TIARTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

TIARTAN 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene eprosartan mesilato equivalente a 600 mg di eprosartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 43,3 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di forma allungata, di colore giallo chiaro.

La compressa riporta la dicitura 5147 su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale. Tiartan 600 mg/12,5 mg è indicato nel trattamento dei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’eprosartan utilizzato da solo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata è di una compressa di Tiartan 600 mg/12,5 mg una volta al giorno, da assumere al mattino. Il passaggio dalla monoterapia con eprosartan alla combinazione fissa può essere preso in considerazione dopo 8 settimane di stabilizzazione della pressione arteriosa.

Tiartan 600 mg/12,5 mg può essere assunto con o senza cibo.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, anche se per questa popolazione sono disponibili solo informazioni limitate.

Popolazione pediatrica

Dato che nei bambini non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Tiartan 600 mg/12,5 mg, non è raccomandata la somministrazione nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.

Insufficienza epatica

Dal momento che l’esperienza con eprosartan mesilato in pazienti con insufficienza epatica è limitata, nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata l’uso di Tiartan non è raccomandato. Tiartan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min).

Tiartan è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni di ipersensibilità all’idrocloro­tiazide sono più probabili in pazienti con anamnesi di allergia inclusa ipersensibilità ai derivati sulfonamidici.

Pazienti a rischio di compromissione renale

Alcuni pazienti la cui funzione renale è dipendente da una attività continuata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con insufficienza cardiaca grave [classificazione NYHA: classe IV], stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale di un rene singolo) sono a rischio di sviluppare oliguria e/o azotemia progressiva e raramente insufficienza renale acuta durante la terapia con ACE-inibitori. È più probabile che questi eventi si verifichino in pazienti trattati in concomitanza con un diuretico. Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, quali l’eprosartan, non hanno avuto un’adeguata esperienza terapeutica per determinare se vi è un rischio simile di sviluppare una compromissione della funzione renale in tali pazienti suscettibili. La funzione renale deve essere controllata regolarmente, perché c’è un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in questi pazienti.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione renale e trapianto renale

Quando l’associazione eprosartan/idro­clorotiazide deve essere somministrata a pazienti con compromissione renale, la funzione renale, il livello sierico di potassio e gli acidi urici devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con eprosartan/idro­clorotiazide e ad intervalli durante il corso della terapia. Se si nota un peggioramento delle funzioni renali durante la terapia, il trattamento con eprosartan/idro­clorotiazide deve essere rivalutato (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con funzione renale compromessa può verificarsi azotemia associata all’idrocloro­tiazide.

Non si ha esperienza con Tiartan 600 mg/12,5 mg in pazienti sottoposti a trapianto renale.

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Compromissione epatica

Quando eprosartan viene somministrato a pazienti affetti da compromissione epatica lieve o moderata, deve essere esercitata particolare attenzione in quanto vi è un’esperienza limitata in questa popolazione di pazienti.

L’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata dal momento che può causare colestasi intraepatica.

Alterazioni dell’equilibrio idrosalino possono portare al coma epatico.

Disturbi metabolici ed endocrini

L’idroclorotiazide può ridurre la tolleranza al glucosio e richiedere quindi un aggiustamento del trattamento antidiabetico (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante il trattamento con Tiartan 600 mg/12,5 mg.

L’idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg nella formulazione del Tiartan 600 mg/12,5 mg, ha provocato solo lievi effetti indesiderati di tipo metabolico ed endocrino (aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi).

Squilibrio elettrolitico

L’idroclorotiazide può causare squilibrio idrosalino (ipokaliemia, iponatremia, ipercalcemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica).

Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. medicinali contenenti trimetoprim) devono essere somministrati con cautela in concomitanza con eprosartan (vedere paragrafo 4.5).

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L’idroclorotiazide, un sulfonamidico, può causare una reazione idiosincratica che può portare ad una effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transiente acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si verificano entro alcune ore o alcune settimane dall’inizio della somministrazione. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare ad una perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interrompere il trattamento con idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane non controllata, occorre considerare la possibilità di pronti trattamenti medici o chirurgici. Fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia ai sulfonamidici o penicillina.

Ipotensione

Può verificarsi ipotensione sintomatica in pazienti con grave deplezione di sodio o di liquidi, ad es. come risultato di dosi elevate di diuretici, restrizione di sale nella dieta, diarrea o vomito. La deplezione di sodio e/o di liquidi deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Tiartan 600 mg/12,5 mg.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come nel caso di altri vasodilatatori, i pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva devono essere trattati con cautela.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono sufficientemente agli antiipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Di conseguenza, in questi pazienti non è raccomandato il trattamento con Tiartan 600 mg/12,5 mg.

Malattia coronarica

Vi è una limitata esperienza in pazienti con malattia coronarica.

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Gravidanza

Durante la gravidanza non deve essere iniziato il trattamento con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. A meno che la continuazione con la terapia a base di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Qualora venga accertato lo stato di gravidanza, il trattamento con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Altre avvertenze e precauzioni

È stato segnalato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’idroclorotiazide può indurre risultati positivi nei test antidoping.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni potenziali relative sia all’eprosartan sia all’idrocloro­tiazide:

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Sono stati segnalati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e raramente con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi con conseguente possibile aumento del rischio di tossicità da litio. Pertanto non è raccomandato l’uso di Tiartan 600 mg/12,5 mg e del litio in combinazione (vedere paragrafo 4.4).

Se l’utilizzo dell’associazione risulta necessario, devono essere attentamente monitorati i livelli sierici di litio.

Uso concomitante da considerare con cautela

Baclofen

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Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei :

Come con gli ACE-inibitori la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che può comprendere insufficienza renale acuta e un aumento dei livelli sierici di potassio, soprattutto in quei pazienti con pre-esistente funzione renale debole. La combinazione deve essere utilizzata con cautela soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere eseguito un accurato monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e successivamente in maniera periodica. L’uso concomitante di losartan con il FANS indometacina ha portato ad una diminuzione dell’efficacia degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un effetto di classe che non può essere escluso.

Uso concomitante da tenere in considerazione

Amifostina

Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.

Altri antiipertensivi

L’effetto antiipertensivo di Tiartan può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali antiipertensivi.

Alcool, barbiturici, narcotici e antidepressivi

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Interazioni potenziali relative all’eprosartan:

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

In base all’esperienza relativa all’utilizzo di altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina, medicinali contenenti trimetoprim, ACE inibitori) può indurre iperkaliemia.

È consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio quando un medicinale che influenza i livelli di potassio deve essere prescritto insieme a Tiartan 600 mg/12,5 mg (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Interazioni potenziali relative all’idrocloro­tiazide:

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

L’effetto di riduzione della kaliemia indotto dall’idrocloro­tiazide può essere potenziato dall’uso concomitante di medicinali che determinano perdita di potassio e ipokaliemia (es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone,

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penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale utilizzo concomitante non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante da considerare con cautela

Sali di calcio e Vitamina D

I diuretici tiazidici possono provocare un aumento della concentrazione sierica di calcio come risultato della sua diminuita escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio o medicinali che influenzano i livelli sierici di calcio (es. terapia con vitamina D), occorre monitorare attentamente i livelli sierici di calcio e aggiustare di conseguenza le dosi di calcio.

Colestiramina e resine a base di colestipolo

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide viene ridotto in presenza di resine a scambio anionico come colestiramina o colestipolo.

Tuttavia, l'interazione può essere minimizzata con assunzione graduale di idroclorotiazide e resina in modo che l’idroclorotiazide venga assunta almeno 4 ore prima o 4–6 ore dopo le resine.

Glicosidi digitalici:

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia da tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico

Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l’elettrocardi­ogramma quando Tiartan viene somministrato insieme a medicinali influenzati da alterati livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), essendo l’ipokaliemia di per sé un fattore predisponente le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (es. tubocurarina )

Gli effetti dei rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti possono essere potenziati dall’idrocloro­tiazide.

Agenti anticolinergici (es. atropina, biperiden)

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici tramite la riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Medicinali antidiabetici (ipoglicemizzanti orali, insulina)

Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela per il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale legata all’utilizzo dell’idrocloro­tiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere potenziato dalle tiazidi.

Amine pressorie (es. noradrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può risultare ridotto.

Medicinali impiegati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Considerato che l’idroclorotiazide può indurre un aumento della concentrazione sierica di acido urico, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici. Può risultare necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di una tiazide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amantadina

Le tiazidi possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.

Sostanze citotossiche (es.ciclofosfamide, metotrexato)

I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e aumentare il loro effetto mielosoppressivo.

Tetracicline

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e tetracicline aumenta il rischio di incremento della concentrazione di urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione è probabile che non si verifichi con la doxiciclina.

Medicinali che abbassano il livello sierico del sodio

L'effetto iponatremico dell’idrocloro­tiazide può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, etc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi farmaci.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II

L'uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica del rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; comunque un leggero aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non ci siano dati epidemiologici controllati sul rischio con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, possono esistere rischi simili per questa classe di farmaci.

A meno che la continuazione della terapia a base di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Qualora viene accertata una gravidanza, il trattamento con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, occorre iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione alla terapia con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se si verifica

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un’esposizione agli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dei recettori dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso dell’idrocloro­tiazide durante la gravidanza è limitata specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Sulla base del meccanismo farmacologico di azione dell’idrocloro­tiazide, il suo impiego durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, quali ittero, squilibrio del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la pre-eclampsia a causa del rischio di ridotto volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza alcun beneficio sull’andamento della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza, ad eccezione dei rari casi in cui nessun altro trattamento possa essere usato.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II:

Dal momento che non ci sono informazioni disponibili sull’uso di Tiartan 600 mg/12,5 mg durante l’allattamento, Tiartan 600 mg/12,5 mg non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza durante l’allattamento meglio conosciuti, soprattutto durante l’allattamento di un neonato o di un neonato prematuro.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. Tiazidi ad alte dosi che causano una diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Tiartan 600 mg/12,5 mg durante l’allattamento non è raccomandato. Qualora Tiartan 600 mg/12,5 mg venga utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere quanto più basse possibile.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sulla fertilità.

I dati non clinici sull’eprosartan non hanno rivelato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile. Nessuna informazione preclinica è disponibile sui possibili effetti dell’idrocloro­tiazide sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Tiartan 600 mg/12,5 mg possa interferire con questa capacità. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, occorre tener presente che, in corso di trattamento dell’ipertensione possono occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente dai pazienti trattati con eprosartan/idro­clorotiazide sono cefalea e disturbi gastrointestinali non specifici che si verificano rispettivamente nell’11% e nell’8% circa dei pazienti (contro 14% e 8% con placebo).

b. Riassunto delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riassunte le reazioni avverse verificatesi negli studi clinici controllati verso placebo oppure riportate dalla letteratura scientifica.

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

Sotto ciascuna categoria di frequenza sono elencate le reazioni avverse sulla base dei dati relativi all’eprosartan, alla combinazione eprosartan+idro­clorotiazide, così come all’idrocloro­tiazide da sola (vedere note in fondo alla tabella).

REAZIONI AVVERSE OSSERVATE IN STUDI CLINICI CONTROLLATI VERSO PLACEBO E IN LETTERATURA SCIENTIFICA

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

**

Frequenza basata sui dati da letteratura scientifica relativa all’idrocloro­tiazide

Non si sono verificate in frequenza maggiore rispetto al placebo

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra

HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1)

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Sono stati segnalati casi di effusione coroidale con difetti del campo visivo dopo l’uso di diuretici tiazidici e simil-tiazidici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili dati limitati circa il sovradosaggio nell’uomo.

Sono stati segnalati casi individuali da esperienze postmarketing dove sono state ingerite dosi fino a 12.000 mg di eprosartan. Sebbene la maggior parte dei pazienti non ha riportato sintomi si deve notare tuttavia che in un soggetto si è verificato collasso circolatorio dopo l’ingestione di 12.000 mg di eprosartan. Il soggetto ha recuperato completamente.

Per l’associazione eprosartan+idro­clorotiazide la dose massima ingerita è stata di 3.600 mg di eprosartan/75 mg di idroclorotiazide. È stato segnalato in un caso di tentativo di suicidio.

La manifestazione più probabile da sovradosaggio sarebbe l’ipotensione.

Altri sintomi che si presentano per lo più come nausea e sonnolenza possono essere dovuti alla disidratazione e alla perdita di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia).

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Eprosartan non viene rimosso attraverso l’emodialisi. Non è stato stabilito il grado di rimozione dell’idrocloro­tiazide attraverso emodialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Eprosartan in associazione con diuretici. Codice ATC: C09DA02.

Eprosartan

L’eprosartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II non peptidico, non tetrazolico, non difenilico, attivo per via orale che si lega selettivamente al recettore AT1.

L’angiotensina II gioca un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione.

È il principale ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è un potente vasocostrittore.

L’eprosartan antagonizza nell’uomo l’effetto dell’angiotensina II sulla pressione arteriosa, sul flusso ematico renale e sulla secrezione dell’aldosterone.

Il controllo della pressione arteriosa si mantiene per 24 ore senza indurre ipotensione posturale da prima dose o tachicardia riflessa. La sospensione del trattamento con eprosartan non comporta un brusco incremento della pressione arteriosa.

L’eprosartan non compromette i meccanismi di autoregolazione renale. In soggetti maschi adulti sani l’eprosartan ha mostrato di aumentare il flusso plasmatico renale medio.

L’eprosartan non potenzia gli effetti indotti dalla bradichinina (mediati dall’ACE) come ad es. la tosse.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un noto diuretico tiazidico. I tiazidici agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubuli renali, aumentando l’escrezione di acqua, sodio e cloro. L’azione diuretica dell’idrocloro­tiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica, aumenta la secrezione dell’aldosterone con conseguente aumento della eliminazione urinaria di potassio e bicarbonato e diminuzione della concentrazione sierica di potassio.

L’effetto antiipertensivo dell’idrocloro­tiazide sembra dovuto alla combinazione del meccanismo d’azione diuretico e vascolare diretto (riduzione delle resistenze vascolari).

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100,000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

Tiartan 600 mg/12,5 mg

In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 8 settimane eseguito su 473 pazienti con ipertensione essenziale si è visto che la combinazione di eprosartan, alla dose di 600 mg e di idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg, è ben tollerata ed efficace.

Tiartan 600 mg/12,5 mg ha ridotto la pressione sistolica e diastolica in maniera clinicamente significativa ed è risultato statisticamente superiore ai due componenti somministrati

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

singolarmente e al placebo, malgrado una elevata risposta del placebo (p=0.08 tra eprosartan da solo e placebo).

La tollerabilità è risultata equivalente per entrambe le associazioni eprosartan/idro­clorotiazide 600 mg /12,5 mg, eprosartan e placebo.

In un altro studio clinico, pazienti con pressione diastolica compresa tra 98 e 114 mmHg, che non avevano risposto sufficientemente al trattamento di 3 settimane con eprosartan 600 mg utilizzato da solo, sono stati trattati con eprosartan/idro­clorotiazide 600 mg/12,5 mg o eprosartan 600 mg da solo per 8 settimane.

L’associazione ha provocato una diminuzione ulteriore della pressione sistolica e diastolica statisticamente significativa e clinicamente rilevante in pazienti che non avevano risposto sufficientemente all’eprosartan in monoterapia.

La tollerabilità è risultata ugualmente buona sia per l’associazione che per la monoterapia.

Sono disponibili informazioni limitate nei pazienti con più di 80 anni.

Gli effetti dell’associazione eprosartan/idro­clorotiazide sulla morbilità e mortalità non sono stati studiati. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Eprosartan

La biodisponibilità assoluta a seguito di somministrazione orale di eprosartan è circa il 13%. Il picco di concentrazione plasmatica di eprosartan è raggiunto da 1 a 2 ore dopo la sua somministrazione a digiuno. L’emivita di eliminazione terminale di eprosartan è tipicamente compresa tra 5 e 9 ore.

Un lieve accumulo (14%) si verifica in relazione all’utilizzo cronico di eprosartan. La somministrazione di eprosartan durante i pasti ne ritarda l’assorbimento, ma non ne riduce la biodisponibilità.

Nel range di dose compreso tra 100 e 800 mg si registra un aumento nell’esposizione a eprosartan leggermente inferiore rispetto a un aumento proporzionale alla dose, probabilmente dovuto alle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco.

Il legame di eprosartan con le proteine plasmatiche è del 98% e non è influenzato da sesso, età, disfunzioni epatiche o compromissione renale da lieve a moderata.

Il legame con le proteine plasmatiche diminuisce in un ristretto numero di pazienti con grave compromissione renale.

Il volume di distribuzione di eprosartan è circa 13 litri. La clearance plasmatica totale è circa 130 ml/min.

Dopo somministrazione orale di eprosartan marcato [14C] circa il 90% della radioattività viene recuperata nelle feci. Circa il 7% della dose è escreta nelle urine, l’80% della quale come eprosartan.

Sia il valore di AUC che quello di Cmax dell’eprosartan sono più alti nell’anziano (mediamente di circa due volte), ma ciò non richiede modifiche delle dosi.

I valori di AUC (ma non di Cmax) dell’eprosartan aumentano, mediamente, di circa il 40% in pazienti con insufficienza epatica, ma ciò non richiede modifiche delle dosi.

Rispetto ai valori osservati in soggetti con funzione renale normale, i valori medi di AUC e di Cmax sono risultati di circa il 30% più elevati in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30–59 ml/min) e di circa il 50% più elevati in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina tra 5–29 ml/min).

Non vi è differenza nella farmacocinetica tra uomini e donne.

Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2022

È stato evidenziato che l’eprosartan non inibisce, in vitro, gli isoenzimi del citocromo P450 umano CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E e 3A.

Idroclorotiazide

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide dopo somministrazione orale è relativamente rapido. Quando viene somministrata a digiuno, l’emivita di eliminazione è 5–15 ore.

L’idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene rapidamente eliminata per via renale. Almeno il 61% di una dose orale viene eliminato immodificato nell’arco di 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica e viene escreta nel latte materno.

Tiartan 600 mg/12,5 mg

La somministrazione di eprosartan e idroclorotiazide in associazione non produce effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ciascuno dei due principi attivi. La biodisponibilità di eprosartan e idroclorotiazide non viene influenzata dal cibo, ma l’assorbimento risulta rallentato. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 4 ore per l’eprosartan e dopo 3 ore per l’idroclorotiazide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La potenziale tossicità della combinazione eprosartan/idro­clorotiazide dopo somministrazione orale è stata studiata nel topo e nel cane in studi di durata fino a 3 mesi. Non sono emersi effetti tali da escludere l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.

L’organo bersaglio tossicologico è stato il rene. L’associazione eprosartan/idro­clorotiazide ha indotto modifiche della funzione renale (aumento dell’urea e della creatinina sieriche). Inoltre, la degenerazione e la rigenerazione tubulare renale sono state indotte a dosi più alte nel topo e nel cane, probabilmente a causa di alterazioni dell’emodinamica renale (riduzione della perfusione renale come conseguenza dell’ipotensione che determina ipossia tubulare con degenerazione delle cellule tubulari).

Inoltre, l’associazione ha indotto iperplasia delle cellule juxtaglomerulari, riduzione dei parametri dei globuli rossi e riduzione del peso del cuore.

Tali effetti, che si verificano anche con gli ACE-inibitori, sembrano essere dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di eprosartan. La rilevanza di tali effetti nell’uomo, in relazione all’utilizzo a dosi terapeutiche dell’associazione eprosartan/idro­clorotiazide, non è nota.

I risultati di studi in vitro e in vivo con eprosartan e idroclorotiazide da soli o in associazione non evidenziano un potenziale genotossico rilevante.

Non sono stati eseguiti studi di carcinogenesi con l’associazione eprosartan/idro­clorotiazide. La carcinogenesi non è stata osservata in ratti e in topi trattati per due anni con eprosartan alla dose di 600 o 2000 mg­/kg/die. L’ampia esperienza d’uso nell’uomo di idroclorotiazide non ha mostrato associazioni tra l’utilizzo di questa sostanza e un aumento delle neoplasie.

L’eprosartan, somministrato a coniglie gravide, ha provocato mortalità materna e fetale a 10 mg/kg/die solo durante la fase finale della gravidanza. L’idroclorotiazide non aumenta la tossicità embrio-fetale di eprosartan. L’associazione eprosartan/idro­clorotiazide somministrata per via orale a dosi fino a 3/1 mg/kg/die (eprosartan/i­droclorotiazi­de) non ha indotto effetti tossici materni o fetali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa :

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lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina

amido pregelatinizzato (di mais)

crospovidone

magnesio stearato

acqua purificata.

Film di rivestimento :

alcool polivinilico

talco

titanio diossido (E171)

macrogol 3350

ferro ossido giallo (E172)

ferro ossido nero (E172).

6.2 incompatibilità

Non applicabile

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezionamento in blister bianchi di PVC/PCTFE/Alluminio o in blister bianchi di PVC/PVDC/Alluminio.

Compresse rivestite con film da 600 mg/12,5 mg:

Blister: 28 – 56 – 98 – 280 (10×28) compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13 – Irlanda

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

28 compresse rivestite con film da 600 mg/12,5 mg – AIC n. 036772010

56 compresse rivestite con film da 600 mg/12,5 mg – AIC n. 036772022

98 compresse rivestite con film da 600 mg/12,5 mg – AIC n. 036772034

280 compresse rivestite con film da 600 mg/12,5 mg – AIC n. 036772046

9. DATA DELLA      PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

9/03/2006 – 1/11/2006