C average | -- | -- | -- | 1,88 | -- | -- | -- | -- |
| Tmax (h) | 1,08 | 1,19 | 1,21 | 1,15 | 1,37 | 1,35 | 1,64 | 1,65 |
| T1/2(h) | -- | -- | 5,78 | 7,71 | 5,87 | -- | -- | -- |
| C min (ng/ml) | -- | -- | -- | 0,23 | -- | -- | -- | -- |
| AUC0–24 (ng/ml.h) | -- | -- | 53,23 | 44,73 | 16,23 | 9,20 | -- | -- |
DS = dose singola; DM = dose multipla
Eliminazione
L’escrezione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte solfati). Parte del composto somministrato è escreto con le urine, ma la maggior parte viene eliminato attraverso le feci.
Altre popolazioni speciali
I parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono risultati indipendenti dalla funzionalità renale.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi sugli animali il tibolone ha mostrato attività anti-fertilità ed embriotossica, in virtù delle proprie caratteristiche ormonali. Il tibolone non è risultato teratogenico nel topo e nel ratto; esso ha mostrato un potenziale teratogenico nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo il tibolone non si è mostrato genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della cistifellea), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.
6. informazioni farmaceutiche
Documento reso disponibile da AIFA il 01/10/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.1 elenco degli eccipienti
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Magnesio Stearato
Ascorbil palmitato
Lattosio anidro
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Le compresse di Tibolone Generic Partners sono confezionate in blister composti da una pellicola trasparente di polivinilcloruro e un foglio di alluminio. Sono disponibili le seguenti confezioni: Confezioni da 1 e 3 blister da 28 compresse e confezioni da 2 e 3 blister da 10 compresse.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
STRIDES PHARMA (CYPRUS) Limited
Themistokli Dervi 3, Julia House
Nicosia 1066
Cipro (CY)
8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
045530019 – „2,5 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Pvc/Al
045530021 – „2,5 Mg Compresse“ 84 Compresse In Blister Pvc/Al
045530033 – „2,5 Mg Compresse“ 20 Compresse I n Blister Pvc/Al
045530045 – „2,5 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Pvc/Al